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Qu'est-ce qui est unique pour le groupe de la vitamine B-12 ?

Qu'est-ce qui est unique pour le groupe de la vitamine B-12 ?


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J'ai essayé de comprendre ce qui rend le groupe de vitamines B vraiment important avec 8 vitamines. Chimiquement ils ont des structures différentes. Solubilité: non seulement les vitamines de ce groupe sont des vitamines hydrosolubles (également la vitamine C). Fonction: non seulement ce groupe de vitamines sont des cofacteurs pour les processus métaboliques.

Alors, quelle est la raison de ce regroupement, ou pourquoi nous ne pouvons pas inclure d'autres vitamines dans ce groupe ? Aussi, que signifie la lettre B ?


La croyance scientifique commune autour de 1900 était que les seuls composants alimentaires nécessaires pour soutenir la vie étaient les protéines, les graisses, les glucides et les sels.[1] En 1912, Hopkins rapporta des expériences montrant que des « facteurs accessoires » semblaient nécessaires.[1] En 1916, certains des facteurs ont commencé à être caractérisés dans l'article "La relation entre les facteurs diététiques non identifiés, les graisses solubles A et solubles dans l'eau B, de l'alimentation et les propriétés favorisant la croissance du lait".[2] Le titre lui-même désigne deux facteurs comme A et B. Le manque de facteur A semble être associé à divers problèmes particulièrement oculaires, et le facteur B à une affection similaire au béribéri. Peu de temps après, un autre facteur a été trouvé qui était associé au scorbut. En 1920, la littérature avait une confusion de terminologie en usage, et Drummond, en utilisant une variante du mot de Funk, a proposé :

que les substances soient appelées vitamines A, B, C, etc. Ce schéma simplifié devrait être tout à fait suffisant jusqu'à ce que les facteurs soient isolés et leur vraie nature identifiée.[3]

Ce n'est que plus tard que les facteurs se sont bien caractérisés. La vitamine B est devenue un mélange complexe et ses composants ont pris des décennies pour être caractérisés. (Wikipédia) Au fur et à mesure que les composants de la vitamine B ont été connus, des indices ont été attribués. Certains des indices ont été attribués à des composés qui se sont ensuite avérés ne pas être fondamentaux et essentiels, et ne sont donc plus utilisés. Vitamine B12 a pris un temps particulièrement long à caractériser. (Wikipédia)

Les vitamines sont maintenant bien comprises et chacune a un nom spécifique sans rapport avec le schéma de dénomination des vitamines, mais la terminologie des vitamines continue d'être utilisée car elle est bien connue et utile aux personnes à différents niveaux de connaissances techniques. La signification du nom du groupe de vitamines B est que "B" suit "A" et précède "C" dans l'alphabet, et l'histoire de la découverte est toujours intégrée dans les noms que nous utilisons.

[1] Hopkins FG. Expériences d'alimentation illustrant l'importance des facteurs accessoires dans les régimes alimentaires normaux. J Physiol. 15 juillet 1912;44(5-6):425-60. doi: 10.1113/jphysiol.1912.sp001524. PMID : 16993143 ; PMCID : PMC1512834.

[2] EV McCollum, N Simmonds, W Pitz. La relation entre les facteurs alimentaires non identifiés, les graisses solubles A et solubles dans l'eau B, de l'alimentation et les propriétés favorisant la croissance du lait - Journal of Biological Chemistry, 1916

[3] Drummond JC. La nomenclature des facteurs alimentaires dits accessoires (vitamines). Biochem J. 1920 oct;14(5):660. doi: 10.1042/bj0140660. PMID : 16742922 ; PMCID : PMC1258930.


Selon PeaceHealth :

Le complexe de vitamines B fait référence à toutes les vitamines hydrosolubles essentielles connues sauf pour la vitamine C.

La vitamine B était autrefois considérée comme un seul nutriment. Les chercheurs ont découvert plus tard que ces extraits contenaient plusieurs vitamines.

Chaque membre du complexe B a une structure unique et remplit des fonctions uniques dans le corps humain. Les vitamines B1, B2, B3 et la biotine participent à différents aspects de la production d'énergie, la vitamine B6 est essentielle au métabolisme des acides aminés, et la vitamine B12 et l'acide folique facilitent les étapes nécessaires à la division cellulaire.

Ainsi, les vitamines B ont des fonctions différentes, mais la plupart d'entre elles semblent être impliquées dans le métabolisme, notamment des glucides (Medical Libre Texts).


B ne représente rien. À l'origine, les vitamines étaient nommées par ordre alphabétique, ce qui peut être attribué à la thèse de maîtrise de Cornelia Kennedy en 1916. Ce qui sépare les vitamines B (et toutes les vitamines), c'est leur fonction. La fonction des vitamines B est dans le métabolisme et certains cycles métaboliques, tels que le cycle de l'acide citrique.

Citations : http://vc.bridgew.edu/cgi/viewcontent.cgi?article=1029&context=mahpls_fac https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772032/


Qu'est-ce qui est unique pour le groupe de la vitamine B-12 ? - La biologie

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Sources de vitamine B12

La vitamine B12 se rapporte à un groupe de composés de cobalamine hydrosolubles. Cela signifie que ces vitamines peuvent être dissoutes dans l'eau et transportées à travers les tissus, mais ne peuvent pas être stockées dans le corps lui-même. Étonnamment, il n'existe aucun moyen de produire cette vitamine unique directement dans le corps.

Une bonne source de vitamine B12 est généralement obtenue à partir d'aliments d'origine animale. Ces aliments favorisent la croissance microbienne responsable de la production de vitamine B12. Voici quelques-unes des sources familières de vitamine B12 selon les différents régimes alimentaires :

  • Sources non végétariennes : Inclure les produits à base de poisson, de viande, d'œufs et de volaille.
  • Sources végétariennes : Produits principalement dérivés du lait et des produits laitiers.
  • Sources alimentaires végétaliennes : aliments obtenus à partir de céréales enrichies et de levure nutritionnelle.

Vitamine B2 (Ribolflavine)

La vitamine B2 est un antioxydant éprouvé, elle est connue pour stimuler l'énergie, améliorer le métabolisme sain et protéger la peau.

L'une des vitamines B essentielles, chaque cellule de votre corps a besoin de B2.

En fait, les autres vitamines B ne peuvent pas fonctionner sans qu'elles soient présentes en quantités suffisantes.

En ce qui concerne la stimulation de la testostérone, B2 est une partie importante du processus.

Il joue un rôle crucial en inhibant la 5 alpha-réductase.

C'est une enzyme qui convertit la testostérone en DHT dans les testicules.

Cela est nécessaire pour un certain nombre de fonctions corporelles, mais cela peut également avoir des effets néfastes sur la santé si rien n'est fait.

Sources de vitamine B2

Notre alimentation est riche en vitamine B2, et les carences sont donc rares dans le monde occidental.

La plupart des légumes-feuilles, des œufs, des champignons, des céréales, du soja ainsi que d'autres produits laitiers, des amandes et des viandes biologiques en contiennent à de bons niveaux.

Dois-je compléter avec B2?

Comme pour la vitamine B1, à moins que votre alimentation ne soit vraiment pauvre, il est très peu probable que la prise de B2 sous forme de supplément ait un impact réel sur votre production de testostérone.


Vitamine B12 : une plate-forme accordable, à longue longueur d'onde et sensible à la lumière pour le lancement d'agents thérapeutiques

Les agents sensibles à la lumière offrent la promesse d'une thérapie ciblée, dont les avantages incluent (i) une action prolongée sur le site cible, (ii) une dose systémique globale réduite, (iii) des effets indésirables réduits et (iv) une administration localisée de plusieurs agents. Bien que des promédicaments photoactivés aient été signalés, ces espèces nécessitent généralement de courtes longueurs d'onde (<450 nm) pour l'activation. Cependant, la pénétration tissulaire maximale par la lumière se produit dans la "fenêtre optique du tissu" (600-900 nm), bien au-delà de la plage de longueurs d'onde de la plupart des groupes fonctionnels photoclivables existants. De plus, comme la polychimiothérapie est prometteuse pour le traitement de maladies complexes, du cancer aux troubles neurologiques, contrôler l'action de plusieurs médicaments via la modulation de longueur d'onde tirerait parti d'une propriété unique à la lumière. Cependant, la discrimination entre les fragments photosensibles existants s'est avérée jusqu'à présent limitée. Nous avons développé une stratégie facilitée par la vitamine B12/lumière pour contrôler l'action des médicaments en utilisant la lumière rouge, rouge lointain et NIR. La technologie est basée sur une réaction déclenchée par la lumière affichée par un sous-ensemble de dérivés B12 : les alamines alkyl-cob(III) subissent une photohomolyse de la liaison C-Co(III). La liaison C-Co(III) est faible (<30 kcal/mol), et donc toutes les longueurs d'onde absorbées par l'anneau de corrine (330-580 nm) induisent un photoclivage. De plus, en ajoutant des fluorophores à l'anneau de corrin, une lumière de grande longueur d'onde (> 600 nm) est facilement capturée et utilisée pour séparer le ligand co-ajouté (par exemple, un médicament) de B12. Par conséquent, il est maintenant possible de pré-attribuer la longueur d'onde d'homolyse en installant simplement une antenne fluorescente avec les propriétés photophysiques souhaitées. La malléabilité de la longueur d'onde inhérente à cette stratégie a été utilisée pour construire des composés photosensibles qui lancent différents médicaments en modulant simplement la longueur d'onde de l'éclairage. De plus, ces photothérapeutiques ont été installées à la surface et à l'intérieur des cellules, telles que les érythrocytes ou les cellules souches neurales, et libérées lors de l'exposition à la longueur d'onde appropriée. Nous avons montré que les agents cytotoxiques, tels que la doxorubicine, les anti-inflammatoires, tels que la dexaméthasone, et les agents anti- et pro-vasculaires sont facilement libérés des véhicules cellulaires en tant qu'agents biologiquement actifs. Nous avons également démontré que le concept de photothérapeutique "fenêtre optique tissulaire" n'est pas seulement limité aux prodrogues. Par exemple, les cellules souches ont reçu une attention considérable dans le domaine de la médecine régénérative. Les hydrogels servent d'échafaudages pour la croissance et la différenciation des cellules souches. Nous avons montré que la formation d'hydrogels peut être déclenchée, en présence de cellules, en utilisant des alkyl-cob(III)alamines conçues de manière appropriée et une lumière de grande longueur d'onde. Les applications potentielles de la photothérapie sont vastes et comprennent l'administration de médicaments pour diverses indications, l'ingénierie tissulaire et la chirurgie.

Les figures

La photochirurgie au 24ème siècle ?…

La photochirurgie au 24e siècle ? Illumination modulée en longueur d'onde à la base du cerveau…

Translocation induite par la lumière (650 nm) de…

Translocation induite par la lumière (650 nm) de BODIPY 650 dans des cellules HeLa. (a) BODIPY–Cbl, 7,…

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AMPc-Cbl déclenché par la lumière ( 6 )-médiation du réarrangement du cytosquelette d'actine dans les cellules REF52. Cellules…

Auto-assemblage d'un éclairage fonctionnel réactif…

Auto-assemblage d'un réseau fonctionnel de libération de médicament sensible à la lumière à la surface des érythrocytes.…

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Impact de la libération déclenchée par la lumière de médicaments à partir de porteurs d'érythrocytes sur des cellules co-incubées.…

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Gélification déclenchée par la lumière de (a) acrylamide et bis-(acrylamide) ou (b) PEG-monoacrylate et PEG-diacrylate dans…

Structure de la vitamine B 12…

Structure de la vitamine B 12 (R = CN, CH 3 , Adénosyl), 1,…

Photohomolyse de 14 ou 15…

La photohomolyse de 14 ou 15 à des longueurs d'onde de 520 ou 660 nm, respectivement, génère…

Moitiés photosensibles distinguables par la longueur d'onde 3–5

Moitiés photosensibles distinguables par la longueur d'onde 3–5

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AMPc lié à Cbl (6), BODIPY (7) et Dox (8)a une La photolyse génère une membrane…

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Photohomolyse des conjugués fluorophore-Cbl où les fluorophores servent d'antennes pour capturer 546…

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La photohomolyse (520 nm) sur 14 est compromise par des filtres imitant les types de peau qui…

Médicament-Cbl-Lipid Conjugués (16-18) et Lipidated…

Les conjugués médicament-Cbl-lipide (16-18) et les fluorophores lipidiques (19-22) s'auto-assemblent à la surface des érythrocytes…


Unique B-12 - 90 comprimés végétariens

Prenant Unique B-12 par Dee Cee Laboratories pour récupérer après la chirurgie.

La description

Unique B-12 90 comprimés végétariens de Dee Cee Laboratories & sbquo Inc. & reg est conçu pour vous fournir de la vitamine B-12 & sbquo B-6 & sbquo acide folique & sbquo et de la biotine pour soutenir les systèmes nerveux et cardiovasculaire.

La plupart des vitamines du groupe complexe B sont impliquées dans la synthèse des aliments et la production d'énergie B-12 fait également partie de ce processus. Outre la production d'énergie, la vitamine B-12 pourrait également aider à la production de globules rouges et de tissus nerveux. Le supplément de Dee Cee Laboratories&sbquo Inc.® combine les avantages de l'acide folique B-12&sbquo B-6&sbquo&sbquo et de la biotine pour un bien-être optimal.

Des études montrent que lorsqu'il est pris avec de l'acide folique & sbquo B-12 pourrait aider à maintenir des niveaux sains d'homocystéine qui se situent dans une plage normale. La vitamine B-12 pourrait également aider à maintenir des cellules nerveuses saines et soutenir la production d'ADN et la synthèse de graisses et de protéines. La vitamine B-6 ou la pyridoxine&sbquo présente dans ce supplément pourrait être utile pour le fonctionnement des systèmes cardiovasculaire&sbquo digestif&sbquo immunitaire&sbquo musculaire&sbquo et nerveux. Il peut également soutenir le développement et le fonctionnement du cerveau.

La vitamine B-6 peut être impliquée dans la production de mélatonine, l'hormone qui contrôle l'horloge interne. Les avantages de B-6 comprennent la prévention et le soulagement de la carence. L'acide folique, un type de vitamine B, pourrait aider à la production de globules rouges.

La biotine présente dans Unique B-12 90 comprimés végétariens de Dee Cee Laboratories&sbquo Inc.® pourrait également aider avec les ongles cassants.

Ces déclarations n'ont pas été évaluées par la Food and Drug Administration (FDA). Ces produits ne sont pas destinés à diagnostiquer, traiter ou guérir une maladie ou un problème médical. Veuillez consulter votre médecin avant de commencer tout programme d'exercice ou de supplément nutritionnel ou avant d'utiliser ces produits ou tout autre produit pendant la grossesse ou si vous souffrez d'une maladie grave.

Ingrédients

Vitamine B-6
(sous forme de pyridoxine HCl) 5 mg 250 %
Acide folique 400 mcg 100%
Vitamine B-12
(sous forme de méthylcobalamine) 1000 mcg 16&sbquo666%
Biotine 25 mcg 8,3%

Autres ingrédients: Mannitol & sbquo saveur naturelle de cerise & sbquo acide stéarique végétal & sbquo cellulose végétale & sbquo acide L-ascorbique & sbquo stéarate de magnésium végétal & sbquo silice & sbquo stevia.

Dosage

Comme complément alimentaire & sbquo prendre 1 ou 2 comprimés par jour & sbquo Laisser les comprimés se dissoudre sous la langue.


Non, vous ne pouvez pas surdoser en B12

Il est très peu probable que quelqu'un puisse prendre trop de B12, déclare Natalie Allen, RD, professeure adjointe clinique de sciences biomédicales à l'Université d'État du Missouri.

L'Institute of Medicine n'a pas établi de niveau d'apport maximal tolérable de B12, car les études ne montrent aucun effet néfaste sur la santé lors de la prise de niveaux excessifs de B12, que ce soit par le biais d'aliments ou de suppléments.

Terme médical: Un niveau d'apport maximal tolérable est le niveau d'apport nutritionnel le plus élevé qui n'a pas d'effets néfastes sur la santé de la majorité des gens.

La vitamine B12 est une vitamine hydrosoluble, ce qui signifie qu'elle se dissout dans l'eau et est rapidement absorbée par l'organisme. Il est stocké dans le foie et tout ce que votre corps n'utilise pas est excrété dans l'urine, dit Allen. Même à fortes doses, votre corps ne peut absorber qu'une fraction des suppléments de B12. Par exemple, une personne en bonne santé prenant un supplément oral de 500 mcg de B12 n'absorbera qu'environ 10 mcg.

Bien que rare, il est possible d'avoir des niveaux élevés de B12 dans un test sanguin, explique Sheri Vettel, diététiste-nutritionniste agréée (RDN) auprès de l'Institute for Integrative Nutrition.

Un taux sérique de B12 compris entre 300 pg/mL et 900 pg/mL est considéré comme normal et les taux supérieurs à 900 pg/mL sont considérés comme élevés.

Des niveaux élevés de B12 pourraient indiquer certains problèmes de santé, selon Vettel, notamment :

Si vous avez des niveaux élevés de B12, votre médecin peut effectuer d'autres tests pour déterminer la cause sous-jacente.


Contenu

Vitamine B12, C63H88CoN14O14P, est la plus complexe de toutes les vitamines connues. Sa structure chimique avait été déterminée par analyse de la structure cristalline aux rayons X en 1956 par le groupe de recherche de Dorothy Hodgkin (Université d'Oxford) en collaboration avec Kenneth N. Trueblood à l'UCLA et John G. White à l'Université de Princeton. [24] [25] Le noyau de la molécule est la structure corrine, un système de ligand tétradenté azoté. [note 1] Ceci est biogénétiquement lié aux porphyrines et aux chlorophylles, mais diffère d'eux à des égards importants : le squelette carboné est dépourvu de l'un des quatre méso carbones entre les cycles à cinq chaînons, deux cycles (A et D, fig. 1) étant directement reliés par une simple liaison carbone-carbone. Le système chromophore de la corrine est donc non cyclique et ne s'étend que sur trois positions méso, incorporant trois unités d'amidine vinylique. Alignés à la périphérie du cycle macrocyclique se trouvent huit groupes méthyle et quatre chaînes latérales propioniques et trois acides acétique. Neuf atomes de carbone à la périphérie de la corrine sont des centres chirogènes. Le ligand corrine monobasique tétradenté est coordonné de manière équatoriale avec un ion cobalt trivalent qui porte deux ligands axiaux supplémentaires. [note 2]

Plusieurs variantes naturelles du B12 existent qui diffèrent dans ces ligands axiaux. Dans la vitamine elle-même, le cobalt porte un groupe cyano sur la face supérieure du plan corrin (cyanocobalamine) et une boucle nucléotidique sur l'autre.Cette boucle est connectée à son autre extrémité au groupe amide propionique périphérique au niveau du cycle D et se compose d'éléments structuraux dérivés de l'aminopropanol, du phosphate, du ribose et du 5,6-diméthylbenzimidazole. L'un des atomes d'azote du cycle imidazole est axialement coordonné au cobalt, la boucle nucléotidique formant ainsi un cycle à dix-neuf chaînons. Tous les groupes carboxyle à chaîne latérale sont des amides.

L'acide cobyrique, un des dérivés naturels de la vitamine B12, [26] n'a pas la boucle nucléotidique selon la nature des deux ligands axiaux, il affiche à la place sa fonction acide propionique au cycle D sous forme de carboxylate (comme le montre la fig. 1), ou d'acide carboxylique (avec deux ligands cyanure au cobalt) .

La structure de la vitamine B12 a été le premier produit naturel de faible poids moléculaire déterminé par analyse aux rayons X plutôt que par dégradation chimique. Ainsi, alors que la structure de ce nouveau type de biomolécule complexe a été établie, sa chimie est restée essentiellement inconnue. L'exploration de cette chimie est devenue l'une des tâches de la synthèse chimique de la vitamine. [12] : 1411 [18] : 1488-1489 [27] : 275 Dans les années 1960, la synthèse d'une structure aussi exceptionnellement complexe et unique a présenté le défi majeur à la frontière de la recherche en synthèse de produits naturels organiques. [17] : 27-28 [1] : 519-521

Déjà en 1960, le groupe de recherche du biochimiste Konrad Bernhauer [de] à Stuttgart avait reconstitué de la vitamine B12 à partir de l'un de ses dérivés naturels, l'acide cobyrique, [26] par construction par étapes de la boucle nucléotidique de la vitamine. [note 4] Ce travail équivalait à une synthèse partielle de vitamine B12 à partir d'un produit naturel contenant tous les éléments structuraux de la vitamine B12 sauf la boucle nucléotidique. Par conséquent, l'acide cobyrique a été choisi comme molécule cible pour une synthèse totale de vitamine B12. [6] : 183-184 [1] : 521 [8] : 367-368

Des travaux de collaboration [3] : 1456 [17] [30] : 302-313 de groupes de recherche à Harvard et à l'ETH ont abouti à deux synthèses d'acide cobyrique, toutes deux réalisées simultanément en 1972, [31] [32] une à Harvard [3] , et l'autre à l'ETH. [10] [11] [12] Une "collaboration compétitive" [17] : 30 [33] : 626 de cette taille, impliquant 103 étudiants diplômés et chercheurs postdoctoraux pour un total de près de 177 années-homme, [13] : 9- 10 est à ce jour unique dans l'histoire de la synthèse organique. [4] (0:36:25-0:37:37) Les deux synthèses sont étroitement liées chimiquement, [18] : 1571, mais elles diffèrent fondamentalement par la manière dont le système de ligand de corrine macrocylique central est construit. Les deux stratégies sont calquées sur deux synthèses modèles de corrine développées à l'ETH. [8] [18] : 1496,1499 [34] : 71-72 Le premier, publié en 1964, [28] a réalisé la construction du chromophore corrin en combinant un composant AD avec un composant BC via iminoester/énamine- C,C-condensations, la fermeture finale de l'anneau de corrine étant atteinte entre les anneaux A et B. [35] La deuxième synthèse de modèle, publiée en 1969, [36] a exploré un nouveau processus de cycloisomérisation photochimique pour créer la jonction A/D directe comme fermeture finale entre les anneaux A et D. [37]

L'approche A/B des synthèses d'acide cobyrique a été poursuivie et réalisée en collaboration en 1972 à Harvard. Il combinait un composant bicyclique Harvard AD avec un composant ETH BC, et fermait l'anneau macrocyclique de corrine entre les anneaux A et B. [3] : 145,176 [4] (0:36:25-0:37:37) L'A L'approche /D de la synthèse, réalisée à l'ETH et terminée en même temps que l'approche A/B également en 1972, ajoute successivement les anneaux D et A à la composante BC de l'approche A/B et atteint la fermeture de l'anneau corrin entre anneaux A et D. [10] [11] [12] Les chemins des deux synthèses se sont rencontrés dans un intermédiaire corrinoïde commun. [11] : 519 [38] : 172 Les étapes finales de cet intermédiaire à l'acide cobyrique ont été réalisées dans les deux laboratoires de nouveau en collaboration, chaque groupe travaillant avec du matériel préparé via sa propre approche, respectivement. [17] : 33 [18] : 1567

Les débuts Modifier

Woodward et Eschenmoser se lancent dans le projet d'une synthèse chimique de la vitamine B12 indépendamment les uns des autres. Le groupe ETH a commencé par une étude modèle sur la façon de synthétiser un système de ligand de corrine en décembre 1959. [18] : 1501 En août 1961, [17] : 29 [13] : 7 le groupe de Harvard a commencé à attaquer l'accumulation du B12 structure directement en visant la partie la plus complexe du B12 molécule, la "moitié occidentale" [1] : 539 qui contient la jonction directe entre les anneaux A et D (le composant A-D). Déjà en octobre 1960, [17] : 29 [13] : 7 [39] : 67 le groupe ETH avait commencé la synthèse d'un précurseur de l'anneau B de la vitamine B12.

Au début, [40] les progrès à Harvard étaient rapides, jusqu'à ce qu'un cours stéréochimique inattendu d'une étape de formation d'anneau central interrompe le projet. [41] [17] : 29 La reconnaissance par Woodward de l'énigme stéréochimique révélée par le comportement irritant de l'une de ses étapes synthétiques soigneusement planifiées est devenue, selon ses propres écrits, [41] une partie des développements qui ont conduit à l'orbite orbitale règles de symétrie.

Après 1965, le groupe de Harvard a continué à travailler sur un composant A-D le long d'un plan modifié, en utilisant le (−)-camphre [42] comme source de l'anneau D. [17] : 29 [18] : 1556

Unir nos forces : l'approche A/B de la synthèse de l'acide cobyrique Modifier

En 1964, le groupe ETH avait réalisé la première synthèse du modèle de corrine, [28] [27] : 275 et aussi la préparation d'un précurseur de l'anneau B dans le cadre d'une construction du B12 molécule elle-même. [39] [43] La progression indépendante des deux groupes vers leur objectif à long terme étant si clairement complémentaire, Woodward et Eschenmoser décidèrent en 1965 [18] : 1497 [17] : 30 d'unir leurs forces et de poursuivre dès lors la projet d'un B12 synthèse en collaboration, prévoyant d'utiliser la stratégie de construction de ligands (couplage en anneau de composants) du système modèle ETH. [2] : 283 [18] : 1555-1574

En 1966, le groupe ETH avait réussi à synthétiser le composant B-C ("moitié orientale" [1] : 539 ) en couplant leur précurseur de cycle B au précurseur de cycle C. [18] : 1557 Ce dernier avait également été préparé à Harvard à partir du (−)-camphre par une stratégie conçue et utilisée plus tôt par A. Pelter et JW Cornforth en 1961. [note 6] A l'ETH, la synthèse de la composante BC impliquait la mise en œuvre de la réaction de condensation C,C via la contraction du sulfure. Cette méthode nouvellement développée s'est avérée apporter une solution générale au problème de la construction des éléments structurels caractéristiques du chromophore de la corrine, les systèmes d'amidine vinylique reliant les quatre anneaux périphériques. [18] : 1499

Au début de 1967, le groupe de Harvard a réalisé la synthèse du composant A-D modèle, [note 7] avec la chaîne latérale f indifférenciée, portant une fonction ester méthylique comme toutes les autres chaînes latérales. [18] : 1557 Dès lors, les deux groupes ont systématiquement échangé des échantillons de leurs moitiés respectives de la structure cible corrinoïde. [17] : 30-31 [18] : 1561 [32] : 17 En 1970, ils avaient relié en collaboration le composant AD indifférencié de Harvard avec le composant BC de l'ETH, produisant du dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-heptaméthyl -cobyrinate 1 (fig. 4). [note 2] Le groupe ETH a identifié cet intermédiaire corrinoïde totalement synthétique par comparaison directe avec un échantillon produit à partir de vitamine B naturelle12. [2] : 301-303 [18] : 1563

Dans cette étude de modèle avancée, les conditions de réaction pour les processus exigeants du couplage C/D et de la cyclisation A/B via la méthode de contraction du sulfure ont été établies. Celles pour le couplage C/D ont été explorées avec succès dans les deux laboratoires, les conditions supérieures étaient celles trouvées à Harvard, [2] : 290-292 [18] : 1562 tandis que la méthode pour la fermeture de l'anneau A/B via un version de la contraction du sulfure [46] [36] [47] a été développée à l'ETH. [2] : 297-299 [48] [18] : 1562-1564 Plus tard, il a été démontré à Harvard que la fermeture de l'anneau A/B pouvait également être réalisée en thio-condensation iminoester/énamine. [2] : 299-300 [18] : 1564

Au début de 1971, le groupe Harvard avait accompli la synthèse du composant A-D final, [note 8] contenant la fonction carboxyle de la chaîne latérale f au niveau du cycle D différenciée de toutes les fonctions carboxyle en tant que groupe nitrile (comme indiqué dans 2 En figue. 4 voir aussi fig. 3). [3] : 153-157 La partie A/D du B12 la structure incorpore la partie constitutionnellement et configurationnellement la plus complexe de la molécule de vitamine sa synthèse est considérée comme l'apothéose de l'art Woodwardian dans la synthèse totale de produit naturel. [11] : 519 [12] : 1413 [18] : 1564 [33] : 626

L'approche alternative à la synthèse de l'acide cobyrique Modifier

Dès 1966, [37] : 1946 le groupe ETH avait commencé à explorer, encore une fois dans un système modèle, une stratégie alternative de synthèse de corrine dans laquelle l'anneau de corrine serait fermé entre les anneaux A et D. Le projet a été inspiré par l'existence concevable d'un processus de réorganisation des liens jusqu'alors inconnu. [37] : 1943-1946 Celui-ci – s'il existait – permettrait la construction d'acide cobyrique à partir d'un seul et même matériau de départ. [6] : 185 [8] : 392 394-395 [33] Il est important de noter que le processus hypothétique, étant interprété comme impliquant deux réarrangements séquentiels, a été reconnu comme étant formellement couvert par les nouvelles classifications de réactivité des réarrangements sigmatropiques et des électrocyclisations proposées par Woodward et Hoffmann dans le cadre de leurs règles de symétrie orbitale ! [8] : 395-397 399 [11] : 521 [49] [18] : 1571-1572

En mai 1968, [18] : 1555, le groupe ETH avait démontré dans une étude modèle que le processus envisagé, une cycloisomérisation photochimique A/D-seco-corrinate→corrinate, existe bel et bien. Ce processus s'est d'abord avéré se dérouler avec le complexe Pd, mais pas du tout avec les complexes correspondants Ni(II)- ou cobalt(III)-A/D-sécocorrinate. [36] [50] : 21-22 Il s'est également déroulé sans heurts dans des complexes d'ions métalliques tels que le zinc et d'autres ions métalliques photochimiquement inertes et faiblement liés. [8] : 400-404 [12] : 1414 Ceux-ci, après fermeture de l'anneau, pourraient facilement être remplacés par du cobalt. [8] : 404 Ces découvertes ont ouvert la porte à ce qui est finalement devenu l'approche photochimique A/D de la synthèse de l'acide cobyrique. [7] : 31 [9] : 72-74 [37] : 1948-1959

À partir de l'automne 1969 [51] : 23 avec la composante BC de l'approche A/B et un précurseur de cycle D préparé à partir de l'énantiomère du matériau de départ menant au précurseur de cycle B, il a fallu au doctorant Walter Fuhrer [ 51] moins d'un an et demi [17] : 32 pour traduire le modèle photochimique de synthèse de corrine en une synthèse de dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentaméthyl- cobyrinate-c-N, N-diméthylamide-f-nitrile 2 (fig. 4), l'intermédiaire corrinoïde commun sur le chemin de l'acide cobyrique. A Harvard, le même intermédiaire 2 a été obtenu à peu près à la même époque en couplant le composant AD Harvard différencié en anneau (disponible au printemps 1971 [18] : 1564 note 54a [3] : 153-157 ) avec le composant ETH BC, en appliquant les méthodes de condensation développées plus tôt en utilisant la composante AD indifférenciée. [1] : 544-547 [2] : 285-300

Ainsi, au printemps 1971, [33] : 634 deux voies différentes vers un corrinoïde intermédiaire commun 2 (fig. 4) sur le chemin de l'acide cobyrique étaient disponibles, l'une nécessitant 62 étapes chimiques (approche Harvard/ETH A/B), l'autre 42 (approche ETH A/D). Dans les deux approches, les quatre anneaux périphériques dérivés de précurseurs énantiopurs possédant le sens correct de chiral, contournant ainsi les problèmes stéréochimiques majeurs dans l'accumulation du système de ligand. [1] : 520-521 [7] : 12-13 [11] : 521-522 Dans la construction de la jonction A/D par la cycloisomérisation A/D-sécocorrine→corrine, formation de deux diastéréomères A/D il fallait s'y attendre. L'utilisation du cadmium(II) comme ion métallique de coordination a conduit à une diastéréosélectivité très élevée [51] : 44-46 en faveur de l'A/D- natureltrans-isomère. [12] : 1414-1415

Une fois que la structure de la corrine a été formée par l'une ou l'autre approche, les trois centres C-H-chirogéniques à la périphérie adjacents au système chromophore se sont avérés être sujets aux épimérisations avec une facilité exceptionnelle. [2] : 286 [9] : 88 [3] : 158 [4] ( 1:53:33-1:54:08 ) [18] : 1567 Cela nécessitait une séparation des diastéréoisomères après la plupart des étapes chimiques de ce stade avancé des synthèses. C'est une chance en effet que, juste à cette époque, la technique de la chromatographie liquide à haute pression (HPLC) ait été développée en chimie analytique. [52] La HPLC est devenue un outil indispensable dans les deux laboratoires [32] : 25 [9] : 88-89 [3] : 165 [4] (0:01:52-0:02:00,2:09:04- 2:09:32 ) son utilisation dans le B12 Le projet, lancé par Jakob Schreiber à l'ETH, [53] a été la première application de la technique à la synthèse de produits naturels. [18] : 1566-1567 [38] : 190 [54]

Les étapes finales conjointes Modifier

La conversion finale de l'intermédiaire corrinoïde commun 2 (fig. 6) des deux approches dans l'acide cobyrique cible a nécessité l'introduction des deux groupes méthyle manquants aux positions méso du chromophore de la corrine entre les cycles A/B et C/D, ainsi que la conversion de tous les carboxyles périphériques fonctions sous leur forme amide, à l'exception du carboxyle critique au niveau de la chaîne latérale f du cycle D (voir fig. 6). Ces étapes ont été explorées en collaboration de manière strictement parallèle dans les deux laboratoires, le groupe Harvard utilisant du matériel produit via l'approche A/B, le groupe ETH tel préparé par l'approche photochimique A/D. [17] : 33 [18] : 1567

La première identification décisive d'un intermédiaire totalement synthétique sur le chemin de l'acide cobyrique a été réalisée en février 1972 avec un échantillon cristallin de dicyano-cobalt(III)-hexaméthyl-cobyrinate-f-amide totalement synthétique 3 (fig. 6 [note 2] ), trouvé identique dans toutes les données avec un échantillon de relais cristallin fabriqué à partir de vitamine B12 par méthanolyse à cobester 4, [note 9] suivi d'une ammonolyse partielle et d'une séparation du mélange résultant. [55] : 44-45,126-143 [3] : 170 [57] : 46-47 Au moment où Woodward annonçait la "Total Synthesis of Vitamin B12" à la conférence IUPAC à New Delhi en février 1972, [3] : 177 l'échantillon totalement synthétique du f-amide était celui qui avait été fait à l'ETH par l'approche photochimique A/D, [17] : 35 [58] : 148 [18] : 1569-1570 alors que le premier échantillon d'acide cobyrique synthétique, identifié avec l'acide cobyrique naturel, avait été obtenu à Harvard par synthèse partielle à partir de B12-matériau de relais f-amide dérivé. [57] : 46-47 [3] : 171-176 Ainsi, la réalisation Woodward/Eschenmoser à cette époque avait été, à proprement parler, deux formel synthèses totales de l'acide cobyrique, ainsi que deux synthèses totales formelles de la vitamine. [57] : 46-47 [18] : 1569-1570

Au cours de l'année 1972, deux épimères cristallines de dicyano-cobalt(III)-hexaméthyl-cobyrinate-f- totalement synthétiqueamide 3, ainsi que deux épimères cristallins du f-nitrile totalement synthétique, tous préparés via les deux approches synthétiques, ont été rigoureusement identifiés par chromatographie et spectroscopie avec le B correspondant12-substances dérivées. [18] : 1570-1571 [55] : 181-197,206-221 [5] (0:21:13-0:46:32,0:51:45-0:52:49 ) [59] A Harvard, l'acide cobyrique a ensuite été fabriqué également à partir de f-amide totalement synthétique 3 préparé via l'approche A/B. [57] : 48-49 Enfin, en 1976 à Harvard, [57] l'acide cobyrique totalement synthétique a été transformé en vitamine B12 via la voie initiée par Konrad Bernhauer [de] . [note 4]

Le dossier de publication Modifier

Au cours des près de 12 ans qu'il a fallu aux deux groupes pour atteindre leur objectif, Woodward et Eschenmoser ont périodiquement rendu compte de l'étape du projet de collaboration dans des conférences, certaines d'entre elles apparaissant sous forme imprimée. Woodward a discuté de l'approche A/B dans des conférences publiées en 1968, [1] et 1971, [2] aboutissant à l'annonce de la "Synthèse totale de la vitamine B12" à New Delhi en février 1972 [3] : 177 publiés en 1973. [3] Cette publication et les conférences du même titre que Woodward a prononcées à la fin de l'année 1972 [4] [5] sont confinées à l'A/ B approche de la synthèse et ne discute pas de l'approche ETH A/D.

Eschenmoser avait discuté des contributions de l'ETH à l'approche A/B en 1968 lors de la 22e conférence de la Fondation Robert A. Welch à Houston, [7] ainsi que dans sa conférence du centenaire RSC de 1969 "Roads to Corrins", publiée en 1970. [8 ] Il a présenté l'approche A/D photochimique de l'ETH au B12 synthèse au 23e congrès de l'IUPAC à Boston en 1971. [9] Le groupe de Zürich a annoncé l'accomplissement de la synthèse de l'acide cobyrique par l'approche photochimique A/D dans deux conférences données par les doctorants Maag et Fuhrer à la réunion de la Société suisse de chimie en avril 1972, [10] Eschenmoser a présenté une conférence "Total Synthesis of Vitamin B12: the Photochemical Route" pour la première fois en tant que Wilson Baker Lecture à l'Université de Bristol, Bristol/Royaume-Uni le 8 mai 1972. [note 10]

Comme une publication complète conjointe des synthèses par les groupes Harvard et ETH (annoncée dans [10] et attendue dans [11] ) n'était pas parue en 1977, [note 12] un article décrivant la version finale de l'approche photochimique A/D déjà accompli en 1972 [10] [51] [55] [63] a été publié en 1977 dans Science. [12] [58] : 148 Cet article est une traduction anglaise prolongée d'un article déjà paru en 1974 dans Naturwissenschaften, [11] basé sur une conférence donnée par Eschenmoser le 21 janvier 1974 lors d'une réunion de la Zürcher Naturforschende Gesellschaft. Quatre décennies plus tard, en 2015, le même auteur a finalement publié une série de six articles complets décrivant les travaux du groupe ETH sur la synthèse de la corrine. [64] [18] [65] [66] [35] [37] La ​​première partie de la série contient un chapitre intitulé "La phase finale de la collaboration Harvard/ETH sur la synthèse de la vitamine B12", [18] : 1555-1574 dans lequel les contributions du groupe ETH aux travaux collaboratifs sur la synthèse de la vitamine B12 entre 1965 et 1972 sont enregistrés.

L'ensemble du travail de l'ETH est documenté en détail expérimental dans un doctorat accessible au public. thèses, [39] [43] [60] [46] [61] [56] [62] [44] [48] [51] [55] [63] près de 1'900 pages, toutes en allemand.[67] Les contributions des 14 chercheurs postdoctoraux de l'ETH impliqués dans les synthèses d'acide cobyrique sont pour la plupart intégrées dans ces thèses. [12] : 1420 [64] : 1480 [13] : 12,38 Le travail expérimental détaillé à Harvard a été documenté dans les rapports des 77 chercheurs postdoctoraux impliqués, avec un volume total de plus de 3'000 pages. [13] : 9,38 [note 11]

Revues représentatives des deux approches de la synthèse chimique de la vitamine B12 ont été publiés en détail par AH Jackson et KM Smith, [45] T. Goto, [68] RV Stevens, [38] KC Nicolaou & EG Sorensen, [15] [19] résumé par J. Mulzer & D. Riether, [69] et GW Craig, [14] [33] en plus de nombreuses autres publications où ces synthèses d'époque sont discutées. [note 13]

Dans l'approche A/B de l'acide cobyrique, le composant AD de Harvard a été couplé au composant ETH BC entre les anneaux D et C, puis fermé à une corrine entre les anneaux A et B. Ces deux étapes critiques ont été accomplies par C, Couplage C via la contraction du sulfure, un nouveau type de réaction développé dans la synthèse du composant BC à l'ETH. Le composant A-D a été synthétisé à Harvard à partir d'un précurseur de cycle A (préparé à partir de matériaux de départ achiraux) et d'un précurseur de cycle D préparé à partir de (-)-camphre. Un composant AD modèle a été utilisé pour explorer les conditions de couplage, ce composant différait du composant AD utilisé dans la synthèse finale en ayant comme groupe fonctionnel au niveau de la chaîne latérale f du cycle D un groupe ester méthylique (comme toutes les autres chaînes latérales ) au lieu d'un groupe nitrile.

Synthèse du précurseur de l'anneau A

Le point de départ de la synthèse du précurseur du cycle A était le méthoxydiméthyl-indol H-1 synthétisé par condensation de la base de Schiff à partir de m-anisidine et d'acétoïne. La réaction avec le réactif de Grignard de l'iodure de propargyle a donné la propargyl indolénine racémique course-H-2 fermeture de l'anneau à l'aminocétone course-H-3 a été provoqué par BF3 et HgO dans MeOH par intermédiaire course-H-2a (addition électrophile) avec les deux groupes méthyle forcés dans un cis-relation par des raisons cinétiques ainsi que thermodynamiques. [1] : 521-522

Résolution de l'aminocétone racémique en deux énantiomères. Réaction de course-H-3 avec le (-)-éthyl isocyanate a permis l'isolement par cristallisation de l'un des deux dérivés d'urée diastéréoisomères formés (l'autre ne cristallise pas). Traitement de la cétone racémique course-H-3 (ou des eaux mères de la cristallisation précédente) avec le (+)-éthyl isocyanate a donné l'énantiomère du premier dérivé d'urée. La décomposition pyrolytique de chacun de ces dérivés d'urée a conduit à des aminocétones énantiopures, les (+)-H-3, et (−)-H-3. [1] : 524-525 L'énantiomère "non naturel" (−) (−)-H-3 a été utilisé pour déterminer la configuration absolue dans diverses étapes ultérieures, (−)-H-3 et les énantio-intermédiaires qui en dérivent ont été utilisés comme composés modèles dans des expériences exploratoires. [38] : 173 Woodward a écrit à propos de l'énantiomère non naturel "notre expérience a été telle que c'est à peu près le seul type d'étude de modèle que nous considérons comme totalement fiable". [1] : 529

Détermination de la configuration absolue du précurseur du cycle A (+)-H-3. Pour cette détermination, l'énantiomère lévo-rotatoire ("non naturel") de l'aminocétone (−)-H-3 a été utilisé afin d'économiser de la matière précieuse : Acylation du groupe aminé de (−)-H-3 avec du chlorure de chloroacétyle, suivi d'un traitement du produit H-3a avec du potassium t-butoxyde dans t-butanol, procuré du céto-lactame tétracyclique H-3b. Son céto carbonyle a été converti en un groupe méthylène par désulfuration du dithiocétal de H-3b avec du nickel de Raney pour donner du lactame H-3c. La destruction du cycle aromatique par ozonolyse, entraînant la perte d'une fonction carboxyle par décarboxylation spontanée, a conduit à l'acide lactame-carboxylique bicyclique H-3d. Ce matériau a été identifié avec un produit H-3h dérivé du (+)-camphre, possédant la même constitution et la configuration absolue comme indiqué dans la formule H-3d. [1] : 525-526

Le matériel pour cette identification de H-3d a été synthétisé à partir du (+)-camphre comme suit : cis-acide isocétopique H-3e, obtenu à partir du (+)-camphre par une voie établie décrite dans la littérature, [70] a été converti via le chlorure, l'azoture et l'isocyanate correspondants en méthyl-uréthane H-3f. Lorsqu'il est traité avec du potassium t-butoxyde dans t-butanol et ensuite avec KOH, H-3f a été converti en H-3h, clairement par l'intermédiaire H-3g. L'identité des deux échantillons de H-3d et H-3h obtenu par les deux routes décrites, a établi la configuration absolue de (+)-H-3, l'énantiomère du précurseur du cycle A. [1] : 525-526

Synthèse du précurseur de l'anneau D à partir du (-)-camphre

Le (-)-camphre a été nitrosé en position du groupe carbonyle pour donner l'oxime H-4, le clivage de Beckmann a permis via le nitrile correspondant l'amide H-5. La dégradation de Hofmann via une amine intermédiaire et sa fermeture de cycle a conduit au lactame H-6. La conversion de ses N-dérivé nitroso H-7 a donné un composé diazo H-8. Décomposition thermique de H-8 migration de méthyle induite pour donner du cyclopentène H-9. Réduction à H-10 (LiAlH4), oxydation (acide chromique) en aldéhyde H-11, Réaction de Wittig (carbométhoxyméthylènetriphénylphosphorane) à H-12 et l'hydrolyse du groupe ester a finalement donné trans-acide carboxylique H-13. [1] : 527-528 [note 14]

Couplage des précurseurs du cycle A et du cycle D à la « pentacyclénone »

N-acylation de l'aminocétone tricyclique (+)-H-3 avec le chlorure H-14 d'acide carboxylique H-13 a donné de l'amide H-15, qui lors d'un traitement au potassium t-butoxyde dans t-butanol produit de manière stéréosélective céto-lactame pentacyclique H-16 via une réaction de Michael intramoléculaire qui dirige les atomes d'hydrogène indiqués en relation trans les uns par rapport aux autres. En prévision de la réduction Bouleau du cycle aromatique, des groupements protecteurs des deux fonctions carbonyles de H-16 étaient nécessaires, un pour le groupe cétone carbonyle en tant que cétal H-17, et l'autre pour le lactame carbonyle comme énol éther très sensible H-20. Cette dernière protection a été obtenue par le traitement de H-17 avec du sel de Meerwein (tétrafluoroborate de triéthyloxonium) pour donner du sel d'iminium H-18, suivi d'une conversion en orthoamide H-19 (NaOMe/MeOH), et enfin expulser une molécule de méthanol par chauffage dans du toluène. Réduction de bouleau de H-20 (lithium dans l'ammoniac liquide, t-butanol, THF) fourni du tétraène H-21. Le traitement à l'acide dans des conditions soigneusement contrôlées a d'abord conduit à une dione intermédiaire avec la double liaison en position ,γ qui s'est déplacée vers la position conjuguée en dione H-22, surnommé pentacyclénone. [1] : 528-531 [14] : 5

De "pentacyclénone" à "cornorstérone"

Le groupe protecteur éthylène cétal dans la pentacyclénone H-22 a été converti en groupe cétone de H-23 par hydrolyse catalysée par un acide. [1] : 531 La dioxime formée principalement par réaction de la dicétone H-23 avec du chlorure d'hydroxylammonium a été hydrolysée de manière régiosélective (acide nitreux/acide acétique) en la mono-oxime désirée H-24. C'est l'oxime du groupe cétone le plus encombré stériquement, dont l'atome d'azote est destiné à devenir l'azote du cycle D de la molécule cible. position entravée. [1] : 532 Les doubles liaisons C,C du cycle cyclopentène et cyclohexénone dans H-24 ont ensuite été clivés par ozonolyse (ozone à 80°C dans MeOH, acide périodique), et le groupement carboxylique formé estérifié avec CH2N2) à la dicétone H-25. Une condensation aldol intramoléculaire de l'unité 1,5-dicarbonyle dans MeOH en utilisant l'acétate de pyrrolidine comme base, suivie d'une tosylation du groupe hydroxyle de l'oxime, a donné le dérivé de cyclohexénone H-26. Une deuxième ozonolyse dans l'acétate de méthyle humide, suivie d'un traitement à l'acide périodique et CH2N2 donné H-27. Réarrangement de Beckmann (MeOH, polystyrène sulfonate de sodium, 2 h, 170 °C) produit de manière régiosélective [1] : 532 lactame H-27a (non isolé) qui a réagi davantage dans une condensation amine-carbonyle → cascade de condensation aldol au tétracycle H-28, [1] : 533-534 appelé α-cornorstérone, l'impliquant comme une "pierre angulaire" [1] : 534 dans la synthèse du composant A-D souhaité. [1] : 531-537

Ce composé nécessitait des conditions fortement alcalines pour ouvrir son cycle lactame, mais il a été découvert qu'un isomère mineur, également isolé du mélange réactionnel, β-cornorstérone H-29, subit cette ouverture de cycle lactame dans des conditions alcalines avec une grande facilité. [1] : 536 Structurellement, les deux isomères ne diffèrent que par l'orientation de la chaîne latérale d'acide propionique au niveau du cycle A : l'isomère a la trans-orientation la plus stable de cette chaîne par rapport à la chaîne d'acide acétique voisine formée après ouverture de l'anneau lactame. Équilibration de la -cornorstérone H-28 par chauffage dans une base forte, suivi d'une acidification et d'un traitement au diazométhane, a conduit à l'isolement de la β-cornorstérone pure H-29 à 90 % de rendement. [1] : 537 La configuration absolue correcte des six centres asymétriques contigus dans la -cornorstérone a été confirmée par une analyse de la structure cristalline aux rayons X de la bromo-β-cornorstérone [71] [1] : 529 avec la configuration "non naturelle". [1] : 538 [14] : 8 [4] ( 0:49:20-0:50:42 )

Synthèse du composant A-D portant la fonction acide propionique sur le cycle D en tant que groupe méthoxycarbonyle (modèle A-D-composant)

Traitement de la -cornorstérone H-29 avec HCl méthanolique a clivé le cycle lactame et produit un dérivé d'éther énolique appelé hespérimine [note 15] H-30u. Ozonolyse en aldéhyde H-32u, réduction du groupe aldéhyde avec NaBH4 en MeOH à l'alcool primaire H-33u et, enfin, la conversion du groupe hydroxy via le mesylate correspondant a donné du bromure H-34u. Cela constitue le composant A-D modèle, celui avec une fonction acide propionique indifférenciée sur le cycle D (c'est-à-dire portant un groupe ester méthylique comme toutes les autres chaînes latérales). [1] : 539-540

Synthèse du composant A-D portant la fonction acide propionique sur le cycle D en tant que groupe nitrile

Conversion de la -cornorstérone H-29 au bon composant A-D H-34 [1] : 538-539 contenant la fonction carboxyle de la chaîne latérale de l'acide propionique du cycle D en tant que groupe nitrile, différencié de tous les autres groupes méthoxycarbonyle, impliquait les étapes suivantes : traitement de H-29 avec une solution méthanolique de thiophénol et de HCl a donné un dérivé phényl-thioénoléther H-30, qui par ozonolyse à basse température a donné le thioester-aldéhyde correspondant H-31 et, lorsqu'il est suivi d'un traitement avec de l'ammoniac liquide, l'amide H-32. Réduction du groupe aldéhyde avec NaBH4 à H-33, mésylation du groupe hydroxy primaire avec de l'anhydride méthanesulfonique dans des conditions qui convertissent également le groupe amide primaire en groupe nitrile souhaité et, enfin, remplacement du groupe méthanesulfonyloxy par un composant A-D produit par du bromure H-34 avec la fonction acide propionique au cycle D sous forme de nitrile, différenciée de toutes les autres chaînes latérales de ce type. [1] : 539-540 [4] (1 :01 :56-1 :19 :47)

La construction du chromophore de la corrine avec ses trois unités d'amidine vinylique constitue - outre la liaison directe simple entre les cycles A et D - le défi central de toute tentative de synthèse de vitamine B12. La toute première approche d'une synthèse totale de vitamine B12 lancé par Cornforth [45] : 261-268 a été abandonné lorsqu'il a été confronté à la tâche de coupler des précurseurs d'anneaux synthétisés. [18] : 1493,1496 Le couplage des composants A-D de Harvard avec le composant ETH B-C a nécessité un travail exploratoire approfondi, malgré les connaissances acquises dans les synthèses du modèle ETH de corrines moins complexes (c'est-à-dire moins substituées périphériquement). Ce que l'on pourrait appeler un engagement épique pour ne faire formellement que deux obligations C,C a duré du début de 1967 [18] : 1557 jusqu'en juin 1970. [2]

Tant à l'ETH qu'à Harvard, des études de modèle approfondies sur le couplage d'analogues énaminoides simplifiés du composant AD avec le dérivé imino- et thio-iminoester (anneau C) du composant BC à part entière avaient systématiquement montré qu'un couplage de la Harvard et les composants ETH pourraient difficilement être obtenus par la méthode qui avait si bien réussi dans la synthèse des corrines plus simples, à savoir, par une condensation intermoléculaire enamino-imino (ou thio-imino) ester [7] [8] [18] : 1561 [62] : 41-58 [1] : 544 [4] ( 1:25:02-1:26:26 ) Le résultat de ces études de modèle a déterminé le type de structure final d'un composant Harvard AD : une structure capable d'agir en tant que composant d'un couplage C/D par contraction de sulfure via un couplage alkylatif, [8] : 384-386 [47] c'est-à-dire le bromure H-34u. [7] : 18-22 [62] : 47,51-52 Cette méthode avait déjà été mise en œuvre par le groupe ETH dans la synthèse du composant B-C. [33] : 16-19 [37] : 1927-1941 [18] : 1537-1540

Une recherche approfondie des conditions optimales, d'abord pour un couplage C/D d'un composant A-D avec le composant ETH B-C E-19, puis pour les conditions de la fermeture intramoléculaire ultérieure de l'anneau de corrine A/B a été poursuivie dans les deux laboratoires, en utilisant le composant A-D du modèle indifférencié f [note 7] H-34u [1] : 540 comme modèle. [2] : 287-300 [18] : 1561-1564 À la suite des travaux de Yoshito Kishi à Harvard, [2] : 290 [18] : 1562 [14] : 11-12 et Peter Schneider à ETH, [48 ] : 12,22-29 [18] : 1563-1564 les conditions optimales pour le couplage C/D ont finalement été trouvées à Harvard, tandis que la première et la plus fiable méthode pour la fermeture des anneaux corrin entre les anneaux A et B a été développée à ETH. [18] : 1562 Les procédures de couplage C/D et de fermeture d'anneau A/B-corrine développées dans cette série de modèles ont ensuite été appliquées aux étapes correspondantes de la série f-différenciée dans le cadre de la synthèse de l'acide cobyrique.

Synthèse du dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,c,d,e,f,g-heptaméthyl-cobyrinate à partir du composant A-D du modèle indifférencié du cycle D

Couplage D/C. [7] : 22-23 [2] : 287-292 [48] : 12,22-28 [18] : 1561-1562

Le problème clé de cette étape était la labilité du produit de couplage primaire, le thioéther HE-35u, s'isomérisant en d'autres thioéthers au début ne se prêtant pas à la contraction du sulfure dans une procédure reproductible avec des rendements acceptables. [2] : 287-290 [4] ( 1:26:59-1:32:00 ) Induit par le potassium t-butoxyde dans le THF/t-butanol dans des conditions rigoureusement contrôlées avec une stricte exclusion d'air et d'humidité, le modèle A-D-composant H-34u réagit en douceur avec le composant B-C E-19 [48] : 53-58 pour donner le produit de couplage à pont soufre HE-35u, nommé "thioéther de type I", en rendement essentiellement quantitatif. [2] : 287-288 Cependant, ce produit n'a pu être isolé que dans des conditions très soigneusement contrôlées, car il s'équilibre avec une extrême facilité (par exemple, la chromatographie ou des traces d'acide trifluoroacétique dans une solution de chlorure de méthylène) au thioéther isomère plus stable HE-36u (thioéther de type II) qui contient, contrairement au thioéther de type I, le système d'une amidine vinylique stabilisée par conjugaison. [2] : 289 Selon les conditions, encore un autre isomère HE-37u (autre type III) a été observée. [2] : 290 À partir de tels mélanges de produits de couplage, à l'ETH diverses conditions (par exemple, complexe méthyl-mercure, BF3, la triphénylphosphine [48] : 58-65 [2] : 291 ) induisait (via HE-38u) l'étape de contraction à HE-39u dans des rendements modérés. [18] : 1562 [2] : 287-292 Avec le choix du solvant jugé crucial, [4] ( 1:34:52-1:35:12 ) la procédure optimale à Harvard était de chauffer un autre type II HE-36u dans le sulfolane en présence de 5,3 équivalents d'acide trifluoroacétique et de 4,5 équivalents de tris-(β-cyanoéthyl)-phosphine à 60 °C pendant 20 heures, produisant HE-39u jusqu'à 85 % de rendement. [2] : 292 [48] : 65-72 Plus tard, il a été découvert que le nitrométhane pouvait également être utilisé comme solvant. [4] (1:34:52-1:35:13 ) [48] : 28

Fermeture anneau A/B. [2] : 293-300 [48] : 12,29-39 [18] : 1562-1564

Le problème de la fermeture des anneaux corrin entre les anneaux A et B a été résolu de deux manières différentes, l'une développée à l'ETH, l'autre poursuivie à Harvard. [32] : 19 Les deux méthodes correspondent à des procédures développées auparavant dans la synthèse de complexes métalliques [72] ainsi que de ligands libres [73] de corrines plus simples. [7] : 25-28 [8] : 387-389 [18] : 1563 HE-39u, le groupe ETH s'est concentré sur la version intramoléculaire de la méthode de contraction oxydative du sulfure, menant finalement au complexe dicyano-cobalt(III) HE48u. [48] ​​: 29-39 [2] : 297-299 Ce premier intermédiaire corrinoïde totalement synthétique a été identifié avec un échantillon correspondant dérivé de la vitamine B12. [18] : 1563

A Harvard, il a été montré que la fermeture du macrocycle de la corrine pouvait également être réalisée par la méthode de condensation thioiminoester/énamine. [2] : 299-300 Toutes les réactions décrites ici ont dû être exécutées à très petite échelle, avec ". la plus grande rigueur dans l'exclusion de l'oxygène des mélanges réactionnels" [2] : 296 , et la plupart d'entre elles également sous l'exclusion de l'humidité et de la lumière, exigeant des normes très élevées d'expertise expérimentale. [2] : 304

Le principal obstacle à l'obtention d'une fermeture de cycle A/B-corrine était l'exposition de la double liaison méthylidène exocyclique hautement instable du cycle B, qui a tendance à s'isomériser en une position endocyclique plus stable et non réactive avec une grande facilité. [48] : 86,97-98 [2] : 293-294 [3] : 161 [18] : 1562

Le problème a été résolu à l'ETH [18] : 1562-1563 [48] : 29-39,126-135 en trouvant que le traitement de l'intermédiaire thiolactone-thiolactame HE-40u (obtenu à partir de HE-39u en réagissant avec P2S5 [48] : 73-83 ) avec de la diméthylamine dans du MeOH sec (température ambiante, à l'abri de l'air et de la lumière) ouvre en douceur le cycle thiolactone au niveau du cycle B, formant par élimination de H2S la double liaison méthylidène exocyclique ainsi qu'un groupe diméthylamino-amide dans la chaîne latérale de l'acide acétique.[48] ​​: 32-34,96-99 Ces conditions sont suffisamment douces pour empêcher la tautomérisation des doubles liaisons vers la position isomère thermodynamiquement plus stable dans le cycle. Conversion immédiate avec un complexe Zn-perchlorate-hexa(diméthylformamide) dans le méthanol en complexe de zinc HE-41u, suivi d'un couplage oxydatif (solution 0,05 mM de I2/KI dans MeOH, 3 h) a permis HE-42u. [48] : 100-105 Contraction des sulfures (triphénylphosphine, acide trifluoroacétique, 85 °C, exclusion de l'air et de la lumière) suivie d'une re-complexation avec Zn(ClO4)2 (KCl, MeOH, diisopropylamine) conduit au complexe chloro-zinc HE-43u. [48] ​​: 105-116 Le sel de corrinium libre formé lorsque HE-43u a été traité avec de l'acide trifluoroacétique dans de l'acétonitrile a été re-complexé avec du CoCl anhydre2 dans le THF au complexe dicyano-cobalt(III) HE-44u. [48] : 117-125 [2] : 295 Conversion du groupe diméthylaminoamide dans la chaîne latérale d'acide acétique du cycle B en le groupe ester méthylique correspondant (O-méthylation par le tétrafluoroborate de triméthyloxonium, suivie de la décomposition du sel d'iminium avec du NaHCO aqueux3) a donné du 5,15-bisnor-heptaméthyl cobyrinate totalement synthétique HE-48u. [48] : 11,117-125 Un échantillon cristallin de HE-48u a été identifié via les spectres UV/VIS, IR et ORD avec un échantillon cristallin correspondant dérivé de la vitamine B12 [48] : 42,135-141 [55] : 14,64-71,78-90 [2] : 287,301-303 [3] : 146-150 [74]

Plus tard à Harvard, [2] : 299-300 la fermeture du cycle A/B-corrin a également été réalisée en convertissant l'intermédiaire thiolactone-thiolactame HE-40u au thiolactone-thioiminoester HE-45u par S-méthylation du soufre thiolactame (MeHgOi-Pr, puis tétrafluoroborate de triméthyloxonium). Le produit HE-45u a été soumis à un traitement avec de la diméthylamine (comme dans la variante ETH), formant le dérivé de méthylidène hautement labile HE-46u, qui a ensuite été converti avec du CoCl anhydre2 en THF en complexe dicyano-cobalt(III) HE-47u, le substrat prêt à subir la fermeture du cycle (A⇒B) par une condensation thioiminoester/énamine. Une recherche minutieuse à Harvard pour les conditions de réaction a conduit à une procédure (KO-t-Bu, 120 °C, deux semaines) qui a donné le complexe corrine Co HE-44u, identique à et dans des rendements globaux comparables à HE-44u obtenu par la variante ETH de la procédure de contraction du sulfure. [2] : 300 Comme dans les synthèses de modèles de corrin, une telle condensation C,C nécessitait une induction par une base forte, son application dans un substrat contenant sept groupes ester méthylique n'était pas sans problèmes [18] : 1562 dans a, des conditions de réactions plus douces ont été appliquées . [3] : 162

Synthèse du dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentaméthyl-cobyrinate-c-N, N-diméthylamide-f-nitrile (l'intermédiaire corrinoïde commun) du composant A-D différencié du cycle D

Le composant A-D H-34 [note 8] avec sa fonction acide propionique au cycle D différenciée de toutes les autres fonctions carboxyles en tant que groupe nitrile était devenu disponible à Harvard au printemps 1971. [51] : 23 À la suite du travail exploratoire complet qui avait été fait avec le composant AD modèle à Harvard et ETH, [2] : 288-292 [48] : 22-28 [18] : 1561-1562 rejoignant le composant AD approprié H-34 avec le composant B-C E-19 par trois opérations H-34 + E-19 →→ HE-36HE-39. [3] : 158-159 [4] ( 1:19:48-1:36:15 )

La fermeture de l'anneau de corrin a été réalisée dans la séquence HE-39 (P2S5, xylène, -picoline)→ HE-40 [4] ( 1:36:45-1:37:49 ) → HE-41 [4] ( 1:37:51-1:42:33 ) → HE-42 [4] ( 1:42:35-1:44:34 ) → HE-43 (rendement global "environ 60%" [4] (1:44:35-1:46:32)), et enfin au complexe de cobalt HE-44. [4] ( 1:46:34-1:52:51 ) [3] : 160-166 Les réactions dans cette séquence étaient basées sur les procédures développées dans la série de modèles indifférenciés. [2] : 293-300 [48] : 29-39 [18] : 1562-1564 Deux méthodes étaient disponibles pour la fermeture des anneaux A/B : ETH [3] : 162-165 ), ou la variante alkylative de Harvard d'une contraction de sulfure, [3] : 160-162 condensation thio-iminoester/énamine du complexe de cobalt (conditions réactionnelles améliorées : diazabicyclononanone dans le DMF, 60 °C, plusieurs heures [3] : 162 ). Woodward a préféré la première : [3] : 165 ". la méthode oxydative est quelque peu supérieure, en ce qu'elle est relativement plus facile à reproduire, . ". [4] (1:52:37-1:53:06)

Le complexe de corrine dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-pentaméthyl-cobyrinate-c-N, N-diméthylamide-f-nitrile HE-44 a pris le rôle de l'intermédiaire corrinoïde commun dans les deux approches de la synthèse de l'acide cobyrique : HE-44E-37. En raison de la haute labilité configurationnelle des centres chirogènes CH C-3, C-8 et C-13 [4] (1:21:49-1:23:42,1:35:43-1:36:14,1 :51:51-1:52:30 ) à la périphérie du ligand en milieu basique ou acide, la séparation par HPLC était indispensable pour l'isolement, la purification et la caractérisation des diastéréoisomères purs de cet intermédiaire corrinoïde et des suivants. [3] : 165-166 [9] : 88-89 [4] ( 1:53:07-2:01:24 )

Le matériau de départ pour la synthèse d'un précurseur du cycle C était la (+)-camphorquinone H-35 [note 16] qui a été converti en acide acétoxy-triméthylcyclohexène-carboxylique H-36 par BF3 dans l'anhydride acétique, une réaction initiée par Manasse & Samuel en 1902, [75] , déjà appliquée avec succès dans une précédente synthèse du précurseur du cycle C par Pelter et Cornforth. [note 6] Conversion de H-36 à l'amide H-37 a été suivie de son ozonolyse en peroxyde H-38 qui a été réduit au céto-succinimide H-46 par le zinc et le MeOH. Le traitement avec HCl méthanolique a donné du lactame H-40, suivi d'une élimination thermique du méthanol en précurseur du cycle C H-41 [1] : 540-542 [48] : 49-50 [14] : 4-5,15 Cela s'est avéré être identique au précurseur de l'anneau C E-13 préparé par une voie différente [note 5] à l'ETH. [61] : 32 [44] : 30,33-34,81

Dans l'approche A/D de la synthèse de l'acide cobyrique, les quatre précurseurs du cycle (précurseur du cycle C seulement formellement donc [12] : réf. 22) dérivent des deux énantiomères d'un matériau de départ chiral commun. Les trois ponts d'amidine vinylique qui relient les quatre anneaux périphériques ont été construits par la méthode de contraction au sulfure, le composant B-C - déjà préparé pour l'approche A/B - servant d'intermédiaire. [12] [11] La cycloisomérisation photochimique A/D-sécocorrine→corrine, par laquelle l'anneau de corrine a été fermé entre les anneaux A et D, est un nouveau processus, ciblé et trouvé dans une étude modèle (cf. fig. 2 ). [36] [37] : 1943-1948

Synthèses du précurseur de l'anneau B

Deux synthèses du précurseur de l'anneau B (+)-E-5 ont été réalisés celui à partir de 2-butanone a été utilisé plus loin. [6] : 188 Deux voies pour la conversion du précurseur du cycle B en précurseur du cycle C (+)-E-5(−)-E-13H-41 ont été développés, un à l'ETH, [44] : 15-39 [1] : 544 , et un à Harvard. [6] : 193 [note 17] Ces conversions se sont avérées inadéquates pour produire de grandes quantités de précurseur C en anneau. [46] : 38 [18] : 1561 Cependant, la voie développée à l'ETH a servi à déterminer la configuration absolue du précurseur de l'anneau B. [6] : 193 [61] : 32 Des quantités en vrac de précurseur de cycle C à utiliser pour la production du composant BC à l'ETH [44] : 40 [6] : 193 [33] : 631 ont été préparées à Harvard à partir de (+)-camphre par un itinéraire initialement développé par Pelter et Cornforth. [note 6]

Précurseur du cycle B de la 2-butanone et de l'acide glyoxylique. La condensation d'aldol entre la 2-butanone et l'acide glyoxylique par traitement avec de l'acide phosphorique concentré) a donné de manière stéréosélective (trans)-3-méthyl-4-oxo-2-penténoïque E-1. [39] : 11-20,45-45 Réaction de Diels-Alder de E-1 avec du butadiène dans le benzène en présence de SnCl4 a offert le racémate de l'adduit chiral de Diels-Alder E-2 qui a été résolu en énantiomères par formation séquentielle de sel avec à la fois (-)- et (+)-1-phényléthylamine. [43] : 22,59-62 Les centres chirogènes de l'énantiomère (+) (+)-E-2 possédait la configuration absolue de l'anneau B en vitamine B12. [60] : 35 [6] : 191 L'oxydation de ce (+)-énantiomère avec de l'acide chromique dans l'acétone en présence d'acide sulfurique a donné la dilactone (+)-E-3 de l'acide tricarboxylique intermédiaire E-3a. [43] : 35,72-73 Le contrôle thermodynamique de la formation de la dilactone conduit à la cis-configuration de la jonction en anneau. [43] : 32-34 Allongement de la chaîne latérale d'acide acétique de (+)-E-3 par la réaction d'Arndt-Eistert (via le chlorure d'acide correspondant et la diazocétone) a donné la dilactone (+)-E-4. [61] : 15-16,65-67 Traitement des (+)-E-4 avec NH3 dans MeOH à température ambiante a formé un double mélange de lactames-lactones isomères dans un rapport de 2:1, avec le précurseur du cycle B (+)-E-5 prédominante (isolée avec un rendement de 55 %). [46] : 12-17,57-63 [6] : 186-188 [12] [1] : 542-543 L'isomère lactame-lactone a pu être isomérisée en (+)-E-5 par traitement dans HCl méthanolique. [61] : 24-26,81-84

Synthèse alternative de racémique précurseur du cycle B de l'ester de Hagemann : mise en œuvre du réarrangement amidacétal-Claisen. Cinq étapes ont été nécessaires pour transformer l'ester de Hagemann course-E-6 dans le racémate de la lactame-lactone course-E-5 forme du précurseur du cycle B. [60] : 14-31 [6] : 188-190 Le produit de l'étape de C-méthylation course-E-6course-E-7 (NaH, CH3I) a été purifié via son oxime cristalline. Les cis-hydroxy-ester (configuration sécurisée par la formation de lactone [60] : 64 ) résultant de l'étape de réduction course-E-7course-E-8 (NaBH4) devait être séparé du trans isomère. Le réaménagement thermique course-E-8course-E-9 constitue la mise en œuvre du réarrangement amidacétal-Claisen en synthèse organique, [76] [60] : 36-49 un précédent à l'orthoester-Claisen de Johnson et au réarrangement ester-énolate d'Irlande. [77] Ozonolyse (O3/MeOH, HCOOH/H2O2) du N, N-ester de diméthylamide course-E-9 fourni de l'acide dilactone course-E-10, à partir de laquelle deux réactions ont conduit à l'ester méthylique de lactame-lactone course-E-7, le racémate du précurseur du cycle B (+)-E-7. [60] : 57-67

Détermination de la configuration absolue du précurseur (+)-anneau-B via sa conversion en précurseur (+)-anneau-C

La conversion du précurseur du cycle B en précurseur du cycle C était basée sur une décarbonylation réductrice de la thiolactone E-12 avec le chloro-tris-(triphénylphosphino)-rhodium(I). [44] : 14-32 [6] : 191-193 [12] Traitement d'une solution méthanolique de précurseur de cycle B (+)-E-5 avec du diazométhane en présence de quantités catalytiques de méthoxyde de sodium, suivie d'une élimination thermique du méthanol, a donné du méthylidène lactame E-11, qui a été converti en thiolactone E-12 avec du liquide H2S contenant une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique. [44] : 15-16,56-58 Chauffage E-12 dans le toluène avec le complexe Rh(I) a donné le précurseur du cycle C (−)-E-13 outre le dérivé de cyclopropane correspondant E-14. Les précurseurs de l'anneau C préparés par cette voie et à partir du (+)-camphre à Harvard [1] : 540-542 se sont avérés identiques : (−)-E-13H-41. [44] : 33-34

Ozonolyse du précurseur du cycle C (−)-E-13 a donné un dérivé de succinimide (−)-E-15. [44] : 33-35,88-89 Ce succinimide s'est avéré identique [6] : 193 [1] : 543-544 en constitution et en rotation optique (c'est-à-dire en configuration) avec le succinimide correspondant dérivé du cycle C de la vitamine B12, isolé après ozonolyse d'heptaméthyl-cobyrinate cristallin (cobester [note 9] ) préparé à partir de vitamine B12. [56] : 9-18,67-70

L'approche poursuivie à Harvard pour la conversion du précurseur du cycle B en précurseur du cycle C était basée sur une dégradation photochimique du groupe carboxyle de la chaîne latérale de l'acide acétique, à partir de (+)-E-7 préparé à l'ETH. [note 17]

Couplage des précurseurs du cycle B et du cycle C au composant B-C. Mise en œuvre de la méthode de contraction des sulfures C,C-condensation

La méthode de condensation iminoester/énamine C,C pour la construction du système d'amidine vinylique, développée dans les études modèles sur la synthèse de la corrine, [28] [35] a complètement échoué dans les tentatives de création de la liaison C,C ciblée entre le précurseur du cycle B (+)-E-5 avec précurseur de l'anneau C (−)-E-13 donner le composant B-C E-18. [6] : 193-194 [8] : 379 [1] : 544 Le problème a été résolu par « intramolécularisation » du processus de formation de liaisons entre le carbone électrophile (thio)iminoester et le carbone nucléophile méthylidène du système énamine par oxydation reliant ces deux centres par un pont de soufre, puis réalisant la formation de liaisons C,C par un maintenant intramoléculaire thio-condensation iminoester/énamine avec transfert concomitant du soufre vers un thiophile. [6] : 194-197 [8] : 380-386 [18] : 1537-1538

Conversion de lactame (+)-E-5 dans le thiolactame correspondant E-16 (P2S5), [46] : 20-23,74-75 oxydation de E-16 avec du peroxyde de benzoyle en présence de précurseur de cycle C (−)-E-13 (préparé à Harvard par la voie de Cornforth [note 6] ), suivi du chauffage du produit de réaction E-17 dans le triéthylphosphite (à la fois comme solvant et comme thiophile) a donné le composant B-C E-18 sous forme d'un mélange (non séparé) de deux épimères (en ce qui concerne la configuration de la chaîne latérale propionique au niveau du cycle B) avec un rendement allant jusqu'à 80 %. [46] : 38-43,96-102 [33] : 16-19 [8] : 381-383 [48] : 20-21,50-52

Les formules entre parenthèses dans le schéma réactionnel illustrent le type de mécanisme opérant dans le processus : E-16a = couplage primaire de E-12 et E-10 à E-13 E-17a = extrusion de l'atome de soufre (capté par le thiophile) en E-14, où il est laissé ouvert si ce dernier processus se produit au stade de l'épisulfure. Ce concept de réaction développé à ce stade, appelé contraction de sulfure, [6] : 199 [47] [18] : 1534-1541 [37] : 1927-1941 s'est avéré permettre la construction des trois ponts méso-carbonés du le ligand corrine de la vitamine dans les deux approches de la synthèse. [12] [11] [2] : 288-292 297-300 [3] : 158-164

La conversion de lactone-lactame bicyclique E-18 dans le thiolactone-thiolactame correspondant E-20 a été provoquée par chauffage avec P2S5/4-méthylpyridine dans le xylène à 130 °C des conditions plus douces ont produit de la thiolactame-lactone E-19, utilisé pour le couplage avec les composants A-D de Harvard. [51] : 73-83

Synthèse d'un précurseur en anneau D pour l'approche A/D

Le matériau de départ pour le précurseur du cycle D, [61] : 40-61 [63] : 17-22 [12] le (−)-énantiomère de l'acide dilactone-carboxylique (−)-E-3, a été préparé à partir de l'énantiomère (−) de l'adduit de Diels-Alder (−)-E-2 [note 18] par oxydation avec de l'acide chromique/acide sulfurique dans l'acétone. [43] : 35,72-73 Traitement des (−)-E-3 avec NH3 dans MeOH a donné un acide lactone-lactame qui a été estérifié avec du diazométhane en l'ester E-21, [61] : 104-110 dont le cycle lactone a été ouvert avec KCN dans MeOH pour donner E-22. [61] : 114-116 Conditions conventionnelles d'une réaction d'Arndt-Eistert (SOCl2: chlorure d'acide, puis CH2N2 en THF : diazocétone, traité à l'Ag2O dans MeOH) a conduit à une fermeture de cycle - imprévue mais utile - de l'ester à chaîne allongée formé à l'origine grâce à la participation du groupe cyano en tant qu'électrophile voisin, donnant le dérivé d'enamino-ester bicyclique E-23. [61] : 116-120 L'hydrolyse avec du HCl aqueux, accompagnée d'une décarboxylation, et d'une ré-estérification avec du diazométhane a donné un ester de céto-lactame E-24. [61] : 123-126 [63] : 40-41 Cétalisation ((CH2OH)2, CH(OCH3)3, TsOH) de E-24 et conversion de ce lactame-ester en thiolactame E-25 (P2S5) a été suivie d'une élimination réductrice du soufre avec du nickel de Raney, d'une acétylation du groupe amino et d'une hydrolyse du cétal (AcOH) pour donner E-26. [63] : 42-59 Ceci a été converti par désacétylation du groupe amino avec HCl, puis par traitement avec NH2OH/HCl, MeOH/NaOAc en oxime E-27. Fragmentation Beckmann (HCl, SOCl2 en CHCl3, N-polystyryl-pipéridine) de cette oxime E-27 produit de l'iminonitrile E-28, [63] : 60-67 qui, lorsqu'il est traité avec du brome (dans MeOH, tampon phosphate pH 7,5, -10 °C) a donné le précurseur du cycle D E-29. [51] : 84-88

Conversion du précurseur de l'anneau B en précurseur de l'anneau A pour l'approche A/D

Le précurseur de l'anneau A (−)-E-31 requis dans l'approche A/D est un dérivé proche du précurseur du cycle B (+)-E-5. Sa préparation de (+)-E-5 ouverture requise du groupe lactone (KCN dans MeOH), suivie d'une ré-estérification avec du diazométhane pour E-30, puis conversion du groupe lactame en groupe thiolactame avec P2S5 produire (−)-E-31. [51] : 63-72 [12]

Couplage du composant B-C avec les précurseurs de l'anneau D et de l'anneau A

La manière la plus efficace de fixer les deux anneaux D et A au composant B-C E-18 était de convertir E-18 directement dans son dérivé thiolactame-thiolactone E-20 puis de procéder par un premier couplage anneau-D précurseur E-29 au cycle C, puis au précurseur du cycle A E-31 à l'anneau B, à la fois par la méthode de contraction du sulfure. [51] : 26-31 [9] : 80-83 [12] La recherche des conditions réactionnelles de ces attachements a été grandement facilitée par les travaux exploratoires effectués sur les deux étapes de contraction des sulfures dans l'étude du modèle d'approche A/B. [51] : 27 [48] : 22-39 [2] : 285-300

Fixation du précurseur de l'anneau D E-29 au cycle C thiolactame dans E-20 par contraction de sulfure par couplage alkylatif (t-BuOK dans t-BuOH/THF, tris-(β-cyano-éthyl)-phosphine/CF3COOH dans le sulfolane) a donné le B/C/D-sesqui-corrinoïde E-32. [51] : 89-97 Pour attacher le précurseur de l'anneau-A E-31, l'anneau B de E-32 a été amenée à exposer sa double liaison méthylidène exocyclique par traitement à la diméthylamine dans MeOH (en utilisant la méthode [note 19] développée par Schneider [48] : 32-34 ) formant E-33 [51] : 108-115 qui a subi la cascade d'opérations suivante : [51] : 130-150 iodation (N-iodosuccinimide, CH2Cl2, 0°), couplage avec le soufre thiolactame du précurseur du cycle A E-31 [(CH3)3Si]2N-Na dans le benzène/t-BuOH), complexation (Cd(ClO4)2 en MeOH), traitement à la triphénylphosphine/CF3COOH dans du benzène bouillant (contraction des sulfures) et, enfin, re-complexation avec Cd(ClO4)2/N, N-diisopropyléthylamine dans le benzène/MeOH). Ces six opérations, toutes réalisées sans isolement d'intermédiaires, ont donné le complexe A/D-séco-corrine E-34 sous forme de mélange d'épimères périphériques (séparables par HPLC [51] : 143-147) avec un rendement global de 42 à 46 %. [51] : 139

Fermeture du cycle A/D-corrine par la cycloisomérisation photochimique A/D-seco-corrine→corrine en dicyano-cobalt(III)-5,15-bisnor-a,b,d,e,g-pentaméthyl-cobyrinate-c -N, N-diméthylamide-f-nitrile (l'intermédiaire corrinoïde commun)

Les conditions et les prérequis pour la fermeture finale de l'anneau (A⇒D)-corrin ont été repris d'études approfondies sur le modèle de corrin. [36] [78] [9] : 71-74,83-84 [18] : 1565-1566 [37] : 1942-1962 Les problèmes spécifiques à la synthèse de l'acide cobyrique qui devaient être abordés étaient : [9] : 84 -88 la formation possible de deux diastéréoisomères A/D-trans-jonctions dans la fermeture du cycle, [51] : 37-38 exposition de la double liaison méthylidène au cycle A de l'A/D-seco-corrine E-34 dans un complexe Cd labile, [51] : 35-36 [18] : 1566 et épimérisabilité des centres stéréogéniques périphériques C-3, C-8 et C-13 avant et après la fermeture du cycle. [51] : 39 [3] : 148-150

Dans l'application de ce nouveau procédé dans l'approche A/D de la synthèse de l'acide cobyrique, [9] : 86-95 [51] : 39-53 [12] : 1419, la réaction s'est déroulée le plus efficacement et avec la stéréosélectivité de bobine la plus élevée en faveur du naturel A/D-trans jonction dans un complexe de cadmium A/D-seco-corrine. [51] : 42-45 [3] : 166 Traitement du complexe Cd E-34 comme mélange d'épimères périphériques avec le 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undéc-7-ène dans le sulfolane à 60 °C sous stricte protection contre la lumière pour éliminer le groupe cyano au cycle A, suivi directement d'un retraitement avec Cd( ClO4)2, conduit au complexe labile [51] : 172 A/D-séco-corrine E-35 comme un mélange d'épimères périphériques. Celui-ci a été directement soumis à l'étape clé, la réaction photochimique de fermeture du cycle sous exclusion rigoureuse de l'air : [51] : 40 lumière visible, sous Argon, MeOH, AcOH, 60° C. Le produit de la fermeture du cycle A/D était le ligand de corrine libre E-36, comme le Cd-corrinate formé à l'origine - contrairement au Cd-seco-coriner E-35 – se décomplexe dans le milieu réactionnel. [51] : 173 [12] : 1419 Corrin E-36 a été immédiatement complexé (CoCl2, [18] : 1499-1500, 1563-64 KCN, air, H2O, CH2Cl2) et enfin isolé (Chromatographie sur couche épaisse) sous forme de mélange d'épimères périphériques avec un rendement de 45 à 50 % sur quatre opérations : [51] : 169-179 le complexe de dicyano-cobalt(III) intermédiaire corrinoïde commun E-37HE-44. [note 20]

Analyse HPLC de ce mélange E-37 a montré la présence de six épimères avec une hélicité naturelle du ligand (Σ 95%, spectres CD), parmi eux 26% de diastéréoisomère naturel 3α,8α,13α, et une quantité égale de son C-13 néo-épimère 3α,8α,13β. [51] : 46,179-186 [12] : 1414 Deux fractions HPLC (Σ 5 %) contenaient des diastéréoisomères avec une hélicité de ligand non naturelle, comme le montrent les spectres CD inverses. [51] : 42-43 Des mélanges de produits de plusieurs de ces cycloisomérisations ont été combinés pour une séparation HPLC préparative et une caractérisation complète des 14 diastéréoisomères isolés de E-37 [51] : 207-251 (sur 16 théoriquement possibles, concernant l'hélicité et les centres épimères C-3, C-8, C-13 [51] : 39 ).

Dans un essai analytique, le mélange d'épimères cadmium-seco-complexes E-35 a été séparé par HPLC (dans l'obscurité) dans le diastéréomère naturel chloro-cadmium-3α,8α,13α-A/D-seco-corrinate (ααα)-E-35 et quatre autres fractions épimères [51] : 281-293 Après irradiation [51] : 53 [12] et après cobaltation, (ααα)-E-35 produit E-37 avec des rendements de 70 à 80 % sous la forme d'un mélange essentiellement double de principalement l'épimère 3',8',13', en plus d'un peu d'épimère 3',8',13'. Moins de 1% de fractions avec une spirale non naturelle ont été formées (HPLC, UV/VIS, CD). [51] : 293-300

Mécaniquement, la cycloisomérisation photochimique A/D-seco-corrin corrin implique un déplacement sigmatropique antarafacial de l'hydrogène du CH2 position C-19 à l'anneau D au CH2 position du groupe méthylidène sur le cycle A dans un état excité triplet, créant un système π transitoire à 15 centres et 16 électrons (voir E-35a En figue. 27) qui s'effondre antarafacialement entre les positions C-1 et C-19 jusqu'au système corrin. [36] [37] : 1946,1967-1993 [79] La sélectivité de la fermeture du cycle en faveur de l'hélicité naturelle du ligand corrine est interprétée comme liée à la différence d'encombrement stérique entre la chaîne d'acide g-méthoxycarbonyl acétique au niveau du cycle D et la région méthylidène du cycle A dans les deux configurations possibles d'enroulement hélicoïdal du complexe A/D-séco-corrine (fig. 28). [51] : 38 [37] : 1960-1962

Les dernières étapes de l'intermédiaire corrinoïde commun E-37/HE-44 à l'acide cobyrique E-44/HE-51 ont été menées par les deux groupes en collaboration et en parallèle, le groupe ETH travaillant avec le matériel produit par l'approche A/D, et le groupe Harvard avec celui de l'approche A/B. [63] : 15 [55] : 22 [57] : 47 [14] : 12 [18] : 1570-1571 Ce que les deux groupes ont en fait accompli ainsi étaient les étapes finales communes de deux synthèses différentes. [11] [12]

Les tâches de cette phase finale du projet étaient l'introduction régiosélective de groupes méthyle aux deux positions méso C-5 et C-15 de E-37/HE-44, suivi de la conversion de toutes ses fonctions carboxyle périphériques en groupes amides primaires, à l'exception de celle de la chaîne latérale f au niveau du cycle D, qui devait finir sous forme de carboxyle libre. Ces étapes de finition conceptuellement simples se sont avérées assez complexes dans l'exécution, y compris des pièges imprévus comme une perte dramatique de précieux matériaux synthétiques lors du soi-disant « Black Friday » (9 juillet 1971). [55] : 39-40,107-118 [9] : 97-99 [3] : 168-169 [5] ( 0:07:54-0:09:33 ) [18] : 1568-1569

Cette introduction de groupes méthyle pourrait s'appuyer sur des études exploratoires sur des corrines modèles [7] : 13-14 [8] : 375-377 [80] [18] : 1528,1530-1532 ainsi que sur des expériences exploratoires menées à l'ETH sur cobester [note 9] et son dérivé (c→C-8)-lactone. [55] : 27-43 Le chlorométhyl benzyl éther a alkylé la position méso C-10 du cobester, mais pas celle de la lactone correspondante, la différence de comportement traduisant la différence d'encombrement stérique exercé sur la position méso C-10 par ses substituants voisins . [55] : 37-39 Cette constatation a été décisive pour le choix du substrat à utiliser pour introduire des groupes méthyle aux positions méso C-5 et C-10 de E-37/HE-44. [9] : 96-99 [55] : 19 [3] : 167 [18] : 1567-1568 Dans cette phase finale de la synthèse, la HPLC s'est à nouveau avérée absolument indispensable pour la séparation, l'isolement, la caractérisation et surtout , identification d'isomères purs de complexes dicyano-cobalt(III) d'origine totalement ou partiellement synthétique. [9] : 96-102 [3] : 165 [55] : 61-63 [5] (0:21:13-0:25:28 ) [18] : 1566-1567

La première étape consistait à convertir le c-N, N-diméthylcarboxamide groupe de E-37/HE-44 dans le dérivé (c→C-8)-lactone E-38/HE-45 par traitement avec de l'iode/AcOH effectuant l'iodation en C-8, suivi d'une injection intramoléculaire O-alkylation du groupe carboxamide en un sel d'iminium qui s'hydrolyse en lactone. [63] : 23,90-108 [3] : 166-167 [4] ( 2:02:18-2:09:02 ) Cette lactonisation conduit à cis-anneaux fusionnés. [55] : 19 [5] ( 0:09:34-0:10:43 ) Réaction de (c→C-8)-lactone E-38/HE-45 avec de l'éther benzylique de chlorométhyle dans l'acétonitrile en présence de LiCl a donné, outre le mono-adduit, l'adduit bis-benzyloxy E-39/HE-46. Lorsqu'il est traité avec du thiophénol, il produit le dérivé bis-phénylthio E-40/HE-47. Le traitement avec du nickel de Raney dans MeOH a non seulement libéré les deux groupes méthyle aux positions méso, mais a également ouvert de manière réductrice le cycle lactone au groupe c-carboxyle libre du cycle B, produisant la configuration correcte en C-8. L'estérification du c-carboxyle avec du diazométhane a donné l'hexaméthylester-f-nitrile E-41/HE-48. [55] : 19-21,39-43,146-205 [3] : 167-169 Pour des raisons stériques, seule la prédominance [55] : 19 [63] : 24 [4] ( 2:08:20-2:09 :02 ) C-3 α-épimère (avec la chaîne latérale C-3 en dessous du plan de l'anneau corrin) a réagi à un 5,15-disubstitué produit E-38/H-45, la réaction équivalant ainsi à une séparation chimique des épimères C-3. [55] : 40 [5] ( 0:12:51-0:14:33,0:15:56-0:16:24 )

Dans des procédures améliorées développées à Harvard plus tard en 1972, [18] : 1569 note de bas de page 62, le réactif chlorométhyl benzyl éther a été remplacé par du formaldéhyde/sulfolane/HCl dans l'acétonitrile pour l'étape d'alkylation, et le nickel de Raney dans l'étape de réduction a été remplacé par du zinc/acétique acide à donner E-41/HE-48. [5] ( 0:00:32-0:21:12 )

H concentré2DONC4 à température ambiante converti la fonction nitrile de pur (3α,8α,13α)-E-41/HE-48 dans le groupe f-amide primaire de E-42/HE-49, outre l'épimérisation partielle en C-13 [9] : 100-103 [55] : 21,134-136 [3] : 150-151,169-170 une procédure alternative pour la conversion sélective f-nitrile→f-amide (BF3 pouce3COOH) développé plus tard à Harvard s'est déroulé sans épimérisation en C-13. [18] : 1569 note 62 [5] ( 0:46:40-0:49:45 ) [55] : 21 Un échantillon cristallin de l'épimère 3α,8α,13α du dicyano-cobalt (III)-a, b,c,d,e,g-hexaméthyl-cobyrinate-f-amide E-42/HE-49, isolé par HPLC, a été le premier intermédiaire totalement synthétique à être identifié par chromatographie et spectroscopie avec un échantillon relais à base de vitamine B12. [55] : 136-141 [3] : 170

Dans les étapes restantes de la synthèse, seule l'épimérisation en C-13 a joué un rôle important, [55] : 19-21 avec 13α étant la configuration des corrinoïdes naturels, et 13β connu sous le nom néo-épimères de vitamine B12 et ses dérivés [3] : 169-170 [81] ceux-ci sont facilement séparables par HPLC. [5] (0:19:30-0:20:21 ) [55] : 135,208-209

Au cours de l'année 1972, des identifications complètes (HPLC, UV/VIS, IR, RMN, CD, spectres de masse) d'échantillons cristallins d'intermédiaires totalement synthétiques avec les composés correspondants dérivés de la vitamine B12 ont été réalisés dans les deux laboratoires : individuellement comparés et identifiés étaient les 3α,8α,13α et 3α,8α,13β néo-épimère de f-amide E-42/HE-49, ainsi que la paire correspondante de nitriles C-13-épimères E-41/HE-48. [55] : 206-221 [57] : 46-47 [5] ( 0:27:28-0:46:32 ) Tous ces complexes dicyano-cobalt(III) sont solubles dans les solvants organiques [56] : 11 dans laquelle le pouvoir de séparation de la HPLC dépasse de loin celui des méthodes analytiques opérant dans l'eau, [55] : 44-45 le solvant dans lequel l'acide cobyrique devait être identifié, et où il existe sous forme de deux complexes aquo-cyano s'équilibrant facilement, épimère concernant la position des deux ligands Co axiaux non identiques. [63] : 196-197 [57] : 49-60

Ces identifications approfondies des matériaux totalement synthétiques avec des matériaux partiellement synthétiques marquent l'accomplissement des deux synthèses. Ils ont également réciproquement fourni une preuve de structure pour un isomère constitutionnel spécifique isolé à partir d'un mélange de mono-amides isomères formés dans l'ammonolyse partielle du B12-cobester dérivé, [note 9] provisoirement attribué au 3α,8α,13α-f-amide E-42/HE-49 (voir fig. 30). [56] : 9-18,67-70 [55] : 226-239 [59]

La tâche finale d'atteindre l'acide cobyrique à partir du f-amide E-42/HE-49 nécessitait l'étape critique d'hydrolyse de la fonction amide singulière en une fonction carboxyle libre sans toucher aucun des six groupes méthoxycarbonyle autour de la périphérie de la molécule. Étant donné que les tentatives exploratoires par la méthode conventionnelle d'hydrolyse des amides par nitrosation ont conduit à des réactions secondaires néfastes au niveau du chromophore, une nouvelle façon d'« hydrolyser » le groupe f-amide sans toucher les six groupes ester méthylique a été conçue et explorée à l'ETH : traitement de f- amide E-42/HE-49 (B12-matériau relais dérivé) avec le réactif inhabituel α-chloro-propyl-(N-cyclohexyl)-nitrone [82] et AgBF4 pouce2Cl2, puis avec HCl dans H2O/dioxane, et enfin avec de la diméthylamine dans l'isopropanol a donné l'acide f E-43/HE-50 avec un rendement de 57 %. [63] : 24-25,159-172 [3] : 170-172 [5] ( 0:53:17-0:58:30 ) Des expérimentations soutenues à Harvard ont finalement montré le succès de la méthode de nitrosation (N2O4, CCl4, NaOAc) et de produire le groupe f-carboxyle encore plus efficacement. [3] : 172-173 [5] ( 0:58:19-0:59:15 )

C'est également à Harvard que les conditions de la dernière étape ont été explorées, la conversion de tous les groupes esters restants en groupes amides primaires par ammonolyse. Ammoniac liquide dans l'éthylène glycol, en présence de NH4Cl et l'absence d'oxygène, converti en f-carboxy-hexamethylester E-43/HE-50 en f-carboxy-hexa-amide E-44/HE-51 (= acide cobyrique). [3] : 173-175 [55] : 24 Ceci a été cristallisé et montré à la fois comme la forme α-cyano-β-aquo et la forme α-aquo-β-cyano pour être chromatographiquement et spectroscopiquement identique aux formes correspondantes de cobyric naturel acide. [5] ( 0:59:53-1:09:58 ) [3] : 175-176 [63] : 26-27,196-221 A Harvard, la transformation E-43/HE-50E-44/HE-51 a finalement été réalisée à partir de f-amide qui avait été obtenu par synthèse totale via l'approche A/B. [57] : 47-61 Le groupe ETH s'est contenté d'une conversion correspondante de f-amide → acide cobyrique et d'une identification subséquente de l'acide cobyrique où la matière première réelle f-amide était dérivée de la vitamine B12. [55] : 22 [63] : 15 [12] : note de bas de page 45 [18] : 1570-1571


Meilleures formes de vitamine B12 : méthylcobalamine vs cyanocobalamine vs hydroxocobalamine vs adénosylcobalamine

Explorons toutes les formes de vitamine B12, une par une.

Cyanocobalamine

(Aussi CN-Cbl, ou Cyano B12)

Cyano B12 est une forme de B12 synthétique, peu toxique et inactive bon marché, fabriquée avec un donneur de cyanure et utilisée dans le commerce. C'est la forme la plus stable, car la molécule de cyanure a la plus grande attraction pour la cobalamine, elle la protège donc des conditions telles que les températures très élevées. Cyano B12, cependant, n'absorbe pas bien et nécessite un groupe méthyle pour le détoxifier avant qu'il ne puisse jamais se convertir en une forme utile.

Quand le cyano B12 Est-ce que absorber, il se convertit en hydroxo B12 (espérons rejeter le cyanure dans le processus). Ensuite, il se transforme en méthyle B12 et en adénosyl B12. Pris par voie orale, l'absorption du cyano B12 est radicalement réduit si vous avez des problèmes d'acide gastrique.

Nous ne pouvons recommander ce formulaire à personne.

Bien sûr, ce n'est pas cher, mais cela a un prix. Encore une fois, notre corps doit utiliser une réaction de méthylation pour séparer le cyanure de cette forme. Ce n'est qu'alors qu'il peut être converti en une forme active que vous pouvez utiliser et absorber. C'est un processus exigeant :

Bien que la quantité de cyanure soit considérée comme toxicologiquement insignifiante, les humains doivent éliminer et détoxifier la molécule de cyanure, réduire la cobalamine à son état d'oxydation +1 utilisable, puis convertir enzymatiquement la cobalamine en l'une des deux formes de coenzyme métaboliquement actives. Les insuffisances nutritionnelles, les défauts enzymatiques et les modifications pathologiques des tissus peuvent tous contribuer à une capacité réduite du corps à accomplir la synthèse des formes actives de la vitamine B12 à partir de CN-Cbl.

Les formes coenzymatiques de la vitamine B12

La méthylation est un moyen par lequel votre corps se détoxifie. Mais cela nécessite des molécules de méthyle, qui sont souvent en nombre insuffisant (la vie moderne regorge de toxines), en particulier chez les personnes présentant une carence en B12. C'est pourquoi les personnes ayant des problèmes de méthylation (comme les enfants autistes) peuvent s'aggraver avec CN-Cbl mais pas avec d'autres formes de B12.

Alors pourquoi le cyano B12 existe-t-il ?

Le cyano B12 commercial existe parce que, lors de la fabrication d'hydroxo B12 à partir de bactéries, une partie de la cobalamine se lie au cyanure pendant le processus de filtration au charbon.

Si le déversement aveugle de déchets industriels de cyanure se poursuit sans contrôle avec le risque inhérent de pollution des approvisionnements en nourriture et en eau, il pourrait bien arriver un moment où une neurotoxicité chronique plus répandue du cyanure se produira dans l'hémisphère occidental à partir d'une source alimentaire chez les personnes atteintes d'une erreur génétique ou acquise. du métabolisme du cyanure ou de la vitamine B12.

Nous introduisons tous du cyanure dans nos systèmes : pollution, barbecue, feu de joie, fumée secondaire et même des amandes. Le corps toujours doit le détoxifier. En prenant du cyano B12, vous privez davantage votre corps de groupes méthyle, un antidote naturel, un antagoniste des toxines.

En outre, certaines personnes peuvent avoir des conditions qui les empêchent de convertir cette forme de B12 en formes actives que vous pouvez absorber. Dans ces cas, les taux sériques de B12 augmenteront (le test sanguin compte également la B12 inactive), mais il y aura un carence en adénosyl B12 et méthyl B12 dans les cellules, les tissus et les fluides corporels.

Il faut plus de 48 heures pour que le cyano B12 se transforme en méthyl B12 utilisable. Même alors, seule une petite quantité est convertie. Et rappelez-vous que lorsqu'il se convertit, il nécessite l'interaction (éventuellement l'épuisement) du glutathion et d'autres agents. Pour cette raison, cela peut aggraver l'atrophie optique de Leber, et personne ne devrait jamais l'utiliser dans ce cas.

Pourquoi pouvez-vous même acheter du cyano B12 alors ?

Malgré tout cela, la cyano B12 est la forme la plus prescrite. Raison? C'est bon marché. Mais c'est aussi le type de B12 le moins sûr, le moins efficace et le plus exigeant.

Pas naturel pour les mammifères que ce soit.

Pourquoi voudriez-vous essayer d'améliorer votre santé avec quelque chose qui nécessite l'épuisement d'autres substances cruciales ? Cela n'a aucun sens, surtout lorsqu'il existe d'autres formes de vitamine B12, meilleures, qui ne coûtent pas cher du tout.

Méthylcobalamine

(également Mecobalamine, MeCbl, MetCbl, MetB12, MeB12 ou Methyl B12)

La méthylcobalamine en tant que coenzyme endogène joue un rôle aussi important dans la transméthylation de la méthionine synthétase dans la synthèse de la méthionine à partir de l'homocystéine. Il est transporté vers les organites des cellules nerveuses et favorise la synthèse des acides nucléiques et des protéines. Le transport de la méthylcobalamine vers les organites des cellules nerveuses est meilleur que l'hydroxocobalamine et la cyanocobalamine. Il est impliqué dans la synthèse de la thymidine à partir de la désoxyuridine, la promotion de l'utilisation du folate déposé et le métabolisme de l'acide nucléique. Il favorise davantage la synthèse des acides nucléiques et des protéines que l'adénosylcobalamine.

La méthylcobalamine favorise le transport axonal et la régénération axonale. La méthylcobalamine normalise le transport des protéines squelettiques axonales dans les cellules nerveuses dans des modèles animaux de diabète sucré. Il présente un effet protecteur neuropathologique et électrophysiologique sur la dégénérescence nerveuse dans des modèles animaux de dégénérescence axonale (neuropathies induites par l'adriamycine, l'acrylamide et la vincristine) avec diabète sucré spontané. Il favorise la myélinisation (synthèse des phospholipides). La méthylcobalamine favorise la synthèse de la lécithine, le principal constituant des lipides de la gaine médullaire, et augmente la myélinisation des neurones en culture tissulaire, plus que l'adénosylcobalamine. Il restaure la transmission synaptique retardée et les neurotransmetteurs diminués à la normale.

Biosciences d'Oxford.

La méthylcobalamine est l'une des deux formes actives de la vitamine B12.Il réduit l'homocystéine et génère de la SAMe (S-adénosyl méthionine), le donneur de méthyle le plus crucial que nous ayons. En d'autres termes, il fournit des groupes méthyle pour les réactions chimiques cruciales dont nous avons discuté.

Là où le méthyl B12 montre sa plus grande utilité, c'est chez les personnes souffrant de symptômes neurologiques dégénératifs, où c'est souvent le seul traitement prometteur. Il contourne plusieurs problèmes potentiels dans le cycle d'absorption et aide à soulager ou à inverser les symptômes. C'est la meilleure forme pour aider à régénérer les nerfs et traiter les neuropathies périphériques.

Des doses élevées de méthyl B12 ont été utilisées pour traiter la sclérose latérale amytrope et la maladie de Parkinson. Il améliore également les symptômes visuels et auditifs de la sclérose en plaques et améliore la mémoire et la fonction intellectuelle chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Le méthyl B12 est-il vraiment si efficace ?

En fait, à tel point que le Japon l'utilise presque exclusivement pour traiter la carence en B12. De toutes les formes de vitamine B12, la science sur le méthyl B12 est la plus époustouflante :

Lorsque l'anémie hyperchrome hémolytique et l'altération de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse ont été induites chez le lapin, une diminution de la méthylcobalamine dans le sérum sanguin a été observée. Administration de méthyle B12 complètement a normalisé certaines hématopoïèses et schémas sanguins, amélioré le rapport entre les formes B12 et complètement régénéré la teneur totale en B12. L'adénosyl B12, l'autre forme active, a montré un effet beaucoup plus faible.

Comme vous le voyez, les applications du méthyl B12’s sont infinies

Dans des conditions expérimentales, le méthyl B12 (adénosyle et hydroxo B12 aussi, en fait) a inhibé l'infection par le VIH-1 des lymphocytes et des monocytes du sang humain normal.

Dans une étude, le méthyl B12 à des doses quotidiennes de 6 000 mcg pendant quatre mois a amélioré le nombre de spermatozoïdes de 37,5 %. Dans un autre, à des doses de 1 500 mcg par jour pendant 4 à 24 semaines, il a augmenté les concentrations de spermatozoïdes dans 38% des cas, le nombre total de spermatozoïdes dans 54% des cas et la motilité des spermatozoïdes dans 50% des cas. C'est incroyable.

Une étude a rapporté le cas d'une femme de 48 ans présentant une faiblesse motrice, une démence, des troubles sensoriels et des cheveux rêches généralisés. Symptômes classiques de carence en B12. En réponse aux injections de méthyle B12 (500 mcg tous les deux jours), ses sensations étranges ont disparu, la démence a été réduite, la prise en main renforcée, la texture des cheveux normalisée et elle était désormais capable de marcher sur la pointe des pieds. De tels résultats ne sont en aucun cas rares.

Aussi, rappelez-vous que nous avons parlé de la conversion de l'homocystéine en méthionine par B12 ?

C'est spécifiquement le travail de la méthylcobalamine, et c'est pourquoi des niveaux élevés d'homocystéine peuvent être un signe de faibles niveaux de méthyle B12. Dans une étude, les niveaux élevés d'homocystéine sont passés de 14,7 à 10,2 nmol/ml après des injections de méthyle B12. En raison de cet effet, le méthyl B12 est utile chez les enfants autistes et pour réduire le déclin cognitif et les résultats cardiovasculaires chez les patients plus âgés.

Sous méthyle B12 et sommeil

La science sur le méthyl B12 et le sommeil est vraiment prometteur. Nous ne comprenons pas bien comment, mais il semble que ce type de B12 puisse moduler la synthèse de la mélatonine, une hormone impliquée dans la régulation de votre cycle veille-sommeil :

Huit jeunes hommes ont été soumis à un test croisé unique en aveugle pour voir les effets de la vitamine B12 (méthylcobalamine) sur la réponse de phase du rythme circadien de la mélatonine à une seule exposition à la lumière vive. Le VB12 (0,5 mg/jour) ou le véhicule a été injecté par voie intraveineuse à 12 h 30 pendant 11 jours, suivi d'une administration orale (2 mg x 3/jour) pendant 7 jours. Un prélèvement sanguin en série a été effectué dans des conditions de faible luminosité (moins de 200 lx) et le rythme plasmatique de la mélatonine a été déterminé avant et après une seule exposition à une lumière vive (2500 lx pendant 3 h) à 07h00. Le rythme de la mélatonine avant l'exposition à la lumière a montré une amplitude plus faible dans l'essai VB12 que dans le placebo. La phase d'exposition à la lumière a fait progresser le rythme de la mélatonine de manière significative dans la traînée VB12, mais pas dans le placebo. Ces résultats indiquent que VB12 améliore le déphasage induit par la lumière dans le rythme circadien humain.

La vitamine B12 améliore la réponse de phase du rythme circadien de la mélatonine à une seule exposition à la lumière vive chez l'homme

Cela a du sens, car la formation de mélatonine nécessite un groupe méthyle. Une autre étude a rapporté que les injections de méthyle B12 amélioraient la vigilance et augmentaient la température rectale plus tard dans la journée. Cela suggère que B12 affecte en effet l'horloge circadienne.

Une étude a testé les effets du méthyle et du cyano B12 sur les rythmes circadiens, le bien-être, la vigilance et la concentration chez des sujets sains. Le temps de sommeil était significativement inférieur dans le groupe méthyle B12, qui a signalé une meilleure qualité de sommeil, une meilleure concentration et une sensation de fraîcheur. Les auteurs ont conclu que « seule la méthylcobalamine a un effet d'alerte psychotrope positif avec une distribution du cycle veille-sommeil vers la réduction du sommeil. »

Quelques cas personnels

Voici le cas d'un garçon de 13 ans atteint d'adrénoleucodystrophie qui avait développé un trouble veille-sommeil après une perte complète de la vision. Son cycle veille-sommeil avait été de 25 heures, mais s'est normalisé après avoir pris du méthyl B12, ce qui a fait que ses niveaux plasmatiques de mélatonine et de bêta-endorphine correspondent plus ou moins à ceux de volontaires sains. Son temps de pic de cortisol a reculé. Nous avons également vu un cas où le méthyl B12 a traité avec succès un homme de 32 ans souffrant d'hypersomnie récurrente pendant 12 ans.

Voici un autre cas intéressant :

Deux patients adolescents souffrant de troubles persistants de l'horaire veille-sommeil semblent avoir répondu au traitement par la vitamine B12 (méthylcobalamine). Une fille de 15 ans atteinte du syndrome de retard de phase du sommeil (DSPS) et un garçon de 17 ans atteint du syndrome hypernychthéméral se sont plaints de ne pas pouvoir aller à l'école malgré de nombreux essais de médicaments. L'amélioration des troubles du rythme veille-sommeil est apparue immédiatement après l'administration de fortes doses (3 000 microgrammes/jour) de méthylcobalamine. Aucun des patients n'a présenté de preuve biologique ou clinique de carence en vitamine B12 ou hypothyroïdie (qui peut provoquer une carence en vitamine B12). Les concentrations sériques de vitamine B12 pendant le traitement étaient dans la fourchette haute de la normale ou au-dessus de la normale.

Traitement des troubles persistants du rythme veille-sommeil chez les adolescents par la méthylcobalamine (vitamine B12)

Alors, avez-vous des problèmes avec votre horaire veille-sommeil ?

Ensuite, le méthyl B12 peut aider à moduler votre sécrétion de mélatonine, à améliorer votre sensibilité à la lumière et à normaliser votre rythme circadien et veille-sommeil.

Y a-t-il d'autres avantages au méthyl B12 ?

Dans une étude randomisée, 67 patients victimes d'un AVC ont reçu des doses quotidiennes de 1500 mcg de méthyl B12, tandis que 68 n'ont pas été traités. Après deux ans, le nerf sensitif dans le groupe traité s'est amélioré significativement par rapport au groupe non traité.

Certaines études chinoises ont trouvé que le méthyl B12 était utile dans les hernies discales lombaires, les douleurs thalamiques, le glaucome, la spondylose cervicale et le syndrome du tunnel cubital. Ils ont également trouvé des injections de méthyle B12 avec de l'acupuncture pour aider à lutter contre la paralysie faciale intraitable.

Méthyl B12 vs Cyano B12

Maintenant, comment la méthylcobalamine se compare-t-elle à la cyanocobalamine, la forme précédente que nous avons examinée, en ce qui concerne le taux d'absorption et la biodisponibilité ?

En raison de l'effort nécessaire pour réduire le cyano B12 en une forme active, son taux d'absorption varie considérablement d'une personne à l'autre. En revanche, le méthyl B12 absorbe et retient dans le corps beaucoup meilleur. C'est même si puissant oralement il peut aider à traiter l'anémie pernicieuse :

Un Japonais de 73 ans atteint de la maladie de Hashimoto et du diabète sucré a reçu des examens médicaux réguliers pour les soins du diabète de type 2. Les tests sanguins ont indiqué une anémie macrocytaire. Les données de laboratoire ont démontré un taux d'acide folique normal avec un faible taux de vitamine B12. Un examen endoscopique n'a indiqué aucun signe de saignement gastrique ou intestinal. Des résultats positifs pour les anticorps anti-facteur intrinsèque étaient fortement évocateurs d'une anémie pernicieuse. Le patient a refusé les injections de cobalamine pour traiter l'anémie. Cependant, l'administration orale de mécobalamine pour le traitement de la neuropathie diabétique a été initiée simultanément. Par la suite, l'anémie s'est progressivement améliorée. La mécobalamine orale était vraisemblablement efficace pour la gestion de l'anémie pernicieuse.

La mécobalamine a amélioré l'anémie pernicieuse chez une personne âgée atteinte de la maladie de Hashimoto et du diabète sucré

Bien sûr, nous ne vous suggérons pas de traiter l'AP avec des comprimés oraux. Les injections doivent toujours être le traitement (leur absorption est de loin supérieure, et avec PA vous ne pouvez pas prendre de risques). Mais cela va quand même vous montrer la puissance du méthyle B12 parmi toutes les formes de vitamine B12.

Hydroxocobalamine

(Aussi Hydroxycobalamine, Hydroxo B12, OH-Cbl ou B12a)

L'hydroxocobalamine, une forme prédominante dans les aliments riches en B12, est un type inactif de B12. Il a l'avantage par rapport au cyano B12 en ce qu'il n'a pas de donneur de cyanure toxique, vous évitez donc le besoin de détoxification et préservez la source de glutathion.

Par rapport au cyano B12, il a une affinité plus élevée pour les protéines plasmatiques et une demi-vie plus longue, se conservant plus longtemps dans le sang. Cela peut aider à réduire la fréquence des injections.

Comme le cyano B12, l'hydroxo B12 doit se convertir dans le corps en méthyle B12 ou en adénosyl B12. Mais il se convertit beaucoup plus facilement. Le cyano B12 ne réagit pas facilement à quoi que ce soit (le cyanure le rend très stable), donc le corps doit dépenser de l'énergie pour qu'il se convertisse.

En fait, lorsque vous prenez du méthyl B12, une bonne quantité se transforme en hydroxo B12 dès qu'il donne son groupe méthyle. Ensuite, il doit recevoir un autre groupe méthyle si votre corps veut un jour le convertir et l'utiliser comme vitamine B12 active.

Hydroxo B12 réagit chimiquement avec le cyanure, l'oxyde nitrique et l'oxyde nitreux. En fait, cette forme est courante comme antidote à la toxicité du cyanure. Par conséquent, n'importe qui peut utilisez-le en toute sécurité dans l'amblyopie tabagique et dans l'anémie pernicieuse avec neuropathie optique. Il est également bon pour les patients atteints de maladies métaboliques de la cobalamine. Mais attention :

La suppression de l'oxyde nitrique pourrait avoir des effets indésirables tels qu'une pression artérielle élevée, des troubles digestifs, l'impuissance, une susceptibilité aux infections, voire un risque accru de cancer. Cela est particulièrement vrai pendant la grossesse, où le NO aide à contrôler la circulation foeto-lacente. Par conséquent, vous feriez mieux de prendre du méthyle ou de l'adénosyl B12.

Adénosylcobalamine

(Aussi AdeCbl, cobamamide, cobinamide, dibencozide ou AdoB12)

L'adénosylcobalamine est la forme mitochondriale de B12. L'enzyme méthylmalonyl-CoA mutase l'utilise pour convertir méthylmalonyl-CoA à succinylcholine CoA (dans la synthèse de la porphyrine). C'est pourquoi les niveaux d'acide méthylmalonique (MMA) augmentent lorsque vous êtes faible en adénosyl B12. Il agit également comme intermédiaire dans la voie de la valine, de la thréonine, de la méthionine, de la thymine, de l'isoleucine, du cholestérol et des acides gras à chaîne impaire.

En fait, notre corps stocke la plupart de nos réserves de B12 dans le foie sous forme d'adénosyl B12 et le convertit en méthyl B12 chaque fois que nécessaire.

Mais qu'en est-il de la supplémentation en adénosyl B12 ?

Dans une étude, la carnitine et l'adénosylcobalamine ont favorisé la croissance de la masse cérébrale, le volume des neurones pyramidaux, l'épaisseur de la couche néocorticale et la structure normale entièrement restaurée du néocortex dans un modèle d'anorexie mentale. Chez les patients, la carnitine et l'adénosyl B12 ont accéléré la prise de poids corporel et la normalisation de la fonction gastro-intestinale. La fatigue latente avait disparu et les performances mentales nettement augmenté.

En parlant d'anorexie, une autre étude a révélé que l'utilisation combinée de carnitine et d'adénosyl B12 éliminait les fluctuations du rythme de travail et normalisait l'étendue et la productivité du travail intellectuel chez les patients atteints d'anorexie mentale au stade de la cachexie. Dans celui-ci, la fatigue latente n'avait cependant pas complètement disparu.

Une étude italienne a traité 37 personnes souffrant d'hépatite virale avec de l'adénosyl B12 ou du cyano B12. Les auteurs ont trouvé que l'adénosyl B12 était significativement mieux que le cyano B12 pour normaliser les valeurs de la bilirubine totale, de la transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT), de la transaminase glutamique pyruvique (SGPT) et de la phosphatase alcaline.

Dans l'ensemble, 13/18 des sujets recevant l'adénosyl B12 avaient leur bilirubine totale normalisée, 15/18 avaient leur SGOT normalisée, 10/18 avaient leur SGPT normalisée et 18/18 (tous) avaient leur phosphatase alcaline normalisée.

Adénosyl B12 vs méthyl B12

Alors, lequel est le meilleur pour vous ?

Rappelez-vous, les deux inter-convertissent dans le corps.

Le principal avantage du méthyle B12 par rapport à l'adénosyl B12 est qu'il contient un donneur de méthyle très bénéfique, améliorant encore votre santé de multiples façons. De plus, l'adénosyl B12 n'est pas disponible en injections, et certaines personnes ne peuvent pas absorber la B12 d'une autre manière. Cependant, si vous pouvez absorber la vitamine B12 par l'estomac, les comprimés d'adénosyl B12 peuvent être une excellente option.

Si votre fatigue chronique semble s'améliorer seul avec l'adénosyl B12 (et non avec le méthyl B12), il est possible que vous ayez une maladie rare empêchant votre corps de les inter-convertir. Dans ce cas, utilisez un mélange de méthyle B12 et d'adénosyl B12.


1.1 : Importance biologique du fer, du zinc, du cuivre, du molybdène, du cobalt, du chrome, du vanadium et du nickel

Les métaux de transition et le zinc sont parmi les ions métalliques les moins abondants dans l'eau de mer à partir desquels les organismes contemporains auraient évolué (tableau 1.1). 1-5 Pour de nombreux métaux, la concentration dans le plasma sanguin humain dépasse largement celle de l'eau de mer. Ces données indiquent l'importance des mécanismes d'accumulation, de stockage et de transport des métaux de transition et du zinc dans les organismes vivants.

Tableau 1.1 : Concentrations de métaux de transition et de zinc dans l'eau de mer et le plasma humain.a*Données des références 1 - 5 et 12
Élément Eau de mer (M) x 10 8 Plasma Humain (M) x 10 8
Fe 0.005 - 2 2230
Zn 8.0 1720
Cu 1.0 1650
Mo 10.0 1000
Co 0.7 0.0025
Cr 0.4 5.5
V 4.0 17.7
Mn 0.7 10.9
Ni 0.5 4.4

Les métaux se trouvent généralement soit directement liés aux protéines ou dans des cofacteurs tels que les porphyrines ou les cobalamines, soit dans des amas qui sont à leur tour liés par la protéine dont les ligands sont généralement O, N, S ou C. Protéines avec lesquelles les métaux de transition et le zinc sont le plus souvent associés à catalyser le réarrangement intramoléculaire ou intermoléculaire des électrons. Bien que les propriétés redox des métaux soient importantes dans de nombreuses réactions, dans d'autres, le métal semble contribuer à la structure de l'état actif, par exemple le zinc dans les dismutases Cu-Zn et une partie du fer dans le centre de réaction photosynthétique. Parfois, des réactions équivalentes sont catalysées par des protéines avec des centres métalliques différents. Les sites de liaison aux métaux et les protéines ont évolué séparément pour chaque type de centre métallique.

Le fer est le métal de transition le plus courant en biologie. 6,7 Son utilisation a créé une dépendance qui a survécu à l'apparition de dioxygène dans l'atmosphère ca. il y a 2,5 milliards d'années, et la conversion concomitante d'ions ferreux en ions ferriques et de rouille insoluble (Figure 1.1 Voir la section de la planche en couleur, page C-1.). Toutes les plantes, tous les animaux et toutes les bactéries utilisent du fer, à l'exception d'un lactobacille qui semble maintenir des concentrations élevées de manganèse au lieu de fer. Les processus et réactions auxquels le fer participe sont essentiels à la survie des organismes terrestres et comprennent la réduction des ribonucléotides (synthèse d'ADN), la production d'énergie (respiration), la conversion d'énergie (photosynthèse), la réduction de l'azote, le transport de l'oxygène (respiration, contraction musculaire), et l'oxygénation (par exemple, synthèse de stéroïdes, solubilisation et détoxification de composés aromatiques). Parmi les métaux de transition utilisés dans les organismes vivants, le fer est le plus abondant dans l'environnement. Que ce fait explique à lui seul la prédominance biologique du fer ou si des caractéristiques spécifiques de la chimie du fer y contribuent n'est pas clair.

De nombreux autres métaux de transition participent à des réactions équivalentes à celles impliquant le fer et peuvent parfois remplacer le fer, quoique de manière moins efficace, dans les protéines Fe naturelles. Des réactions biologiques supplémentaires sont uniques aux métaux de transition non ferreux.

Le zinc est relativement abondant dans les matières biologiques. 8,9 L'emplacement principal du zinc dans le corps est la métallothionéine, qui lie également le cuivre, le chrome, le mercure et d'autres métaux. Parmi les autres protéines de zinc bien caractérisées figurent les superoxyde dismutases Cu-Zn (d'autres formes contiennent du Fe ou du Mn), l'anhydrase carbonique (une protéine abondante dans les globules rouges responsable du maintien du pH du sang), l'alcool déshydrogénase et une variété d'hydrolases impliquées dans le métabolisme des sucres, des protéines et des acides nucléiques. Le zinc est un élément commun dans les polymérases d'acide nucléique et les facteurs de transcription, où son rôle est considéré comme structurel plutôt que catalytique. Fait intéressant, le zinc améliore la stéréosélectivité de la polymérisation des nucléotides dans des conditions de réaction conçues pour simuler l'environnement des réactions prébiotiques. Récemment, un groupe de protéines de liaison aux acides nucléiques, avec une séquence répétée contenant les acides aminés cystéine et histidine, s'est avéré lier jusqu'à onze atomes de zinc nécessaires à la fonction des protéines (transcrire l'ADN en ARN). 10 Le zinc joue un rôle structurel, formant le peptide en plusieurs domaines ou « doigts de zinc » au moyen d'une coordination avec la cystéine et l'histidine (Figure 1.2A Voir la section de la plaque de couleur, page C-1.). Une étude des séquences de nombreuses protéines de liaison aux acides nucléiques montre que beaucoup d'entre elles ont le motif commun requis pour former des doigts de zinc. D'autres protéines à doigt de zinc appelées récepteurs de stéroïdes lient à la fois les stéroïdes tels que la progestérone et l'ADN du gène de la progestérone (chapitre 8). Une grande partie du zinc chez les animaux et les plantes n'a pas de fonction connue, mais il pourrait maintenir les structures des protéines qui activent et désactivent les gènes. 11

Les protéines de cuivre et de fer participent à plusieurs des mêmes réactions biologiques :

  1. liaison réversible du dioxygène, par exemple l'hémocyanine (Cu), l'hémérythrine (Fe) et l'hémoglobine (Fe)
  2. activation du dioxygène, par exemple, la dopamine hydroxylase (Cu) (importante dans la synthèse de l'hormone épinéphrine), les tyrosinases (Cu) et les catéchol dioxygénases (Fe)
  3. transfert d'électrons, par exemple, les plastocyanines (Cu), les ferredoxines et les cytochromes de type c (Fe)
  4. dismutation du superoxyde par Cu ou Fe comme métal redox-actif (superoxyde dismutases).

Les deux ions métalliques fonctionnent également de concert dans des protéines telles que la cytochrome oxydase, qui catalyse le transfert de quatre électrons au dioxygène pour former de l'eau pendant la respiration. Que des types de réactions biologiques soient uniques aux protéines de cuivre n'est pas clair. Cependant, l'utilisation de fer stocké est réduite par une carence en cuivre, ce qui suggère que le métabolisme du fer peut dépendre des protéines du cuivre, telles que la protéine sérique céruloplasmine, qui peut fonctionner comme une ferroxydase, et la protéine cellulaire acide ascorbique oxydase, qui est également une ferriréductase. .

Le cobalt se trouve dans la vitamine B12 , son seul site biologique apparent. 12 La vitamine est un complexe cyano, mais un groupe méthyle ou méthylène remplace le CN dans les enzymes natives. Vitamine B12 carence provoque la maladie grave de l'anémie pernicieuse chez l'homme, ce qui indique le rôle critique du cobalt. Le type de réaction le plus courant auquel participent les enzymes de la cobalamine entraîne l'échange réciproque d'atomes d'hydrogène s'ils se trouvent sur des atomes de carbone adjacents, mais pas avec l'hydrogène dans l'eau solvant :

(Une exception importante est la ribonucléotide réductase de certaines bactéries et plantes inférieures, qui convertit les ribonucléotides en précurseurs d'ADN, les désoxyribonucléotides, une réaction dans laquelle un sucre -OH est remplacé par -H. Notez que les ribonucléotides réductases catalysent la même réaction dans les organismes supérieurs et les virus sont des protéines avec un centre de fer dimère à pont oxo.) Le cobalt dans la vitamine B12 est coordonné à cinq atomes N, quatre apportés par un tétrapyrrole (corrine) le sixième ligand est C, apporté soit par C5 de désoxyadénosine dans des enzymes telles que la méthylmalonyl-CoA mutase (métabolisme des acides gras) ou par un groupe méthyle dans l'enzyme qui synthétise l'acide aminé méthionine dans les bactéries.

Le nickel est un composant d'une hydrolase (uréase), d'une hydrogénase, de la CO déshydrogénase et de la S-méthyl CoM réductase, qui catalyse l'étape terminale de la production de méthane par les bactéries méthanogènes. Toutes les Ni-protéines connues à ce jour sont issues de plantes ou de bactéries. 13,14 Cependant, environ 50 ans se sont écoulés entre la cristallisation de l'uréase de haricot jack en 1925 et l'identification du composant nickel dans la protéine végétale. Il est donc prématuré d'exclure la possibilité de protéines Ni chez les animaux. Malgré le petit nombre de protéines Ni caractérisées, il est clair qu'il existe de nombreux environnements différents, de la coordination apparemment directe aux ligands protéiques (uréase) au tétrapyrrole F430 dans la méthylréductase et aux multiples sites métalliques de Ni et Fe-S dans une hydrogénase de la bactérie Desulfovibrio gigas. Des environnements spécifiques pour le nickel sont également indiqués pour les acides nucléiques (ou protéines de liaison aux acides nucléiques), puisque le nickel active le gène de l'hydrogénase. 15

Le manganèse joue un rôle essentiel dans le dégagement d'oxygène catalysé par les protéines du centre de réaction photosynthétique. La superoxyde dismutase des bactéries et des mitochondries, ainsi que la pyruvate carboxylase chez les mammifères, sont également des protéines du manganèse. 16,17 La façon dont les multiples atomes de manganèse du centre de réaction photosynthétique participent à l'élimination de quatre électrons et protons de l'eau fait l'objet d'intenses recherches par les spectroscopistes, les chimistes inorganiques synthétiques et les biologistes moléculaires. 17

Le vanadium et le chrome ont plusieurs caractéristiques en commun, d'un point de vue bioinorganique. 18a Premièrement, les deux métaux ne sont présents qu'en petites quantités dans la plupart des organismes. Deuxièmement, les rôles biologiques de chacun restent largement inconnus. 18 Enfin, chacun a servi de sonde pour caractériser les sites d'autres métaux, comme le fer et le zinc. Le vanadium est nécessaire à une santé normale et pourrait agir in vivo soit sous forme de cation métallique, soit sous forme d'analogue de phosphate, selon l'état d'oxydation, V(lV) ou V(V), respectivement. Le vanadium dans une ascidie (tunicier), un vertébré primitif (figure 1.2B), est concentré dans les cellules sanguines, apparemment en tant que principal métal de transition cellulaire, mais sa participation au transport du dioxygène (comme le fer et le cuivre) n'est pas connu. Dans les protéines, le vanadium est un cofacteur d'une bromoperoxydase algale et de certaines nitrogénases procaryotes. Le déséquilibre du chrome affecte le métabolisme du sucre et a été associé au facteur de tolérance au glucose chez les animaux. Mais on sait peu de choses sur la structure du facteur ou de tout autre complexe de chrome spécifique provenant de plantes, d'animaux ou de bactéries.


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Commentaires:

  1. Joed

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  2. Tim

    bravo tu as une bonne idée

  3. Peadar

    Ne pas dire que c'est plus.

  4. Geffrey

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