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7.3 : Équilibre chimique — Partie 1 : Réactions directes et inverses - Biologie

7.3 : Équilibre chimique — Partie 1 : Réactions directes et inverses - Biologie



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Équilibre chimique — Partie 1 : réactions directes et inverses

Comprendre le concept d'équilibre chimique est essentiel pour suivre plusieurs des discussions que nous avons dans BIS2A et en fait à travers la biologie et les sciences. Commençons plutôt à développer notre compréhension de l'équilibre en considérant la réaction réversible ci-dessous :

Réaction hypothétique #1 : Une réaction hypothétique impliquant les composés A, B et D. Si nous lisons ceci de gauche à droite, nous dirions que A et B se rejoignent pour former un composé plus grand : D. Lecture de la réaction de droite à gauche, nous dirions que le composé D se décompose en composés plus petits : A et B.

Il faut d'abord définir ce qu'on entend par « réaction réversible ». Le terme « réversible » signifie simplement qu'une réaction peut se dérouler dans les deux sens. C'est-à-dire que les choses sur le côté gauche de l'équation de réaction peuvent réagir ensemble pour devenir les choses sur la droite de l'équation, ET les choses sur la droite de l'équation peuvent également réagir ensemble pour devenir les choses sur le côté gauche de l'équation équation. Les réactions qui ne se déroulent que dans un seul sens sont appelées réactions irréversibles.

Pour commencer notre discussion sur l'équilibre, nous commençons par considérer une réaction que nous postulons est facilement réversible. Dans ce cas, il s'agit de la réaction décrite ci-dessus : la formation imaginaire du composé D à partir des composés A et B. Puisqu'il s'agit d'une réaction réversible, on pourrait aussi l'appeler la décomposition de D en A et B. Imaginons cependant une expérience dans laquelle nous regardons la réaction se dérouler à partir d'un point de départ où seuls A et B sont présents.

Exemple 1 : réaction équilibrée à gauche

Réaction hypothétique #1 : cours du temps
Concentrationt=0t=1t=5t=10t=15t=20t=25t=30t=35t=40
[UNE]100908070656260606060
[B]100908070656260606060
[C]0102030453840404040

Au temps t = 0 (avant le début de la réaction), la réaction a 100 unités de concentration des composés A et B et zéro unité de composé D. Nous laissons maintenant la réaction se dérouler et observons les concentrations individuelles des trois composés au fil du temps (t =1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 et 40 unités de temps). Lorsque A et B réagissent, D se forme. En fait, on peut voir D se former de t=0 jusqu'à t=25. Après ce temps, cependant, les concentrations de A, B et D cessent de changer. Une fois que la réaction atteint le point où les concentrations des composants cessent de changer, on dit que la réaction a atteint l'équilibre. Notez que les concentrations de A, B et D ne sont pas égales à l'équilibre. En fait, la réaction semble laissée équilibrée de sorte qu'il y a plus de A et B que de D.

Noter: Avertissement sur les idées fausses courantes des étudiants

De nombreux étudiants sont victimes de l'idée fausse que les concentrations des réactifs et des produits d'une réaction doivent être égales à l'équilibre. Étant donné que le terme équilibre ressemble beaucoup au mot « égal », ce n'est pas surprenant. Mais comme l'expérience ci-dessus essaie de l'illustrer, ce n'est PAS correct !

Exemple n°2 : réaction équilibrée à droite

On peut examiner une seconde réaction hypothétique, la synthèse du composé (ce{J}) à partir des composés (ce{E}) et (ce{F}).

[ ce{E +F <=> J} onumber]

Réaction hypothétique #2 : Une réaction hypothétique impliquant les composés E, F et J. Si nous lisons ceci de gauche à droite, nous dirions que E et F se rejoignent pour former un composé plus grand : J. En lisant la réaction de droite à gauche, nous dirions que composé J se décompose en composés plus petits : E et F.

La structure de la réaction hypothétique n°2 semble identique à celle de la réaction hypothétique n°1, que nous avons considérée ci-dessus : deux choses se rejoignent pour faire une chose plus grande. Nous devons simplement supposer, dans ce cas, que E, F et J ont des propriétés différentes de A, B et D. Imaginons une expérience similaire à celle décrite ci-dessus et examinons ces données :

Réaction hypothétique #2 : cours du temps

Dans ce cas, la réaction atteint également l'équilibre. Cette fois, cependant, l'équilibre se produit vers t=30. Après ce point, les concentrations de E, F et J ne changent pas. Notez encore que les concentrations de (ce{E}), (ce{F}) et (ce{J}) ne sont pas égales à l'équilibre. Contrairement à la réaction hypothétique #1 (la réaction ABD), cette fois la concentration de J, la chose sur le côté droit des flèches, est à une concentration plus élevée que E et F. Nous disons que, pour cette réaction, l'équilibre se situe À droite.

Quatre autres points doivent être soulignés à ce stade.

  • Point 1 : Que l'équilibre d'une réaction se situe à gauche ou à droite dépendra des propriétés des composants de la réaction et des conditions environnementales dans lesquelles la réaction se déroule (par exemple, température, pression, etc.).
  • Point 2 : On peut aussi parler d'équilibre en utilisant des concepts d'énergie, et on le fera bientôt, mais pas encore.
  • Point 3 : Alors que les réactions hypothétiques n°1 et n°2 semblent atteindre un point où la réaction s'est « arrêtée », vous devez imaginer que les réactions se produisent toujours même après que l'équilibre a été atteint. À l'équilibre, les réactions « directe » et « inverse » se produisent simplement au même rythme. C'est-à-dire, dans l'exemple #2, à l'équilibre J se forme à partir de E et F au même rythme qu'il se décompose en E et F. Cela explique comment les concentrations des composés ne changent pas malgré le fait que les réactions sont passe encore.
  • Point 4 : A partir de cette description de l'équilibre, nous pouvons définir ce que nous appelons la constante d'équilibre. Typiquement, la constante est représentée par un K majuscule et peut être écrite comme Kéq. En termes de concentrations, Kéq est écrit comme le produit mathématique des concentrations de produits de réaction (trucs à droite) divisé par le produit mathématique des concentrations de réactifs (trucs à gauche). Par exemple, Kéq,1 = [D]/[A][B], et Kéq,2 = [J]/[E][F]. Les crochets "[]" indiquent la "concentration de" tout ce qui se trouve à l'intérieur du crochet.

Autres cycles à cinq chaînons avec trois hétéroatomes ou plus, et leurs dérivés carbocycliques fusionnés

6.09.6.2.1 Réactions bimoléculaires des Δ 2 -1,2,3,4-thiatriazolines

Cinétique de réaction pour l'interaction des 5-alkyliminothiatriazoles 52 ou 58 avec des hétérocumulènes, des nitriles, des cétones, des imines ou d'autres dipolarophiles ab montrent que la décomposition du thiatriazole est bimoléculaire et de nouveaux cycles hétérocycliques à cinq chaînons 71 sont formés ( Schéma 15 ). Le terme "cycloaddition 1,3-dipolaire masquée" a été utilisé par L'abbé et ses collaborateurs pour ce type de réaction <1978JOC4951> , la fonction thioimidate étant le 1,3-dipôle masqué. On pense que la réaction implique un intermédiaire thiapentalénique 70 avec du soufre hypervalent. Le produit 71 est lui-même un dipôle masqué et d'autres réactions ont souvent lieu.

Ces réactions complexes de cycloaddition ont été largement étudiées dans CHEC-II(1996) <1996CHEC-II(4)691> et pratiquement aucune nouvelle donnée sur ce sujet n'est apparue depuis lors.

Un cas intéressant à mentionner est la variante intramoléculaire, conduisant à des hétérocycles fusionnés contenant N,S. Dans ce cas, les nitriles, les alcynes ou les alcènes pauvres en électrons étaient les dipolarophiles <1992J(P1)181, 1992T7505, 1993T4439>. Quelques exemples représentatifs des produits de réaction 7274 sont donnés dans (Équation 6 ).


Fond

La NASA définit la vie comme un système chimique autonome capable de subir une évolution darwinienne [1, 2]. Ici, « autosuffisant » implique qu'un système vivant ne devrait pas avoir besoin d'une intervention continue d'une entité supérieure (par exemple, un étudiant diplômé ou un dieu) pour continuer à vivre [1]. Une autre définition populaire de la vie vient du concept de autopoïèse: un système est dit vivant s'il est capable de s'auto-entretenir grâce à un réseau interne de réactions qui régénèrent tous les composants du système [3]. Mais l'expression « autosuffisante » fait référence à « aucune intervention » dans la première définition, mais à « régénération » dans la seconde.

Dans les domaines liés à l'essentiel de la vie, tels que la biochimie [4, 5], la biologie moléculaire [6], l'autocatalyse en réseau [7–11] et la thermodynamique hors équilibre [12, 13], cette expression » ou « autosuffisance » est fréquemment utilisé de manière vague et ambiguë, mais fait principalement référence aux deux aspects différents mentionnés ci-dessus, bien qu'ils ne soient pas nécessairement contradictoires.

Dans l'école de « non-intervention », par exemple, un système enzymatique à ARN conçu qui a subi une amplification exponentielle était dit auto-entretenu dans le sens où l'amplification pouvait être poursuivie indéfiniment [4]. Une boucle de réaction chimique qui a été inventée pour convertir les amines en alcools était dite auto-entretenue dans le sens où les produits étaient créés, purifiés et isolés sans opérations manuelles [5].

D'autre part, l'école de la « régénération » se concentre davantage sur le mécanisme qui conduit à l'autosuffisance [8–11, 14–22]. Par exemple, Piedrafita et al. fait référence à l'« auto-durabilité » à la « fermeture métabolique » selon laquelle tous les catalyseurs essentiels à la survie d'un organisme doivent être produits en interne [14, 15, 17]. Dans le autocatalytique réflexive et d'origine alimentaire La théorie (RAF), "auto-entretenue" a été mentionnée selon laquelle chaque molécule d'un réseau chimique peut être produite à partir de la source de nourriture [8, 18, 19, 23]. Pour être remarqué, le théorie de l'organisation chimique a proposé une définition rigoureuse de « auto-entretenu » (auto-entretenu, selon leurs termes) [10, 20, 21] : un ensemble de molécules est dit semi-auto-entretenu si topologiquement toutes les molécules qui sont consommées sont également produites, il est encore appelé auto-maintien si la stoechiométrie du réseau rend le taux de production de chaque molécule strictement non négatif.

Bien que la définition de la théorie de l'organisation chimique soit rigoureuse, elle présente des lacunes. Premièrement, il s'agit simplement d'une description topologique. Bien que la topologie du réseau couplé soit importante, la force des couplages (à savoir les vitesses de réaction) pourrait complètement changer les comportements de l'ensemble du système [14, 24-26]. Deuxièmement, il est défini par rapport à un ensemble de molécules, plutôt qu'à un système. Pour un système réactionnel impliquant N types de molécules, il peut être divisé en ( + + points + = 2^) des ensembles de molécules, dont chacune peut s'auto-entretenir ou non, en fonction de leur définition. Cependant, différents ensembles de molécules ne peuvent pas être physiquement isolés car ils sont tous impliqués dans un même système. Troisièmement, cette définition est trop stricte : elle exige que toutes les molécules consommées soient également produites. Cependant, même pour un système vivant qui devrait être classé comme un système autosuffisant, il ne peut pas produire les molécules-ressources dont il a besoin.

Un autre point crucial sur l'autosuffisance est de savoir comment la relier à l'hérédité, un autre élément essentiel de la vie. Actuellement, ils sont souvent considérés comme indépendants les uns des autres. Ainsi, les origines de la vie nécessitent respectivement une origine d'autosuffisance et une origine indépendante d'hérédité. C'est aussi pourquoi la théorie selon laquelle la vie a commencé avec une chaîne auto-entretenue de réactions chimiques, sans l'exigence d'informations génétiques, a été fortement remise en question [27-30]. Mais que se passe-t-il si l'autosuffisance garantit naturellement l'hérédité, ou du moins l'hérédité préliminaire (comme nous le verrons à la fin de cet article) ?

Le dernier point est de savoir comment discerner empiriquement si un système chimique est autonome ou non, ce qui n'est pas du tout une question triviale. Les définitions mentionnées ci-dessus sont toutes basées sur les informations topologiques complètes d'un système de réaction chimique, y compris tous les réactifs, produits, intermédiaires et comment ils sont connectés via des réactions. Cependant, dans la plupart des expériences chimiques réelles, seules des informations partielles sont connues, ou même, tout ce que nous savons est ce qui a été introduit dans le système et ce qui a été produit. L'information complète est presque impossible. Pour contourner ce problème, je fonderai la définition de l'autosuffisance uniquement sur l'information de ce qui a été mis dans et produit à partir du système.

De plus, pour relier des expériences réelles, je définirai l'autosuffisance dans le contexte d'un réacteur à cuve agitée à flux continu (CSTR) en particulier, qui est couramment utilisé en génie chimique [31-33]. Néanmoins, cette définition ne perdra pas sa généralité, car la capacité d'un système à s'auto-entretenir est une propriété intrinsèque du système lui-même, ce que nous verrons plus loin.

Ce document est organisé comme suit. Tout d'abord, le cadre théorique est introduit via un exemple détaillé, suivi de la définition formelle de l'autosuffisance. Et puis, les propriétés générales d'un système chimique qui a le potentiel d'être auto-entretenu sont discutées, pour donner des conseils pour construire ou trouver de tels systèmes en biologie et chimie réelles. Après cela, divers systèmes autonomes observés dans les laboratoires et de vrais systèmes vivants sont présentés. Dans la section « Discussion », outre quelques commentaires sur la définition, deux autres questions sont discutées : pourquoi les systèmes autonomes ont une hérédité préliminaire, et pourquoi la vie et le feu sont distincts en termes d'autosuffisance. Les conclusions sont tirées à la fin.


Variations de la forme de l'expression constante d'équilibre

Étant donné que l'équilibre peut être approché dans les deux sens dans une réaction chimique, l'expression de la constante d'équilibre et donc l'amplitude de la constante d'équilibre dépendent de la forme sous laquelle la réaction chimique est écrite. Par exemple, si nous écrivons la réaction décrite dans l'équation ( ef) en sens inverse, on obtient :

[cC+dD ightleftharpons aA+bB label]

La constante d'équilibre correspondante (K&prime) est la suivante :

Cette expression est l'inverse de l'expression de la constante d'équilibre d'origine, donc (K&prime = 1/K). C'est-à-dire que lorsque nous écrivons une réaction dans le sens inverse, l'expression de la constante d'équilibre est inversée. Par exemple, la constante d'équilibre pour la réaction (ce) est comme suit:

mais pour la réaction inverse, (2 NO_2 ightleftharpoons N_2O_4), la constante d'équilibre K&prime est donnée par l'expression inverse :

Prenons un autre exemple, la formation d'eau :

Parce que (ce

) est un bon réducteur et (ce) est un bon oxydant, cette réaction a une constante d'équilibre très grande ((K = 2,4 x 10^) à 500 K). Par conséquent, la constante d'équilibre pour la réaction inverse, la décomposition de l'eau pour former (ce) et (ce), est très petit : (K&prime = 1/K = 1/(2.4 imes 10^) = 4.2 imes 10^). Comme suggéré par la très petite constante d'équilibre, et heureusement pour la vie telle que nous la connaissons, une quantité substantielle d'énergie est en effet nécessaire pour dissocier l'eau en (ce) et (ce). La constante d'équilibre pour une réaction écrite à l'envers est la inverse de la constante d'équilibre de la réaction telle qu'elle est écrite à l'origine. L'écriture d'une équation sous des formes différentes mais chimiquement équivalentes entraîne également une différence entre l'expression de la constante d'équilibre et l'amplitude de la constante d'équilibre. Par exemple, nous pourrions écrire l'équation de la réaction avec la constante d'équilibre K&Prime est la suivante : Les valeurs de K&prime (Équation ( ef)) et K&Prime sont liés comme suit : En général, si tous les coefficients d'une équation chimique équilibrée étaient ensuite multipliés par (n), alors la nouvelle constante d'équilibre est la constante d'équilibre d'origine élevée à (n^) Puissance. Exemple (PageIndex) : Le processus Haber A 745 K, K vaut 0,118 pour la réaction suivante : Quelle est la constante d'équilibre pour chaque réaction apparentée à 745 K ? Étant donné: équation d'équilibre équilibré, (K) à une température donnée, et équations des réactions associées demandé: valeurs de (K) pour les réactions apparentées Écrivez l'expression de la constante d'équilibre pour la réaction donnée et pour chaque réaction apparentée. A partir de ces expressions, calculez (K) pour chaque réaction. L'expression de la constante d'équilibre pour la réaction donnée de (N_) avec (H_) pour produire (NH_) à 745 K est comme suit : Cette réaction est l'inverse de celle donnée, donc son expression constante d'équilibre est la suivante : Dans cette réaction, les coefficients stoechiométriques de la réaction donnée sont divisés par 2, de sorte que la constante d'équilibre est calculée comme suit : A 527°C, la constante d'équilibre pour la réaction est (7,9 x 10^4). Calculer la constante d'équilibre de la réaction suivante à la même température : 3. Revue des stratégies de modélisation pour les BRN

Les modèles mathématiques décrivent les dépendances des observations sur les paramètres du modèle. Une procédure générale de construction de modèles mathématiques de systèmes biologiques est décrite dans Chou et Voit (2009). Les bioréacteurs sont décrits mathématiquement dans Vargas et al. (2014), Ali et al. (2015) et Farza et al. (2016). La construction du modèle est un processus itératif qui est souvent combiné avec la conception optimale de l'expérience (Rodriguez-Fernandez et al., 2006b). La structure du modèle affecte la sélection ainsi que la performance des estimateurs de paramètres. L'identifiabilité structurelle et la validité de plusieurs modèles ainsi que la sensibilité des paramètres ont été prises en compte dans Jaqaman et Danuser (2006). L'estimation des paramètres peut être effectuée conjointement avec la discrimination entre plusieurs modèles concurrents, par exemple, lorsque la structure du modèle n'est que partiellement connue. La structure du modèle et les valeurs des paramètres permettant d'atteindre la dynamique souhaitée peuvent être obtenues par inférence statistique (Barnes et al., 2011). La synthèse des valeurs des paramètres pour les BRN est également considérée dans ჎ška et al. (2017). La vérification de modèle probabiliste peut être utilisée pour faciliter l'analyse de robustesse des modèles biochimiques stochastiques (჎ska et al., 2014). La vérification du modèle est étudiée dans un certain nombre de références dont Palmisano (2010), Brim et al. (2013), ჎ska et al. (2014), Mizera et al. (2014), Hussain et al. (2015), Mancini et al. (2015), ჎ška et al. (2017) et Milios et al. (2018). Une modularisation itérative et dépendante de la rétroaction des modèles avec l'identification des paramètres a été conçue dans Lang et Stelling (2016). Une sélection parmi plusieurs modèles hiérarchiques supposant des informations d'Akaike a été étudiée dans Rodriguez-Fernandez et al. (2013).

Les stratégies de modélisation des BRN font souvent intervenir la cinétique des réactifs chimiques qui sont décrites par la loi d'action de masse ou par la loi de vitesse (Schnoerr et al., 2017). Ces deux lois modélisent la dépendance des vitesses de réaction chimique sur les concentrations d'espèces. La cinétique de réaction peut être considérée à l'état d'équilibre ou dans la transition vers l'état d'équilibre, bien que l'état d'équilibre ne soit pas toujours atteint. Il existe également d'autres modèles cinétiques, comme la cinétique de Michaelis-Menten pour les réactions enzyme-substrat (Rumschinski et al., 2010), la cinétique de Hill pour la liaison coopérative de ligands aux macromolécules (Fey et Bullinger, 2010), la cinétique pour la logistique les modèles de croissance dans les GRN (Ghusinga et al., 2017), la cinétique des processus naissance-mort (Daigle et al., 2012) et la cinétique stochastique de Lotka-Volterra qui sont associées aux réseaux proies-prédateurs (Boys et al. ., 2008).

Les modèles stochastiques à molécule unique décrivent qualitativement les BRN en générant les trajectoires probabilistes des dénombrements d'espèces. Un BRN peut être modélisé comme une séquence de réactions se produisant à des moments aléatoires (Amrein et Künsch, 2012). La cinétique stochastique correspond mathématiquement à un processus de saut de Markov avec les transitions d'état aléatoires entre les comptages d'espèces (Andreychenko et al., 2012). Alternativement, la séquence temporelle des réactions chimiques peut être considérée comme un processus de Markov caché (Reinker et al., 2006). Les processus de saut de Markov peuvent être simulés exactement en utilisant l'algorithme de Gillespie classique, de sorte que les réactions concurrentes sont sélectionnées en supposant un processus de Poisson avec une intensité proportionnelle au nombre d'espèces (Golightly et al., 2012 Kügler, 2012), bien que, dans En général, l'intensité peut être une fonction arbitraire du nombre d'espèces. Les occurrences aléatoires de réactions peuvent également être décrites à l'aide de la fonction de risque (Boys et al., 2008). Des processus de Poisson non homogènes peuvent être simulés par l'algorithme d'amincissement de Lewis et Shedler (Sherlock et al., 2014).

Le nombre d'espèces dans le BRN et leur nombre de molécules peuvent être importants, de sorte que l'espace d'état du modèle de chaîne de Markov en temps continu (CTMC) correspondant est énorme (Angius et Horváth, 2011). Le grand espace d'état peut être tronqué en ne considérant que les états contribuant de manière significative à la vraisemblance du paramètre (Singh et Hahn, 2005). Les probabilités des paramètres peuvent être mises à jour de manière itérative en supposant les incréments et les décréments des dénombrements d'espèces (Lecca et al., 2009). Les représentations probabilistes de l'espace d'état des BRN en tant que systèmes dynamiques ont été considérées dans Andreychenko et al. (2011), Gupta et Rawlings (2014), McGoff et al. (2015) et Schnoerr et al. (2017). Une représentation de l'espace d'état augmentée du BRN dérivée des équations différentielles ordinaires (ODE) est obtenue dans Baker et al. (2013).

Plus généralement, les modèles mécanistes des BRN sont obtenus en supposant que les systèmes biologiques sont construits à partir des composants réels ou perçus qui sont régis par les lois physiques (Hasenauer, 2013 Pullen et Morris, 2014 White et al., 2016 Fröhlich et al. ., 2017). C'est une stratégie différente des modèles empiriques qui sont rétro-conçus à partir d'observations (Geffen et al., 2008 Bronstein et al., 2015 Dattner, 2015). La modélisation boîte noire peut être supposée avec certaines limites lorsqu'il y a peu de connaissances sur les processus biologiques sous-jacents (Chou et Voit, 2009).

De nombreux modèles contenant plusieurs paramètres inconnus sont souvent mal contraints. Même si de tels modèles peuvent être encore entièrement identifiables, ils sont généralement mal conditionnés et souvent qualifiés de bâclés (Toni et Stumpf, 2010 Erguler et Stumpf, 2011 White et al., 2016). L'estimation des paramètres et la conception expérimentale des modèles bâclés sont étudiées dans Mannakee et al. (2016) où il est montré que les propriétés dynamiques des modèles bâclés ne dépendent généralement que de plusieurs paramètres clés, les paramètres restants étant largement sans importance. Une séquence de modèles hiérarchiques de complexité croissante a été proposée dans White et al. (2016) pour surmonter la complexité et la négligence des modèles conventionnels.

3.1. Modélisation des BRN par équations différentielles

L'évolution temporelle des états avec les transitions probabilistes est décrite par une équation maîtresse chimique (CME) (Andreychenko et al., 2011 Weber et Frey, 2017). Le CME est un ensemble d'EDO couplées du premier ordre ou d'équations aux dérivées partielles (EDP) (Fearnhead et al., 2014 Penas et al., 2017 Teijeiro et al., 2017) représentant une approximation en temps continu et décrivant quantitativement le BRN. Le modèle ODE d'un BRN peut également être dérivé comme une approximation du moment d'ordre faible du CME (Bogomolov et al., 2015). Pour les modèles avec équations différentielles stochastiques (SDE), il est souvent difficile de trouver les probabilités de transition (Karimi et Mcauley, 2013 Fearnhead et al., 2014 Sherlock et al., 2014). L'approximation PDE peut être obtenue en supposant un développement de Taylor du CME (Schnoerr et al., 2017). Les limites d'erreur pour les distributions stationnaires obtenues numériquement de la CME sont obtenues dans Kuntz et al. (2017). Le CME pour un BRN hiérarchique constitué des sous-réseaux dépendants et indépendants est résolu analytiquement dans Reis et al. (2018). Une forme intégrale de chemin des EDO a été considérée dans Liu et Gunawan (2014) et Weber et Frey (2017). Les modèles BRN avec mémoire décrits par les équations différentielles de retard (DDE) sont étudiés dans Zhan et al. (2014). Les modèles à effets mixtes supposent plusieurs instances des modèles basés sur SDE pour évaluer les variations statistiques entre et au sein de ces modèles (Whitaker et al., 2017).

Un didacticiel complet sur la modélisation ODE des systèmes biologiques est fourni dans Gratie et al. (2013). Les modèles ODE peuvent être résolus numériquement par discrétisation. Par exemple, la méthode des différences finies (FDM) peut être utilisée pour obtenir des équations aux différences (Fröhlich et al., 2016). Cependant, les algorithmes pour résoudre numériquement les modèles ODE déterministes ou simuler les modèles avec des SDE peuvent ne pas être facilement parallélisables, et ils peuvent avoir des problèmes de stabilité numérique. Les modèles ODE sont dits rigides, s'ils sont difficiles à résoudre ou à simuler, par exemple, s'ils comprennent de multiples processus à des échelles de temps largement différentes (Sun et al., 2012 Cazzaniga et al., 2015 Kulikov et Kulikova, 2017) . Alternativement, la structure BRN peut être dérivée de sa représentation ODE (Fages et al., 2015). Une stratégie similaire est supposée dans Plesa et al. (2017) où le BRN est déduit de la représentation ODE déterministe des données de la série chronologique.

Une étude des méthodes pour résoudre le CME des circuits d'expression génique est fournie dans Veerman et al. (2018). Ces méthodes impliquent des propagateurs, une séparation d'échelle de temps et les fonctions génératrices (Schnoerr et al., 2017). Par exemple, la séparation d'échelle de temps peut être utilisée pour décomposer de manière robuste le CME en une hiérarchie de modèles (Radulescu et al., 2012). Une description stochastique réduite des BRN exploitant la séparation temporelle est étudiée dans Thomas et al. (2012).

Si les ODE déterministes ne peuvent pas être résolues analytiquement, on peut utiliser les équations de Langevin et Fokker-Planck comme approximations de diffusion stochastiques du CME (Hasenauer, 2013 Schnoerr et al., 2017). L'équation de Fokker-Planck peut être résolue pour obtenir une évolution temporelle déterministe de la distribution des états du système (Kügler, 2012 Liao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017). Les approximations de diffusion déterministe et stochastique de la cinétique stochastique sont passées en revue dans Mozgunov et al. (2018). L'équation chimique de Langevin (CLE) est une SDE composée d'une partie déterministe décrivant les changements macroscopiques lents, et d'une partie stochastique représentant les changements microscopiques rapides qui dépendent de la taille de la partie déterministe (Golightly et al., 2012 Cseke et al ., 2016 Dey et al., 2018). A la limite, lorsque la partie déterministe augmente, les fluctuations aléatoires peuvent être négligées, et la cinétique déterministe décrite par l'équation de Langevin devient l'équation de la vitesse de réaction (RRE) (Bronstein et al., 2015 Fröhlich et al., 2016Loos et al., 2016).

3.2. Modélisation des BRN par approximations

Une stratégie courante pour obtenir des modèles informatiques efficaces consiste à supposer des approximations, telles que la méta-heuristique et la méta-modélisation (Sun et al., 2012 Cedersund et al., 2016). Les approximations d'état quasi-stationnaire (QSS) et de quasi-équilibre (QE) des BRN sont étudiées dans Radulescu et al. (2012). Les modifications des modèles QSS sont étudiées dans Wong et al. (2015). Il est également courant d'approcher la dynamique du système en supposant des ODE ou des SDE continus (Fearnhead et al., 2014). Le modèle SDE est préféré lorsque le nombre de molécules est petit, car le modèle déterministe ODE peut être inexact (Gillespie et Golightly, 2012). Il est généralement difficile de quantifier les erreurs d'approximation dans les modèles basés sur la diffusion. La diffusion stochastique avant-arrière avec l'approximation déterministe des propensions par les données observées a été considérée dans Bayer et al. (2016).

La cinétique d'action de masse peut être utilisée pour obtenir une approximation déterministe de la CME. Les ODE déterministes correspondantes peuvent décrire avec précision la dynamique du système, à condition que le nombre de molécules de toutes les espèces soit suffisamment important (Sherlock et al., 2014 Yenkie et al., 2016). D'autres approximations CME supposent les projections d'états finis, l'expansion de la taille du système et les méthodes de fermeture du moment (Chevaliera et Samadb, 2011 Schnoerr et al., 2017). Ces méthodes sont intéressantes, car elles sont faciles à mettre en œuvre et efficaces sur le plan informatique. Ils ne nécessitent pas la description statistique complète, et ils atteignent une bonne précision si les espèces apparaissent en grand nombre de copies (Schnoerr et al., 2017). Les méthodes de fermeture de moment menant aux ODE couplées peuvent approcher la solution CME avec une faible complexité de calcul (Bogomolov et al., 2015 Fröhlich et al., 2016 Schilling et al., 2016). Plus précisément, le m-ième moment de la taille de la population dépend de sa (m+1) moment, et pour fermer le modèle, le (mLe +1)-ième moment est approximé par une fonction des moments inférieurs (Ruess et al., 2011 Ghusinga et al., 2017). Seuls les premiers moments peuvent être utilisés pour approximer la solution déterministe de CME (Schnoerr et al., 2017). Les limites des méthodes de fermeture du moment sont analysées dans Bronstein et Koeppl (2018). Une méthode de fermeture du moment multivariée est développée dans Lakatos et al. (2015) pour décrire la dynamique non linéaire de la cinétique stochastique. La méthode générale d'expansion des moments pour la cinétique stochastique est dérivée de Ale et al. (2013). Les approximations des probabilités d'état par leurs moments statistiques peuvent être utilisées pour effectuer des simulations efficaces de cinétiques stochastiques (Andreychenko et al., 2015).

Le terme dominant de l'approximation CME dans la méthode d'expansion de la taille du système (SSE) correspond à une approximation linéaire du bruit (LNA). C'est le développement de Taylor au premier ordre du CME déterministe avec une composante stochastique où les probabilités de transition sont des bruits gaussiens additifs. D'autres termes de l'expansion de Taylor peuvent être inclus afin d'améliorer la précision de la modélisation (Fröhlich et al., 2016). Dans Sherlock et al. (2014), le LNA est utilisé pour approximer les réactions chimiques rapides en tant que processus de Markov à temps continu (CTMP) tandis que les réactions lentes sont représentées comme un processus de saut de Markov avec les risques variant dans le temps. Il existe d'autres variantes du LNA, telles qu'un modèle LNA à redémarrage (Fearnhead et al., 2014), le LNA avec des observations intégrées dans le temps (Folia et Rattray, 2018) et le LNA avec séparation temporelle (Thomas et al. , 2012). Le LNA pour l'équation maîtresse de réaction-diffusion (RDME) est calculé dans Lötstedt (2018). L'impact des valeurs des paramètres sur les fluctuations stochastiques dans un LNA de BRN est étudié dans Pahle et al. (2012).

Le modèle dit du système S est un ensemble d'EDO non linéaires découplées sous forme de produit de fonctions de loi de puissance (Chou et al., 2006 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Iwata et al. , 2014). De tels modèles sont justifiés en supposant une linéarisation multivariée dans les coordonnées logarithmiques. Ces modèles offrent un bon compromis entre flexibilité et précision, et offrent d'autres propriétés particulièrement adaptées à la modélisation de systèmes non linéaires complexes. Les modèles du système S avec des contraintes supplémentaires sont supposés dans Sun et al. (2012). The S-system modeling of biological pathways is investigated in Mansouri et al. (2015). The S-system model with weighted kinetic orders is obtained in Liu and Wang (2008a). The Bayesian inference for S-system models is investigated in Mansouri et al. (2014).

Polynomial models of biological systems are investigated in Kuepfer et al. (2007), Vrettas et al. (2011), Fey and Bullinger (2010), and Dattner (2015). Rational models as fractions of polynomial functions are examined in Fey and Bullinger (2010), Eisenberg and Hayashi (2014), and Villaverde et al. (2016). The methods for validating polynomial and rational models of BRNs are studied in Rumschinski et al. (2010). The eigenvalues are used in Hori et al. (2013) to obtain a low order linear approximation of the time series data. More generally, the models with differential-algebraic equations (DAEs) are considered in Ashyraliyev et al. (2009), Michalik et al. (2009), Rodriguez-Fernandez et al. (2013), and Deng and Tian (2014). These models have different characteristics than the ODE based models, and they are also more difficult to solve. The review of autoregressive models for parameter inferences including the stability and causality issues is presented in Michailidis and dAlchປuc (2013).

3.3. Other Models of BRNs

There are many other types of BRN models considered in the literature. The birth-death process is a special case of the CTMP having only two states (Daigle et al., 2012 Paul, 2014 Zechner, 2014). It is closely related to a telegraph process (Veerman et al., 2018). A computationally efficient tensor representation of BRNs to facilitate the parameter estimation and sensitivity analysis is devised in Liao et al. (2015). Other computational models for a qualitative description of interactions and behavioral logic in BRNs involve the Petri nets (Mazur, 2012 Sun et al., 2012 Schnoerr et al., 2017), the probabilistic Boolean networks (Liu et al., 2012 Mazur, 2012 Mizera et al., 2014), the continuous time recurrent neural networks (Berrones et al., 2016), and the agent based models (ABMs) (Hussain et al., 2015). The hardware description language (HDL) originally devised to describe the logic of electronic circuits is adopted in Rosati et al. (2018) to model spatially-dependent biological systems with the PDEs. The multi-parameter space was mapped onto a 1D manifold in Zimmer et al. (2014).

The hybrid models generally combine different modeling strategies in order to mitigate various drawbacks of specific strategies (Mikeev and Wolf, 2012 Sherlock et al., 2014 Babtie and Stumpf, 2017). For example, a hybrid model can assume deterministic description of large species populations with the stochastic variations of small populations (Mikeev and Wolf, 2012). The hybrid model consisting of the parametric and non-parametric sub-models can offer some advantages over mechanistic models (von Stosch et al., 2014).

The modeling strategies discussed in this section are summarized in Table 1 . The models are loosely categorized as physical laws, random processes, mathematical models, interaction models and the CME based models. These models are mostly quantitative except the interaction based models which are qualitative. Note that the model properties, such as sloppiness, and the model structures which may be hierarchical, modular or sequential are not distinguished in Table 1 .

Tableau 1

An overview of the main modeling strategies for BRNs.

StratégieMotivation and key papers
Physical lawsReaction rates in dynamic equilibrium are functions of reactant concentrations• Kinetic rate lawsJoshia et al., 2006 Chou and Voit, 2009 Engl et al., 2009 Baker et al., 2011 Villaverde et al., 2012 Voit, 2013• Mass action kineticsAngius and Horváth, 2011 Lindera and Rempala, 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• Mechanistic modelsChou and Voit, 2009 Pullen and Morris, 2014 von Stosch et al., 2014 White et al., 2016Random processesProbabilistic behavioral description of chemical reactions• Markov processAndrieu et al., 2010 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Weber and Frey, 2017• Poisson processDaigle et al., 2012 Weber and Frey, 2017 Bronstein and Koeppl, 2018 Reis et al., 2018•਋irth-death processWang et al., 2010 Daigle et al., 2012 Mikelson and Khammash, 2016 Weber and Frey, 2017• Telegraph processWeber and Frey, 2017 Veerman et al., 2018Mathematical modelsAdopted models for dynamic systems• Quasi-state modelsRadulescu et al., 2012 Srivastava, 2012 Thomas et al., 2012 Wong et al., 2015 Liao, 2017 Schnoerr et al., 2017• State space representationAndrieu et al., 2010 Andreychenko et al., 2011 Brim et al., 2013 Weber and Frey, 2017• ODEs, PDEs, SDEs, DDEsJ. O. Ramsay and Cao, 2007 Jia et al., 2011 Liu and Gunawan, 2014 Fages et al., 2015 Teijeiro et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Path integral form of ODEsWeber and Frey, 2017• Rational modelSun et al., 2012 Vanlier et al., 2013 Hussain et al., 2015 Villaverde et al., 2016•਍ifferential algebraic eqns.J. O. Ramsay and Cao, 2007 Ashyraliyev et al., 2009 Michalik et al., 2009 Deng and Tian, 2014• Tensor representationLiao et al., 2015 Wong et al., 2015 Smith and Grima, 2018• S-system modelKutalik et al., 2007 Chou and Voit, 2009 Meskin et al., 2011 Liu et al., 2012 Voit, 2013• Polynomial modelVrettas et al., 2011 ჎ška et al., 2017 Kuntz et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Manifold mapRadulescu et al., 2012 Mannakee et al., 2016 Septier and Peters, 2016 White et al., 2016Interaction modelsQualitative modeling of chemical interactions• Petri netsChou and Voit, 2009 Liu et al., 2012 Voit, 2013•਋oolean networksChou and Voit, 2009 Emmert-Streib et al., 2012• Neural networksGoutsias and Jenkinson, 2013 von Stosch et al., 2014 Ali et al., 2015 Camacho et al., 2018•ਊgent based modelsCarmi et al., 2013 Goutsias and Jenkinson, 2013 Hussain et al., 2015 Jagiella et al., 2017CME based modelsStochastic and deterministic approximations of CME• Langevin equationThomas et al., 2012 Goutsias and Jenkinson, 2013 Septier and Peters, 2016 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017 Smith and Grima, 2018•ਏokker-Planck equationLiao et al., 2015 Schnoerr et al., 2017 Weber and Frey, 2017• Reaction rate equationKoeppl et al., 2012 Liu and Gunawan, 2014 Lindera and Rempala, 2015 Loos et al., 2016• Moment closureRuess et al., 2011 Andreychenko et al., 2015 Lakatos et al., 2015 Schilling et al., 2016 Schnoerr et al., 2017 Bronstein and Koeppl, 2018• Linear noise approximationGolightly et al., 2012, 2015 Thomas et al., 2012 Fearnhead et al., 2014 Schnoerr et al., 2017 Whitaker et al., 2017• System size expansionFröhlich et al., 2016 Schnoerr et al., 2017

In order to assess the level of interest in different BRN models in literature, Table S1 presents the number of occurrences for the 25 selected modeling strategies in all references cited in this review. The summary of Table S1 is reproduced in Table 2 with the inserted bar graph, and further visualized as a word cloud in Figure 2 . We observe that differential equations are the most commonly assumed models of BRNs in the literature. About half of the papers cited consider the Markov chain models or their variants, since these models naturally and accurately represent the time sequences of randomly occurring reactions in BRNs. The state space representations are assumed in over one third of the cited papers. Other more common models of BRNs include the mass action kinetics, mechanistic models, and the models involving polynomial functions.

Table 2

The coverage of modeling strategies for BRNs.

A word cloud visualizing the levels of interest in different models of BRNs.

Another viewpoint on BRN models in literature is to consider the publication years of papers. Table 3 shows the number of papers for a given modeling strategy in a given year starting from the year 2005. The dot values in tables represent zero counts to improve the readability. We can observe that the interest in some modeling strategies remain stable over the whole decade, for example, for the models involving state space representations and the models involving differential equations. The number of cited papers is the largest in years 2013 and 2014. The paper counts in Table 3 indicate that the interest in computational modeling of BRNs has been increasing steadily over the past decade.

Table 3

The number of papers concerning models of BRNs in given years.


Contenu

Four isozymes of pyruvate kinase expressed in vertebrates: L (liver), R (erythrocytes), M1 (muscle and brain) and M2 (early fetal tissue and most adult tissues). The L and R isozymes are expressed by the gene PKLR, whereas the M1 and M2 isozymes are expressed by the gene PKM2. The R and L isozymes differ from M1 and M2 in that they are allosterically regulated. Kinetically, the R and L isozymes of pyruvate kinase have two distinct conformation states one with a high substrate affinity and one with a low substrate affinity. The R-state, characterized by high substrate affinity, serves as the activated form of pyruvate kinase and is stabilized by PEP and fructose 1,6-bisphosphate (FBP), promoting the glycolytic pathway. The T-state, characterized by low substrate affinity, serves as the inactivated form of pyruvate kinase, bound and stabilized by ATP and alanine, causing phosphorylation of pyruvate kinase and the inhibition of glycolysis. [3] The M2 isozyme of pyruvate kinase can form tetramers or dimers. Tetramers have a high affinity for PEP, whereas, dimers have a low affinity for PEP. Enzymatic activity can be regulated by phosphorylating highly active tetramers of PKM2 into an inactive dimers. [4]

The PKM gene consists of 12 exons and 11 introns. PKM1 and PKM2 are different splicing products of the M-gene (PKM1 contains exon 9 while PKM2 contains exon 10) and solely differ in 23 amino acids within a 56-amino acid stretch (aa 378-434) at their carboxy terminus. [5] [6] The PKM gene is regulated through heterogenous ribonucleotide proteins like hnRNPA1 and hnRNPA2. [7] Human PKM2 monomer has 531 amino acids and is a single chain divided into A, B and C domains. The difference in amino acid sequence between PKM1 and PKM2 allows PKM2 to be allosterically regulated by FBP and for it to form dimers and tetramers while PKM1 can only form tetramers. [8]

Many Enterobacteriaceae, including E. coli, have two isoforms of pyruvate kinase, PykA and PykF, which are 37% identical in E. coli (Uniprot: PykA, PykF). They catalyze the same reaction as in eukaryotes, namely the generation of ATP from ADP and PEP, the last step in glycolysis, a step that is irreversible under physiological conditions. PykF is allosterically regulated by FBP which reflects the central position of PykF in cellular metabolism. [9] PykF transcription in E. coli is regulated by the global transcriptional regulator, Cra (FruR). [10] [11] [12] PfkB was shown to be inhibited by MgATP at low concentrations of Fru-6P, and this regulation is important for gluconeogenesis. [13]

Glycolyse Modifier

There are two steps in the pyruvate kinase reaction in glycolysis. First, PEP transfers a phosphate group to ADP, producing ATP and the enolate of pyruvate. Secondly, a proton must be added to the enolate of pyruvate to produce the functional form of pyruvate that the cell requires. [14] Because the substrate for pyruvate kinase is a simple phospho-sugar, and the product is an ATP, pyruvate kinase is a possible foundation enzyme for the evolution of the glycolysis cycle, and may be one of the most ancient enzymes in all earth-based life. Phosphoenolpyruvate may have been present abiotically, and has been shown to be produced in high yield in a primitive triose glycolysis pathway. [15]

In yeast cells, the interaction of yeast pyruvate kinase (YPK) with PEP and its allosteric effector Fructose 1,6-bisphosphate (FBP,) was found to be enhanced by the presence of Mg 2+ . Therefore, Mg 2+ was concluded to be an important cofactor in the catalysis of PEP into pyruvate by pyruvate kinase. Furthermore, the metal ion Mn 2+ was shown to have a similar, but stronger effect on YPK than Mg 2+ . The binding of metal ions to the metal binding sites on pyruvate kinase enhances the rate of this reaction. [16]

The reaction catalyzed by pyruvate kinase is the final step of glycolysis. It is one of three rate-limiting steps of this pathway. Rate-limiting steps are the slower, regulated steps of a pathway and thus determine the overall rate of the pathway. In glycolysis, the rate-limiting steps are coupled to either the hydrolysis of ATP or the phosphorylation of ADP, causing the pathway to be energetically favorable and essentially irreversible in cells. This final step is highly regulated and deliberately irreversible because pyruvate is a crucial intermediate building block for further metabolic pathways. [17] Once pyruvate is produced, it either enters the TCA cycle for further production of ATP under aerobic conditions, or is converted to lactic acid or ethanol under anaerobic conditions.

Gluconeogenesis: the reverse reaction Edit

Pyruvate kinase also serves as a regulatory enzyme for gluconeogenesis, a biochemical pathway in which the liver generates glucose from pyruvate and other substrates. Gluconeogenesis utilizes noncarbohydrate sources to provide glucose to the brain and red blood cells in times of starvation when direct glucose reserves are exhausted. [17] During fasting state, pyruvate kinase is inhibited, thus preventing the "leak-down" of phosphoenolpyruvate from being converted into pyruvate [17] instead, phosphoenolpyruvate is converted into glucose via a cascade of gluconeogenesis reactions. Although it utilizes similar enzymes, gluconeogenesis is not the reverse of glycolysis. It is instead a pathway that circumvents the irreversible steps of glycolysis. Furthermore, gluconeogenesis and glycolysis do not occur concurrently in the cell at any given moment as they are reciprocally regulated by cell signaling. [17] Once the gluconeogenesis pathway is complete, the glucose produced is expelled from the liver, providing energy for the vital tissues in the fasting state.

Glycolysis is highly regulated at three of its catalytic steps: the phosphorylation of glucose by hexokinase, the phosphorylation of fructose-6-phosphate by phosphofructokinase, and the transfer of phosphate from PEP to ADP by pyruvate kinase. Under wild-type conditions, all three of these reactions are irreversible, have a large negative free energy and are responsible for the regulation of this pathway. [17] Pyruvate kinase activity is most broadly regulated by allosteric effectors, covalent modifiers and hormonal control. However, the most significant pyruvate kinase regulator is fructose-1,6-bisphosphate (FBP), which serves as an allosteric effector for the enzyme.

Allosteric effectors Edit

Allosteric regulation is the binding of an effector to a site on the protein other than the active site, causing a conformational change and altering the activity of that given protein or enzyme. Pyruvate kinase has been found to be allosterically activated by FBP and allosterically inactivated by ATP and alanine. [18] Pyruvate Kinase tetramerization is promoted by FBP and Serine while tetramer dissociation is promoted by L-Cysteine. [19] [20] [21]

Fructose-1,6-bisphosphate Edit

FBP is the most significant source of regulation because it comes from within the glycolysis pathway. FBP is a glycolytic intermediate produced from the phosphorylation of fructose 6-phosphate. FBP binds to the allosteric binding site on domain C of pyruvate kinase and changes the conformation of the enzyme, causing the activation of pyruvate kinase activity. [22] As an intermediate present within the glycolytic pathway, FBP provides feedforward stimulation because the higher the concentration of FBP, the greater the allosteric activation and magnitude of pyruvate kinase activity. Pyruvate kinase is most sensitive to the effects of FBP. As a result, the remainder of the regulatory mechanisms serve as secondary modification. [9] [23]

Covalent modifiers Edit

Covalent modifiers serve as indirect regulators by controlling the phosphorylation, dephosphorylation, acetylation, succinylation and oxidation of enzymes, resulting in the activation and inhibition of enzymatic activity. [24] In the liver, glucagon and epinephrine activate protein kinase A, which serves as a covalent modifier by phosphorylating and deactivating pyruvate kinase. In contrast, the secretion of insulin in response to blood sugar elevation activates phosphoprotein phosphatase I, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase to increase glycolysis. The same covalent modification has the opposite effect on gluconeogenesis enzymes. This regulation system is responsible for the avoidance of a futile cycle through the prevention of simultaneous activation of pyruvate kinase and enzymes that catalyze gluconeogenesis. [25]

Carbohydrate response element binding protein (ChREBP) Edit

ChREBP is found to be an essential protein in gene transcription of the L isozyme of pyruvate kinase. The domains of ChREBP are target sites for regulation of pyruvate kinase by glucose and cAMP. Specifically, ChREBP is activated by a high concentration of glucose and inhibited by cAMP. Glucose and cAMP work in opposition with one another through covalent modifier regulation. While cAMP binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the phosphorylation and inactivation of pyruvate kinase glucose binds to Ser196 and Thr666 binding sites of ChREBP, causing the dephosphorylation and activation of pyruvate kinase. As a result, cAMP and excess carbohydrates are shown to play an indirect role in pyruvate kinase regulation. [26]

Hormonal control Edit

In order to prevent a futile cycle, glycolysis and gluconeogenesis are heavily regulated in order to ensure that they are never operating in the cell at the same time. As a result, the inhibition of pyruvate kinase by glucagon, cyclic AMP and epinephrine, not only shuts down glycolysis, but also stimulates gluconeogenesis. Alternatively, insulin interferes with the effect of glucagon, cyclic AMP and epinephrine, causing pyruvate kinase to function normally and gluconeogenesis to be shut down. Furthermore, glucose was found to inhibit and disrupt gluconeogenesis, leaving pyruvate kinase activity and glycolysis unaffected. Overall, the interaction between hormones plays a key role in the functioning and regulation of glycolysis and gluconeogenesis in the cell. [27]

Inhibitory effect of metformin Edit

Metformin, or dimethylbiguanide, is the primary treatment used for type 2 diabetes. Metformin has been shown to indirectly affect pyruvate kinase through the inhibition of gluconeogenesis. Specifically, the addition of metformin is linked to a marked decrease in glucose flux and increase in lactate/pyruvate flux from various metabolic pathways. Although metformin does not directly affect pyruvate kinase activity, it causes a decrease in the concentration of ATP. Due to the allosteric inhibitory effects of ATP on pyruvate kinase, a decrease in ATP results in diminished inhibition and the subsequent stimulation of pyruvate kinase. Consequently, the increase in pyruvate kinase activity directs metabolic flux through glycolysis rather than gluconeogenesis. [28]

Gene Regulation Edit

Heterogenous ribonucleotide proteins (hnRNPs) can act on the PKM gene to regulate expression of M1 and M2 isoforms. PKM1 and PKM2 isoforms are splice variants of the PKM gene that differ by a single exon. Various types of hnRNPs such as hnRNPA1 and hnRNPA2 enter the nucleus during hypoxia conditions and modulate expression such that PKM2 is up-regulated. [29] Hormones such as insulin up-regulate expression of PKM2 while hormones like tri-iodothyronine (T3) and glucagon aid in down-regulating PKM2. [30]

Deficiency Edit

Genetic defects of this enzyme cause the disease known as pyruvate kinase deficiency. Dans cette condition, un manque de pyruvate kinase ralentit le processus de glycolyse. Cet effet est particulièrement dévastateur dans les cellules dépourvues de mitochondries, car ces cellules doivent utiliser la glycolyse anaérobie comme seule source d'énergie car le cycle du TCA n'est pas disponible. For example, red blood cells, which in a state of pyruvate kinase deficiency, rapidly become deficient in ATP and can undergo hemolysis. Therefore, pyruvate kinase deficiency can cause chronic nonspherocytic hemolytic anemia (CNSHA). [31]

PK-LR gene mutation Edit

Pyruvate kinase deficiency is caused by an autosomal recessive trait. Mammals have two pyruvate kinase genes, PK-LR (which encodes for pyruvate kinase isozymes L and R) and PK-M (which encodes for pyruvate kinase isozyme M1), but only PKLR encodes for the red blood isozyme which effects pyruvate kinase deficiency. Over 250 PK-LR gene mutations have been identified and associated with pyruvate kinase deficiency. DNA testing has guided the discovery of the location of PKLR on chromosome 1 and the development of direct gene sequencing tests to molecularly diagnose pyruvate kinase deficiency. [32]

Applications of pyruvate kinase inhibition Edit

Reactive Oxygen Species (ROS) Inhibition Edit

Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive forms of oxygen. In human lung cells, ROS has been shown to inhibit the M2 isozyme of pyruvate kinase (PKM2). ROS achieves this inhibition by oxidizing Cys358 and inactivating PKM2. As a result of PKM2 inactivation, glucose flux is no longer converted into pyruvate, but is instead utilized in the pentose phosphate pathway, resulting in the reduction and detoxification of ROS. In this manner, the harmful effects of ROS are increased and cause greater oxidative stress on the lung cells, leading to potential tumor formation. This inhibitory mechanism is important because it may suggest that the regulatory mechanisms in PKM2 are responsible for aiding cancer cell resistance to oxidative stress and enhanced tumorigenesis. [33] [34]

Phenylalanine inhibition Edit

Phenylalanine is found to function as a competitive inhibitor of pyruvate kinase in the brain. Although the degree of phenylalanine inhibitory activity is similar in both fetal and adult cells, the enzymes in the fetal brain cells are significantly more vulnerable to inhibition than those in adult brain cells. A study of PKM2 in babies with the genetic brain disease phenylketonurics (PKU), showed elevated levels of phenylalanine and decreased effectiveness of PKM2. This inhibitory mechanism provides insight into the role of pyruvate kinase in brain cell damage. [35] [36]

Pyruvate Kinase in Cancer Edit

Cancer cells have characteristically accelerated metabolic machinery and Pyruvate Kinase is believed to have a role in cancer. When compared to healthy cells, cancer cells have elevated levels of the PKM2 isoform, specifically the low activity dimer. Therefore, PKM2 serum levels are used as markers for cancer. The low activity dimer allows for build-up of phosphoenol pyruvate (PEP), leaving large concentrations of glycolytic intermediates for synthesis of biomolecules that will eventually be used by cancer cells. [8] Phosphorylation of PKM2 by Mitogen-activated protein kinase 1 (ERK2) causes conformational changes that allow PKM2 to enter the nucleus and regulate glycolytic gene expression required for tumor development. [37] Some studies state that there is a shift in expression from PKM1 to PKM2 during carcinogenesis. Tumor microenvironments like hypoxia activate transcription factors like the hypoxia-inducible factor to promote the transcription of PKM2, which forms a positive feedback loop to enhance its own transcription. [8]

A reversible enzyme with a similar function, pyruvate phosphate dikinase (PPDK), is found in some bacteria and has been transferred to a number of anaerobic eukaryote groups (for example, Streblomastix, Giardia, Entamoeba, et Trichomonas), it seems via horizontal gene transfer on two or more occasions. In some cases, the same organism will have both pyruvate kinase and PPDK. [38]


Key Concepts and Summary

Systems at equilibrium can be disturbed by changes to temperature, concentration, and, in some cases, volume and pressure volume and pressure changes will disturb equilibrium if the number of moles of gas is different on the reactant and product sides of the reaction. The system’s response to these disturbances is described by Le Châtelier’s principle: The system will respond in a way that counteracts the disturbance. Not all changes to the system result in a disturbance of the equilibrium. Adding a catalyst affects the rates of the reactions but does not alter the equilibrium, and changing pressure or volume will not significantly disturb systems with no gases or with equal numbers of moles of gas on the reactant and product side.

Perturbation Observed Change as Equilibrium is Restored Direction of Shift Effect on K
reactant added added reactant is partially consumed toward products rien
product added added product is partially consumed toward reactants rien
decrease in volume/increase in gas pressure pressure decreases toward side with fewer moles of gas rien
increase in volume/decrease in gas pressure pressure increases toward side with more moles of gas rien
temperature increase heat is absorbed toward products for endothermic, toward reactants for exothermic changements
temperature decrease heat is given off toward reactants for endothermic, toward products for exothermic changements
Tableau 2. Effects of Disturbances of Equilibrium and K

Chemistry End of Chapter Exercises

Under what conditions will decomposition in a closed container proceed to completion so that no CaCO3 remains?

Is an equilibrium among CH4, ô2, CO2, et H2O established under these conditions? Expliquez votre réponse.

(a) Does the equilibrium constant for the reaction increase, decrease, or remain about the same as the temperature increases?


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

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Activation energy is the energy needed to initiate a chemical reaction between reactants that are present. The source is often supplied by thermal energy which causes molecules to move faster and collide with one another, causing the bonds of the reactants to break.

Thus, the original reactants required free energy for the reaction to occur. Represented as the uphill part of this curve, this is the amount of activation energy for the reaction. At the peak, known as the transition state, the unbound molecules are now in unstable condition. As atoms reattach with new bonds, they release free energy into the environment, which is shown as the downhill portion of the reaction.

While humans metabolize sugar and fat for energy, if thermal energy were used to break down these molecules, so much free energy would be released as heat that the proteins in the cell would denature. Instead, substances known as catalysts are specifically added to regulate the rate of metabolism, like speeding it up. For example, a biological catalyst, an enzyme, lowers the activation energy required to break bonds, and allows reactions to occur at reasonable rates without cellular damage.

7.7: Activation Energy

Activation energy is the minimum amount of energy necessary for a chemical reaction to move forward. The higher the activation energy, the slower the rate of the reaction. However, adding heat to the reaction will increase the rate, since it causes molecules to move faster and increase the likelihood that molecules will collide. The collision and breaking of bonds represents the uphill phase of a reaction and generates the transition state. The transition state is an unstable high-energy state of the reactants. The formation of new chemical bonds and end products, and the release of free energy is the the downhill phase of the reaction. Catalysts increase the rate of a reaction by lowering the activation energy. For example, in biology, enzymes that metabolize sugar and fats increase the rate at which their breakdown happens and at the same time, prevent the overproduction of free energy that would otherwise denature proteins in the cell.

Catalysts

A catalyst is a substance that increases the rate of a reaction by lowering the activation energy, and in the process, regenerates itself. A catalyst provides an alternative pathway or mechanism for the reaction to take place and it accelerates both the forward and reverse reactions. In biology, enzymes are examples of catalysts because they lower the activation energy required for reactions in cellular metabolism.

For example, humans metabolize sugar and fat for energy. Enzymes are vital to humans for breaking down these molecules, because if thermal energy alone were to be used, the free energy released in the form of heat would cause proteins in the cell to denature. Furthermore, thermal energy would non-specifically catalyze all reactions. However, enzymes only bind to specific chemical reactants, called substrates, and lower their activation energy to catalyze selective cellular reactions.

Robinson, Peter K. &ldquoEnzymes: Principles and Biotechnological Applications.&rdquo Essais en biochimie 59 (November 15, 2015): 1&ndash41. [La source]


Geology and Climate

Le CO2 bubbles in this photograph contain carbon that is completing (or just beginning) its several-million-year journey from the atmosphere to the ocean to marine organisms’ carbonate structures to ocean sediment to limestone subducted beneath a tectonic plate to release by magma heating and return to the surface by volcanism to begin the cycle once more. The diagram further down the page is a schematic representation of this pathway. Along the way, the carbon’s journey might have been interrupted by more rapid reactions, such as incorporation into organic molecules via photosynthesis, but as the organics decay most of the carbon on the oxygen-rich Earth ends up in its most stable oxidized form, as CO2 and carbonate.


This photo shows an ocean acidification experiment the Earth has been carrying out in a few localized areas for a very long time. The bubbles are essentially pure CO2 being emitted from the shallow floor of the Mediterranean Sea off the volcanic island of Ischia in Italy’s Bay of Naples. Unlike the mixture of hot gases and liquids emitted by the thermal vents at the juncture of tectonic plates in the deep ocean, the vents here emit the CO2 at ambient temperature. The pH of the sea in the vent area can be as low as 7.3, increasing to the usual 8.2 about 150 m from the vents. Studies of the biodiversity in this setting can help us understand the consequences of ocean acidification by increasing fossil fuel CO2 émissions.

“Venting of volcanic CO2 at a Mediterranean site off the island of Ischia provides the opportunity to observe changes in the community structure of a rocky shore ecosystem along gradients of decreasing pH close to the vents. Groups such as sea urchins, coralline algae and stony corals decline in abundance or vanish completely with decreasing pH. Sea grasses and brown algae benefit from elevated CO2 availability close to the vent by increasing their biomass. Similar high CO2/low pH conditions are on the verge of progressively developing ocean-wide through the uptake of fossil-fuel CO2 by the surface ocean.” (U. Riebesell, La nature 2008, 454, 46-47)

CO2 is stabilized by delocalization of its π electrons that make the compound about 108 kJ·mol –1 more stable than calculated from the bond enthalpy of two isolated carbon-oxygen double bonds.


7.3: Chemical Equilibrium—Part 1: Forward and Reverse Reactions - Biology

a Loschmidt Laboratories, Department of Experimental Biology and RECETOX, Faculty of Science, Masaryk University, Kamenice 5/A13, 625 00 Brno, Czech Republic
E-mail: [email protected], [email protected]

b International Clinical Research Center, St. Anne's University Hospital Brno, Pekarska 53, 656 91 Brno, Czech Republic

Résumé

Substrate inhibition is the most common deviation from Michaelis–Menten kinetics, occurring in approximately 25% of known enzymes. It is generally attributed to the formation of an unproductive enzyme–substrate complex after the simultaneous binding of two or more substrate molecules to the active site. Here, we show that a single point mutation (L177W) in the haloalkane dehalogenase LinB causes strong substrate inhibition. Surprisingly, a global kinetic analysis suggested that this inhibition is caused by binding of the substrate to the enzyme–product complex. Molecular dynamics simulations clarified the details of this unusual mechanism of substrate inhibition: Markov state models indicated that the substrate prevents the exit of the halide product by direct blockage and/or restricting conformational flexibility. The contributions of three residues forming the possible substrate inhibition site (W140A, F143L and I211L) to the observed inhibition were studied by mutagenesis. An unusual synergy giving rise to high catalytic efficiency and reduced substrate inhibition was observed between residues L177W and I211L, which are located in different access tunnels of the protein. These results show that substrate inhibition can be caused by substrate binding to the enzyme–product complex and can be controlled rationally by targeted amino acid substitutions in enzyme access tunnels.


Voir la vidéo: PCSI - Cours Chimie 13 - Equilibres de solubilité en solution aqueuse 1ère partie (Août 2022).