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Combien de récepteurs de type NOD chez l'humain ?

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C'est peut-être une question assez précise. Quelqu'un a une estimation ? Pour Toll Like Receptors, il y a quelque chose comme 10…

http://www.jbc.org/content/276/4/2551.long

Je ne trouve que NOD1 et NOD2 => seulement 2 ?


Cette revue 22 protéines dans le NOD comme le répertoire humain. Il a été publié en 2013…

Les familles sont réparties en 9 groupes généraux selon leur composition de domaine dans la figure 1 de cette revue. La plupart d'entre eux ne sont pas nommés "NOD".


1. Zhu S, Ding S, Wang P, Wei Z, Pan W, Palm NW, et al. L'inflammasome Nlrp9b limite l'infection à rotavirus dans les cellules épithéliales intestinales. La nature. (2017) 546:667�. doi: 10.1038/nature22967

2. Kofoed EM, Vance RE. La reconnaissance immunitaire innée des ligands bactériens par les PIAN détermine la spécificité de l'inflammasome. La nature. (2011) 477:592𠄵. doi: 10.1038/nature10394

3. Zhao Y, Yang J, Shi J, Gong YN, Lu Q, Xu H, et al. Les récepteurs NLRC4 de l'inflammasome pour la flagelline bactérienne et l'appareil de sécrétion de type III. La nature. (2011) 477:596�. doi: 10.1038/nature10510

4. Kayagaki N, Warming S, Lamkanfi M, Vande Walle L, Louie S, Dong J, et al. L'activation non canonique de l'inflammasome cible la caspase-11. La nature. (2011) 479:117�. doi: 10.1038/nature10558

Mots clés : NLRP3, inflammasome, inflammation, récepteur NOD-like, infection, maladies immunologiques

Citation : Lupfer CR, Anand PK, Qi X et Zaki H (2020) Éditorial : Rôle des récepteurs de type NOD dans les maladies infectieuses et immunologiques. Devant. Immunol. 11:923. doi: 10.3389/fimmu.2020.00923

Reçu : 11 avril 2020 Accepté : 21 avril 2020
Publication : 19 mai 2020.

Edité et revu par : Francesca Granucci, Université de Milano-Bicocca, Italie

Copyright © 2020 Lupfer, Anand, Qi et Zaki. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution License (CC BY). L'utilisation, la distribution ou la reproduction dans d'autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs originaux et le ou les titulaires des droits d'auteur soient crédités et que la publication originale dans cette revue soit citée, conformément aux pratiques académiques acceptées. Aucune utilisation, distribution ou reproduction non conforme à ces conditions n'est autorisée.


Signalisation TRAF1 dans la santé humaine et les maladies

Le facteur 1 associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNFR) (TRAF1) est un adaptateur de signalisation identifié pour la première fois comme faisant partie du complexe de signalisation TNFR2. TRAF1 joue un rôle clé dans la signalisation pro-survie en aval des membres de la superfamille TNFR tels que TNFR2, LMP1, 4-1BB et CD40. Des études récentes ont découvert un autre rôle pour TRAF1, indépendamment de son rôle dans la signalisation de la superfamille TNFR, dans la régulation négative de la signalisation des récepteurs de type Toll et Nod, en séquestrant le complexe d'assemblage linéaire d'ubiquitine, LUBAC. TRAF1 a divers rôles dans les maladies humaines. TRAF1 est surexprimé dans de nombreux cancers liés aux cellules B et des polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans TRAF1 ont été liés au lymphome non hodgkinien. Des études d'association à l'échelle du génome ont identifié une association entre les SNP dans la région 5' non traduite du gène TRAF1 avec une incidence et une gravité accrues de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies rhumatismales. La perte de TRAF1 des cellules T CD8 stimulées de manière chronique entraîne une désensibilisation de la voie de signalisation 4-1BB, contribuant ainsi à l'épuisement des cellules T lors d'une infection chronique. Ces rôles apparemment opposés de TRAF1 en tant que régulateur à la fois positif et négatif de la signalisation immunitaire ont conduit à une certaine confusion dans la littérature. Ici, nous passons en revue le rôle de TRAF1 en tant que régulateur positif et négatif dans différentes voies de signalisation. Ensuite, nous discutons du rôle de TRAF1 dans les maladies humaines, en essayant de concilier des rôles apparemment contradictoires sur la base des connaissances actuelles sur la signalisation et la biologie de TRAF1. Nous discutons également des pistes de recherches futures pour clarifier davantage l'impact de TRAF1 dans les maladies humaines.

Mots clés: TNFR superfamille auto-immunité cancer infection virale chronique ubiquitination linéaire signalant un récepteur de type péage.

Les figures

Les protéines TRAF1 et TRAF 2…

Protéines TRAF1 et TRAF 2 dans la signalisation TNFRI. (UNE) Schéma de TRAF1 et…

Rôle de TRAF1 et ubiquitination linéaire en aval de LMP1 et TLR4. (UNE) TRAF1…


La famille des récepteurs Nod-like (NLR) : une histoire de similitudes et de différences

L'immunité innée représente un système important avec une variété de processus vitaux au cœur de nombreuses maladies. Ces dernières années, le rôle central de la famille de protéines des récepteurs de type Nod (NLR) est devenu de plus en plus apprécié dans les réponses immunitaires innées. Les NLR sont classés comme faisant partie du clade des ATPases de transduction du signal avec de nombreux domaines (STAND) au sein de la famille AAA+ ATPase. Ils comportent généralement un domaine effecteur N-terminal, un domaine central de liaison aux nucléotides (NACHT) et une région de liaison au ligand C-terminale composée de plusieurs répétitions riches en leucine (LRR). On pense que les NLR initient ou régulent les voies de défense de l'hôte par la formation de plates-formes de signalisation qui déclenchent ensuite l'activation des caspases inflammatoires et de la NF-kB. Malgré leur rôle fondamental dans l'orchestration des voies clés de l'immunité innée, leur mode d'action en termes moléculaires reste largement méconnu. Nous présentons ici la première analyse complète de modélisation de séquence et de structure des protéines NLR, révélant que les NLR possèdent une architecture de domaine similaire à la protéine initiatrice apoptotique Apaf-1. Apaf-1 remplit sa fonction cellulaire par la formation d'une plate-forme heptamérique, appelée apoptosome, déclenchant finalement la disparition contrôlée de la cellule affectée. Le mécanisme de formation des apoptosomes par Apaf-1 offre potentiellement un aperçu des mécanismes d'activation des protéines NLR. L'analyse d'alignement de séquences multiples et la modélisation d'homologie ont révélé des caractéristiques structurelles de type Apaf-1 dans la plupart des membres de la famille NLR, suggérant un comportement biochimique similaire dans l'activité catalytique et l'oligomérisation. Les comparaisons d'arbres évolutionnaires justifient la conservation de régions fonctionnelles caractéristiques au sein de la famille NLR et sont en bon accord avec les distributions de domaine trouvées dans des NLR distincts. Il est important de noter que l'analyse des domaines LRR révèle des niveaux de conservation étonnamment faibles parmi les motifs de liaison au ligand putatifs. Il en est de même pour les domaines effecteurs présentant des interfaces distinctes assurant des interactions spécifiques avec les protéines cibles en aval. Tous ensemble, ces facteurs suggèrent des fonctions biologiques spécifiques pour les NLR individuels.

Déclaration de conflit d'intérêts

Intérêts concurrents : Les auteurs ont déclaré qu'il n'existe aucun intérêt concurrent.

Les figures

Figure 1. Alignement de séquences multiples de NLR…

Figure 1. Alignement de séquences multiples des domaines NLR NACHT-WH-SH et du domaine Apaf-1 NACHT-WH-SH.

Une structure et un domaine Apaf-1…

Une structure Apaf-1 et une organisation du domaine. Apaf-1ΔWD40 (ID PDB : 1z6t) est affiché dans…

Figure 3. Modèle de la liaison nucléotidique NOD2…

Figure 3. Modèle du site de liaison des nucléotides NOD2 avec une molécule d'ADP et une séquence conservée…

Une interface d'oligomérisation NLR : Apaf-1…

Une interface d'oligomérisation NLR : l'oligomère Apaf-1 modélisé sur la base du NtrC1…

Un alignement de séquences multiples de…

A Alignement de séquences multiples des domaines NLR et Apaf-1 CARD. Résidus clés acides…

Un modèle d'homologie du domaine NOD2 LRR basé sur l'inhibiteur de la ribonucléase (pdb…


Altérations génétiques des protéines TRAF dans les cancers humains

La famille de protéines adaptatrices cytoplasmiques du récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF-R) associé au facteur (TRAF) régule les voies de transduction du signal d'une variété de récepteurs, y compris la superfamille du TNF-R, les récepteurs Toll-like (TLR), NOD-like récepteurs (NLR), récepteurs de type RIG-I (RLR) et récepteurs de cytokines. Les voies de signalisation TRAF-dépendantes participent à un large éventail de processus cellulaires importants, y compris la survie, la prolifération, la différenciation et l'activation de différents types cellulaires. Beaucoup de ces voies de signalisation TRAF-dépendantes ont été impliquées dans la pathogenèse du cancer. Ici, nous analysons les preuves actuelles des altérations génétiques de TRAF molécules disponibles dans The Cancer Genome Atlas (TCGA) et le Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) ainsi que dans la littérature publiée, y compris les variations du nombre de copies et le paysage des mutations des TRAF dans divers cancers humains. De telles analyses révèlent que des altérations génétiques de gain et de perte de fonction de différentes protéines TRAF sont couramment présentes dans un certain nombre de cancers humains. Ceux-ci comprennent le cancer du pancréas, le méningiome, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer du poumon, le cancer du foie, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'estomac, le cancer du côlon, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le mélanome, le sarcome et les tumeurs malignes des cellules B, entre autres. De plus, nous résumons la clé in vivo et in vitro des preuves qui démontrent les rôles causals des altérations génétiques des protéines TRAF dans la tumorigenèse au sein de différents types de cellules et d'organes. Ensemble, les informations présentées dans cette revue justifient le développement de stratégies thérapeutiques pour manipuler les protéines TRAF ou les voies de signalisation TRAF-dépendantes dans différents cancers humains par la médecine de précision.

Mots clés: MAPK NF-κB TRAFs cancer oncogènes gènes suppresseurs de tumeurs.

Les figures

Paysage des altérations génétiques de…

Paysage des altérations génétiques de la TRAF famille dans les cancers humains. (UNE) Représentant…

Aperçu des mutations récurrentes de…

Aperçu des mutations récurrentes du TRAF famille dans les cancers humains. Mutations récurrentes…

Carte des récurrents TRAF mutations…

Carte des récurrents TRAF mutations de cancers humains sur les protéines TRAF. Les…

Altérations génétiques combinées du…

Altérations génétiques combinées de la TRAF famille dans les cancers humains. Résultats représentatifs de…

Rôles causals et mécanismes de signalisation…

Rôles causals et mécanismes de signalisation des protéines TRAF dans la cancérogenèse cutanée. Preuve de…

Des rôles protecteurs et pathogènes complexes…

Rôles protecteurs et pathogènes complexes ainsi que mécanismes de signalisation des protéines TRAF…


Récepteurs immunitaires innés dans les plaquettes et interactions plaquettes-leucocytes

Laboratoire d'immunologie, maladies infectieuses et obésité, Département de parasitologie, microbiologie et immunologie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Eugenio Damaceno Hottz, Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Brésil.

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunologie, maladies infectieuses et obésité, Département de parasitologie, microbiologie et immunologie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Juiz de Fora, Brésil

Eugenio Damaceno Hottz, Laboratoire d'immunothrombose, Département de biochimie, Institut des sciences biologiques, Université fédérale de Juiz de Fora, Brésil.

Résumé

Les plaquettes sont les cellules principales de l'hémostase. Outre leurs rôles hémostatiques, les plaquettes sont des cellules effectrices inflammatoires majeures qui peuvent influencer les réponses immunitaires innées et adaptatives. Les plaquettes activées ont des fonctions thrombo-inflammatoires liant les réponses hémostatiques et immunitaires dans plusieurs conditions physiologiques et pathologiques. Parmi les nombreuses façons dont les plaquettes exercent ces fonctions, l'expression plaquettaire des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR), y compris les familles de récepteurs TLR, de type Nod et de lectine de type C, joue un rôle majeur dans la détection et la réponse aux agents pathogènes ou aux dommages. modèles moléculaires associés (PAMP et DAMP, respectivement). Dans cette revue, un nombre croissant de preuves est compilé montrant la participation des récepteurs immunitaires innés des plaquettes, y compris les PRR, dans les maladies infectieuses, l'inflammation stérile et le cancer. Comment la reconnaissance plaquettaire des DAMP endogènes participe aux maladies inflammatoires stériles et à la thrombose est discutée. De plus, la reconnaissance plaquettaire des PAMP et des DAMP initie une inflammation et une thrombose vasculaires médiées par les plaquettes dans les maladies infectieuses, y compris les infections virales, bactériennes et parasitaires. L'étude se concentre également sur l'implication des récepteurs immunitaires innés dans l'activation plaquettaire au cours du cancer, et leur contribution au développement du microenvironnement tumoral et aux métastases. Enfin, comment les récepteurs immunitaires innés participent à la communication plaquettaire avec les leucocytes, modulant l'inflammation et les fonctions immunitaires médiées par les leucocytes, est mis en évidence. Ces processus de communication cellulaire, y compris la libération induite par les plaquettes de pièges extracellulaires neutrophiles, la présentation d'Ag plaquettaire aux lymphocytes T et la modulation plaquettaire de la sécrétion de cytokines monocytes sont discutés dans le contexte des maladies infectieuses et stériles préoccupantes pour la santé humaine, y compris les maladies cardiovasculaires, la dengue, l'infection par le VIH, la septicémie et le cancer.


La réponse aux dommages à l'ADN (DDR)

Il est vital pour chaque cellule de protéger l'intégrité de toutes les informations codées qu'elle héberge et de permettre le transfert précis de matériel génétique pendant la division cellulaire. Étant donné que toutes les cellules humaines sont exposées à une multitude d'agressions génotoxiques, endogènes et exogènes (Jackson et Bartek, 2009), un réseau de reconnaissance et de réparation de l'ADN hautement conservé et avancé, contre une variété de lésions de l'ADN, fonctionne. Le DDR est un réseau complexe de mécanismes moléculaires, qui identifie les dommages génétiques et induit des voies biochimiques qui provoquent l'arrêt du cycle cellulaire (appelés points de contrôle, points de contrôle), favorise la réparation des lésions dans le matériel génétique, ou, alternativement, procède à la activation des barrières anti-tumorales, apoptose et sénescence (Halazonetis et al., 2008 Gorgoulis et Halazonetis, 2010 Evangelou et al., 2013 Velimezi et al., 2013).

Parmi tous les types de dommages génétiques, les cassures double brin (DSB) constituent la plus grande menace pour la cellule. La présence de DSB se traduit par l'activation de la DDR ayant comme effecteur clé la protéine suppresseur de tumeur p53 (Rodier et al., 2007). Les DSB peuvent être induits par divers stimuli tels que les rayonnements ionisants, les oncogènes activés, ou les télomères défectueux et sont très nocifs, voire mortels, pour la cellule. L'activation précoce de la DDR dans les lésions précancéreuses humaines met en évidence l'importance de ce réseau dans la prévention de la progression du cancer (Gorgoulis et al., 2005 Bartkova et al., 2006 Halazonetis et al., 2008 Gorgoulis et Halazonetis, 2010). Cependant, l'activation continue de la DDR constitue une “pression” soutenue conduisant finalement à la mutation du TP53 gène et la perte des barrières anti-tumorales provoquées par le DDR, ce qui explique le taux extrêmement élevé de TP53 mutations dans les tumeurs solides sporadiques et initiation de la DDR dans les cancers avancés (Halazonetis et al., 2008 Negrini et al., 2010).


Les NLR en tant qu'agents doubles

Comme discuté dans la dernière section, NLRP12 et NLRP6 ont un rôle dans l'inhibition de l'inflammation en modulant l'activation de NF-㮫 (77�, 83). De plus, il est rapporté que ces deux NLR régulent l'activation de l'inflammasome (84�). Comme indiqué dans l'introduction, NLRC2 est capable de répondre à la fois au MDP et à l'ARN viral et active des voies distinctes, notamment NF-㮫, l'autophagie ou la signalisation antivirale (tableau ​ (tableau 1). 1). Toutes ces voies sont importantes pour l'inflammation et l'immunité. Cependant, les NLR sont également impliqués dans de nombreux rôles non inflammatoires. Il a été démontré que NLRC1 et NLRC2 régulent la différenciation des cellules souches mésenchymateuses (CSM) dérivées du sang du cordon ombilical humain. Bien que NLRC1 et NLRC2 n'aient eu aucun effet sur la prolifération des MSC, ils ont amélioré leur différenciation en chondrocytes et ostéocytes et inhibé la formation d'adipocyte in vitro (95). La capacité de NLRC1 et NLRC2 à réguler la différenciation des MSC était associée à une augmentation de ERK1/2 MAPK signalant une fonction connue de ces NLR (tableau ​ (tableau 1). 1). La capacité des NLR à affecter le MSC peut jouer un rôle important dans la cicatrisation des plaies et la résolution de l'inflammation. En fait, NLRP3 s'est avéré jouer une fonction importante dans la réparation des tissus pulmonaires pendant l'infection par le virus de la grippe A, bien que cela soit probablement dû à un recrutement altéré des macrophages ou d'autres cellules nécessaires à la réparation et à la cicatrisation des plaies (43).

Tableau 1

Rôles fonctionnellement distincts des NLR en biologie.

NLRDoubles rôlesRéférence
NLRP12 a Inhibition de la NF-㮫, activation de la caspase-1Williams et al. (76), Arthur et al. (81), Ye et al. (79), Jeru et al. (87), Jeru et al. (88), Zaki et al. (77), Allen et al. (78), Vladimer et al. (86), Chattoraj et al. (80)
NLRP6 a Inhibition de la NF-㮫, activation de la caspase-1Chen et al. (84), Elinav et al. (85), Anand et al. (83)
NLRC2b Activation de NF-㮫 et MAPK, production d'IFN de type I, autophagie, différenciation MSCBertin et al. (20), Girardin et al. (21), Park et al. (22), Dugan et al. (23), Sabbah et al. (24), Kim et al. (95), Lupfer et al. (25)
NLRP2c Développement embryonnaire, activation de la caspase-1Bruey et al. (96), Fontalba et al. (97), Meyer et al. (99), Peng et al. (101), Huang et al. (100), Minkiewicz et al. (98)
NLRP7c Développement embryonnaire, activation de la caspase-1Murdoch et al. (103), Messaed et al. (104), Khare et al. (102), Huang et al. (100), Ulker et al. (105)

Les NLR répertoriés dans ce tableau ont été impliqués dans plusieurs rôles fonctionnels. Cependant, les mécanismes par lesquels ils remplissent ces rôles distincts n'ont pas été élucidés. a On ne sait pas comment NLRP6 et NLRP12 fonctionnent dans certaines conditions inflammatoires en tant qu'inhibiteurs de NF-㮫, mais dans d'autres conditions, ils peuvent servir d'activateurs de l'inflammasome. b NLRC2 répond à une variété de PAMP, y compris le MDP et l'ARN viral, mais les voies de signalisation en aval déclenchées par NLRC2 sont distinctes pour des PAMP spécifiques suggérant des mécanismes d'activation altérants. c Enfin, NLRP2 et NLRP7 peuvent servir de régulateurs de l'inflammasome, mais il n'est pas clair si leurs fonctions dans le développement embryonnaire sont liées à l'activation de l'inflammasome ou sont des fonctions distinctes.

Le rôle des NLR dans la réparation tissulaire ou la différenciation des MSC peut être une progression logique après l'inflammation, mais plusieurs NLR supplémentaires ont été rapportés pour réguler des fonctions apparemment disparates. Il est rapporté que NLRP2 inhibe l'activation de NF-㮫 (96, 97) et améliore l'activation de la caspase-1 (96). En outre, il a été récemment rapporté que le knockdown de NLRP2 dans les astrocytes humains primaires altère l'activation de l'inflammasome (98). La façon dont NLRP2 affecte l'activation de l'inflammasome n'est pas tout à fait claire, car la suppression de NLRP2 a également entraîné une diminution de l'expression de la caspase-1. De plus, le stimulus utilisé pour l'activation de NLRP2 était l'ATP extracellulaire activateur de NLRP3 (98). Ces résultats pourraient indiquer que NLRP2 régule l'expression des composants clés de l'inflammasome NLRP3 par opposition à un nouvel inflammasome spécifique de NLRP2. En plus du rôle de NLRP2 dans l'activation de l'inflammasome et l'inhibition de la signalisation NF-㮫, NLRP2 a un rôle défini dans le développement embryonnaire (tableau ​ (tableau 1). 1). Une mutation tronquée de NLRP2 a été trouvée en association avec le syndrome de Beckwith–Wiedemann (BWS) (99). La mutation NLRP2 a entraîné des anomalies du développement résultant d'une altération de la méthylation de l'ADN et de l'expression des gènes initialement présentes dans l'ovocyte maternel (empreinte maternelle) et perpétuées dans l'embryon fécondé et le fœtus en développement (99). Une autre étude a trouvé une certaine association entre le NLRP2 et les fausses couches à répétition (100). Enfin, le knockdown de l'ARNsi de NLRP2 dans les ovocytes ou les embryons murins conduit à un arrêt du développement presque complet (101).

D'autres NLR ont également été proposés pour réguler l'activation et le développement de l'inflammasome. NLRP7 régule l'activation de l'inflammasome en réponse aux lipopeptides acylés comme le FSL-1 ou le Pam3CSK4 triacylé (102). De plus, NLRP7 est associé à des fausses couches récurrentes et à des grossesses molaires hydatiformes récurrentes (100, 103�). Les résultats ci-dessus soutiennent définitivement les rôles de NLRP2 et NLRP7 dans l'inflammation et le développement. Il est intéressant de noter que NLRP7 n'est pas présent dans le génome de la souris et semble provenir d'un événement de duplication génique de NLRP2 (103). Par conséquent, il n'est pas surprenant que ces deux NLR possèdent des fonctions similaires, mais la façon dont ils régulent à la fois l'activation et le développement de l'inflammasome est actuellement inconnue (tableau ​ (tableau 1). 1). En effet, le rôle des NLR dans le développement est très peu étudié et de nombreuses études biochimiques et spécifiques aux cellules sur la fonction de ces NLR sont nécessaires pour comprendre leurs rôles différentiels. Une possibilité est que l'activation de l'inflammasome soit le mécanisme par lequel NLRP2 et NLRP7 régulent le développement embryonnaire. Le rôle de l'IL-1β dans la maturation et le développement des ovocytes est apprécié depuis plus d'une décennie et a été examiné précédemment (106, 107). L'injection intrafolliculaire d'IL-1β chez le cheval induit l'ovulation mais inhibe également le développement de l'embryon (108), ce qui est similaire à l'arrêt du développement observé avec les mutations NLRP2 et NLRP7. De plus, le traitement des ovaires de lapin in vitro avec IL-1β arrête également le développement des embryons (109). Cependant, un manque de signalisation IL-1β n'affecte pas de manière significative la fertilité et la viabilité embryonnaire car les souris déficientes en récepteurs IL-1 se reproduisent normalement (110). Par conséquent, des niveaux accrus d'IL-1β chez les patients présentant des mutations NLRP2 et NLRP7 peuvent être à l'origine d'un arrêt du développement. Cependant, de nombreuses recherches supplémentaires sur les rôles de NLRP2 et NLRP7 doivent être effectuées avant de pouvoir tirer des conclusions concernant leurs fonctions dans le développement.


Inflammation et inflammasome

Inflammation

L'inflammation est un mécanisme non spécifique généré par l'hôte en réponse à une lésion infectieuse, physique ou chimique avec recrutement de leucocytes du sang périphérique et de protéines plasmatiques sur le site de la lésion ou des lésions tissulaires. Dans ce processus, il y a une augmentation à la fois du débit sanguin et de la perméabilité vasculaire, principalement dans l'endothélium vasculaire au niveau local. La perméabilité vasculaire est une conséquence de la rétraction des cellules endothéliales pour permettre la transmigration des leucocytes et l'entrée de protéines plasmatiques telles que le complément, les facteurs de coagulation et les anticorps, etc. (118).

Après une blessure, il y a des lésions tissulaires avec la libération de composants par les cellules épithéliales ou endothéliales ainsi que par les cellules présentes dans ce tissu telles que les mastocytes ou les ILC. Ces substances comprennent l'histamine, les leucotriènes, les composants de la matrice extracellulaire et les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, qui ont tous la capacité d'induire une chimiotaxie et l'expression de molécules d'adhésion cellulaire (CAM) dans l'endothélium et les leucocytes. Ces CAM comprennent des sélectines, des intégrines, des molécules de la superfamille de type immunoglobuline et des cadhérines. L'expression de ces CAM permet une interaction entre les leucocytes et l'endothélium et la transmigration ultérieure des leucocytes sur le site de la lésion. Dans ce dernier processus, les cellules sont guidées par des stimuli chimioattractants (figure 3). Le processus de migration cellulaire est complexe et dépend du type cellulaire ainsi que de l'état de différenciation et d'activation des cellules (118). Comme cela a été mentionné, les premières cellules recrutées sur le site de la lésion sont les neutrophiles. Ils sont également les plus abondants pendant les premières heures ou jours du processus inflammatoire suivis par les cellules mononucléées. Si la réaction inflammatoire ne peut pas être résolue, ce processus peut devenir chronique avec d'autres implications pour l'hôte.

Figure 3

Recrutement des phagocytes dans le site d'inflammation et phagocytose. Le recrutement des phagocytes comprend plusieurs phases, notamment : i) la marginalisation, qui diminue le trafic de leucocytes avec une approche ultérieure de l'endothélium ii) l'adhésion, un processus qui dépend (plus. )

Pendant le processus d'inflammation, il y a un autre événement important connu sous le nom de phagocytose. La phagocytose est considérée comme l'un des processus les plus importants au cours de la réponse immunitaire innée. Une fois que les phagocytes arrivent sur le site infectieux, ils ingèrent des agents pathogènes microbiens dans des vacuoles appelées phagosomes. Ici, après activation, ces micro-organismes sont détruits puis présentés aux lymphocytes via le CMH. Les mécanismes microbicides inclus sont donc dépendants de l'oxygène et indépendants comme décrit précédemment (5,119).

Le processus phagocytaire est médié par le cytosquelette des cellules phagocytaires ainsi que par des récepteurs endocytiques et de signalisation (96). Ces récepteurs, principalement les PRR présents à la surface des cellules, se lient aux PAMP microbiens, et cette interaction génère généralement un signal intracellulaire qui, à son tour, permet la synthèse et la libération de cytokines pro-inflammatoires et d'autres molécules effectrices (3).

Les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle important au cours du processus inflammatoire, et elles participent aux interactions des cellules impliquées non seulement dans la réponse immunitaire innée mais aussi dans l'établissement de l'immunité acquise. Les cytokines pro-inflammatoires participent aux phases d'activation et effectrices de la réponse immunitaire innée. Ces cytokines comprennent le TNF-α, l'IL-1 et les IFN de type I. Néanmoins, d'autres cytokines sont également importantes lors de l'établissement de la réponse immunitaire innée (tableau 3). Les fonctions et les caractéristiques de ces cytokines sont décrites en détail au chapitre 9.

Tableau 3

Cytokines de l'immunité innée.

Inflammasome

L'inflammasome est un complexe de protéines composé de caspase-1, d'ASC (un adaptateur contenant CARD) et de NLR. Une fois ceux-ci activés, ils clivent la pro-IL-1β et la pro-IL-18 avec une maturation et une sécrétion ultérieures de ces cytokines. L'activation de l'inflammasome est nécessaire pour de nombreux processus inflammatoires. En plus de la reconnaissance initiale des PAMP ou DAMPS par les TLR ou les CLR, une reconnaissance par les NLR intracytoplasmiques est nécessaire. L'inflammasome peut également être activé par les ROS, les lésions lysosomales et l'efflux cytosolique de K+ au niveau intracellulaire (110,117). Plusieurs membres de la famille NLR sont impliqués dans l'assemblage de l'inflammasome. Ces molécules comprennent NLRP3, NLRP1, NLRP6 et IPAF (NLRC4). De plus, la protéine AIM2, un non-NLR qui est identifié comme un membre de la famille PYHIN (pyrine et HIN domain-containing protein), est également impliquée dans l'activation de l'inflammasome (117).


Voir la vidéo: Les Recepteurs Nucleaires ou Intracellulaires (Juin 2022).


Commentaires:

  1. Rainhard

    Félicitations à l'administrateur et aux lecteurs Joyeux Noël!

  2. Moogubei

    Pendant longtemps, vous chercherez un tel miracle

  3. Nek

    Je suis désolé, mais, à mon avis, ils avaient tort. Je suis capable de le prouver.

  4. Kigazil

    Je m'excuse, mais à mon avis, vous admettez l'erreur. Je peux défendre ma position. Écrivez-moi dans PM, nous allons le gérer.

  5. Kilmaran

    C'est d'accord, cette opinion amusante

  6. Flavio

    Je pense que des erreurs sont commises. Écrivez-moi dans PM, cela vous parle.

  7. Beat

    Vous avez tort. Je suis sûr. Essayons d'en discuter. Écrivez-moi en MP, parlez.



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