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Pourquoi la dopamine ne peut-elle pas traverser la barrière hémato-encéphalique alors que la l-dopa le peut ?

Pourquoi la dopamine ne peut-elle pas traverser la barrière hémato-encéphalique alors que la l-dopa le peut ?



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La lévodopa peut traverser la BHE et est moins liposoluble que la dopamine, donc la dopamine devrait pouvoir traverser la BHE plus facilement que la l-dopa, mais pour une raison quelconque, la dopamine ne peut pas traverser la BHE. La dl-méthamphétamine et la lévométhamphétamine peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, mais pourquoi pas la dl-dopamine ?


La L-Dopa et la Dopamine sont toutes deux des molécules polaires et donc hydrophiles. Ils sont solubles dans l'eau mais pas dans les lipides, ils ne sont donc pas capables de traverser seuls la barrière hémato-encéphalique.

La différence est que la L-Dopa possède une protéine de transport (SLC7A5) qui lui permet de traverser la barrière hémato-encéphalique, contrairement à la dopamine.


Infographie : Les microbes intestinaux modifient l'efficacité des médicaments

Shawna Williams
15 juil. 2019

CI-DESSUS : MODIFIÉ À PARTIR DE
© MOLLY THOMPSON

Les bactéries intestinales hébergent des enzymes et pompent d'autres molécules qui peuvent influencer la façon dont les médicaments sont activés ou décomposés. Un exemple est la lévodopa (L-dopa), un médicament contre la maladie de Parkinson, pour laquelle des études ont suggéré que ces interactions aident à expliquer les différences d'efficacité entre les individus.


Obtenir plus de lévodopa dans le cerveau

La lévodopa agit en remplaçant la dopamine, un messager chimique, que les cellules cérébrales de la substance noire ne fabriquent plus. La première question est donc pourquoi les gens ne peuvent-ils pas simplement prendre de la dopamine ? La réponse implique une barrière, appelée barrière hémato-encéphalique, qui aide à protéger le cerveau contre les bactéries et les virus nuisibles qui ont pu pénétrer dans notre sang. Cette barrière empêche la dopamine de passer, ce qui signifie qu'elle ne peut pas pénétrer dans le cerveau.

Heureusement, la lévodopa peut traverser la barrière hémato-encéphalique et, comme elle est un « précurseur » de la dopamine, le corps peut la transformer en dopamine. Quand quelqu'un prend un comprimé de lévodopa, l'idée est qu'il se rend au cerveau où les cellules peuvent le transformer en dopamine.

Mais, lorsqu'un comprimé de lévodopa est avalé, le médicament ne parvient pas directement au cerveau où il est nécessaire. Il est absorbé dans l'intestin grêle et pénètre dans la circulation sanguine. À partir de là, le sang transporte le médicament dans tout le corps. Et c'est ici que les premiers comprimés de lévodopa ont eu leurs effets indésirables.

En dehors du cerveau, notre corps contient des protéines qui décomposent la lévodopa. Cela signifie qu'une grande partie du médicament (environ 60 à 80 %) est désactivée avant même d'avoir la chance de pénétrer dans le cerveau. La première de ces protéines, appelée DOPA décarboxylase, est la protéine qui transforme la lévodopa en dopamine. À l'intérieur du cerveau, cette protéine est vitale pour que le médicament fonctionne, mais lorsque la lévodopa est transformée en dopamine à l'extérieur du cerveau, elle provoque des nausées.

Pour contrer cela, les médicaments d'aujourd'hui pour la maladie de Parkinson combinent la lévodopa avec d'autres médicaments - tels que la carbidopa, qui bloque la DOPA décarboxylase à l'extérieur du cerveau - qui arrêtent cette décomposition, permettant à une plus grande quantité de lévodopa de pénétrer dans le cerveau et réduisant les effets secondaires de la dopamine. dans notre corps en dehors du cerveau.

La lévodopa a été associée à d'autres médicaments pour la première fois dans les années 1970, et les premiers médicaments à base de lévodopa-carbidopa (nom commercial Sinemet) ont été commercialisés en 1975. Plus tard, l'attention s'est tournée vers la COMT, une autre protéine qui décompose la lévodopa en dehors du cerveau, et des médicaments comme l'entacapone (nom commercial Comtess) et le tocapone (nom commercial Tasmar) ont été développés pour bloquer la COMT et permettre à plus de lévodopa de pénétrer dans le cerveau.

Des essais contrôlés randomisés ont montré que les comprimés de lévodopa-carbidopa pris avec l'entacapone ou le tocapone peuvent aider à réduire les fluctuations des symptômes moteurs, bien qu'ils n'aient pas été sans effets secondaires, et ces médicaments individuels sont sur le marché depuis la fin des années 1990. L'entacapone a depuis été transformé en médicaments combinés où ce médicament est dans le même comprimé que la lévodopa et la carbidopa (par exemple Stalevo ou Sastravi).


Médicaments anti-parkinsoniens

Un homme de 78 ans vient au bureau avec sa femme, qui dit qu'il a eu des changements de comportement surprenants ces derniers temps. Bien qu'ils aient parfois l'habitude d'aller au casino avec leurs amis, il y va presque quotidiennement depuis quelques mois et a perdu des milliers de dollars. Il devient agité et irritable lorsqu'il ne peut pas « se venger » des pertes de la veille. Lequel des médicaments suivants est associé à l'affection la plus probable de ce patient ?

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Les médicaments anti-parkinsoniens sont utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, qui est un trouble du mouvement où les neurones producteurs de dopamine dans la substance noire du cerveau subissent une dégénérescence.

Il s'agit d'une maladie évolutive qui apparaît à l'âge adulte et qui est plus fréquente avec l'âge, affectant environ 1 % des personnes de plus de 60 ans.

La substantia nigra fait partie des noyaux gris centraux, un ensemble de noyaux dans le cerveau qui contrôlent les mouvements grâce à leurs connexions avec le cortex moteur.

La substantia nigra peut en fait être divisée en deux sous-régions. Premièrement, il y a la pars reticulata, qui reçoit des signaux d'une autre partie des noyaux gris centraux appelée le striatum, et transmet des messages au thalamus via des neurones riches en neurotransmetteur GABA, également connu sous le nom d'acide gamma-aminobutyrique.

Deuxièmement, il y a la pars compacta, et c'est la partie de la substantia nigra affectée dans la maladie de Parkinson.

La pars compacta envoie des messages au striatum via des neurones riches en neurotransmetteur dopamine, formant la voie nigrostriatale, qui aide à stimuler le cortex cérébral et à initier le mouvement.

Dans la maladie de Parkinson, les neurones de la substance meurent, de sorte que l'individu peut ressentir une hypokinésie, c'est-à-dire une difficulté à initier des mouvements, et une bradykinésie, ou des mouvements ralentis.

La substantia nigra aide également à calibrer et à affiner les mouvements d'une personne, ce qui conduit aux autres caractéristiques cliniques de la maladie de Parkinson, comme le tremblement « pilule », qui est le frottement répétitif et involontaire du pouce et de l'index, ainsi que la rigidité , une posture voûtée et un visage inexpressif, semblable à un masque.

Au fur et à mesure que la neurodégénérescence progresse, un dysfonctionnement non moteur peut apparaître, notamment une dépression, une démence, des troubles du sommeil et des difficultés à sentir.

Désormais, pour traiter la maladie de Parkinson, nous pouvons utiliser des médicaments qui augmentent directement ou indirectement la stimulation des récepteurs de la dopamine dans le cerveau.

Maintenant, dans le cerveau, la dopamine se trouve principalement dans l'une des quatre voies de la dopamine : la voie nigrostriée est responsable de la coordination des mouvements et est la cible visée pour les médicaments anti-parkinsoniens les voies mésolimbique et mésocorticale contrôlent la motivation, l'émotion et le désir et enfin la voie tubéro-infundibulaire inhibe la sécrétion de prolactine.

Ainsi, en plus d'atténuer les symptômes de la maladie de Parkinson, ces médicaments peuvent parfois affecter ces autres régions, entraînant un certain nombre d'effets secondaires.

D'accord, le traitement le plus simple serait donc de donner plus de dopamine ! Mais malheureusement, la dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique.

On donne donc à la place de la lévodopa, ou L-DOPA, qui est un précurseur de la dopamine qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique.

Une fois qu'elle pénètre dans le cerveau, la lévodopa est convertie en dopamine par l'enzyme DOPA décarboxylase.

Ce coup de pouce supplémentaire de dopamine stimule les neurones nigrostriés restants et soulage les symptômes de la maladie de Parkinson, et il est souvent utilisé comme médicament de première intention.

Cependant, la dopamine est finalement décomposée par différentes enzymes dans le cerveau, ce qui peut entraîner un phénomène de « usure », où les symptômes de rigidité et d'hypokinésie du patient s'améliorent lorsqu'il prend le médicament, mais les effets cessent rapidement après un ou deux les heures.

Les gens peuvent également ressentir le phénomène « on/off », où une seconde le médicament agit, puis c'est comme si un interrupteur était actionné, et les symptômes réapparaissent ou s'aggravent encore.

Un autre problème est avec l'utilisation chronique, la lévodopa peut provoquer des dyskinésies, qui sont des mouvements involontaires incontrôlés.

Ces complications motrices surviennent apparemment parce que, au fur et à mesure que la maladie progresse, les neurones nigrostriataux perdent leur capacité à stocker et recycler la dopamine. Des doses plus élevées de lévodopa sont donc nécessaires, ce qui pourrait entraîner une surexcitation.

Outre les complications motrices, la lévodopa peut également provoquer des hallucinations et de la confusion, elle est donc contre-indiquée chez les patients atteints de psychose.

D'accord, une autre chose à garder à l'esprit est que la DOPA décarboxylase existe également en dehors du SNC, ce qui peut augmenter les niveaux de dopamine dans le reste du corps. Cela peut provoquer des effets secondaires indésirables tels que nausées, vomissements, anorexie et hypotension orthostatique.

Ces problèmes peuvent être atténués en prenant des doses plus faibles plus fréquemment tout au long de la journée.

Un effet secondaire plus problématique est que la dopamine est métabolisée par voie enzymatique en d'autres catécholamines, comme l'épinéphrine, ce qui peut provoquer une tachycardie ou même des arythmies.

C'est pourquoi la lévodopa est administrée avec la carbidopa, un inhibiteur de la DOPA décarboxylase qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, ce qui empêche la conversion de la lévodopa en dopamine en dehors du SNC.

Maintenant, une stratégie différente consiste à utiliser des agonistes des récepteurs de la dopamine, qui sont des molécules qui ne sont pas de la dopamine, mais peuvent se lier aux récepteurs de la dopamine et les stimuler. Ceux-ci comprennent la bromocriptine, le pramipexole et le ropinirole.

Ces médicaments ont une demi-vie courte et sont utilisés seuls ou avec la lévodopa lorsque le patient ne répond plus à la lévodopa seule ou lorsqu'elle commence à provoquer des complications motrices.

La bromocriptine provoque un certain nombre d'effets secondaires, tels que nausées, vomissements, somnolence et fibrose pulmonaire.

Ainsi, le pramipexole et le ropinirole sont préférés à la bromocriptine car ils provoquent moins d'effets secondaires, mais ils peuvent toujours provoquer une somnolence, qui dans de rares cas peut être si imprévisible qu'elle entraîne des accidents de voiture.

Le pramipexole et le ropinirole peuvent également provoquer des hallucinations et de la confusion.

Maintenant, une autre façon d'augmenter la stimulation des récepteurs de la dopamine est d'empêcher la dopamine d'être décomposée.

Le premier groupe de médicaments qui agissent ainsi inhibe une enzyme dans les neurones dopaminergiques appelée catéchol-o-méthyltransférase, ou COMT, qui dégrade la dopamine en 3-méthoxytyramine et la lévodopa en 3-O-méthyldopa.

Les inhibiteurs de la COMT comme l'entacapone et le tolcapone empêchent l'enzyme périphérique de dégrader la lévodopa et permettent donc à plus de lévodopa de pénétrer dans le cerveau.

Mais seul le tolcapone peut traverser la barrière hémato-encéphalique pour pénétrer dans le système nerveux central, où il peut empêcher la COMT de dégrader la dopamine.

Les inhibiteurs de la COMT sont utilisés avec la lévodopa lorsque les patients développent des complications motrices, afin de maintenir une concentration stable de lévodopa dans le sang pendant une période plus longue. Ainsi, ils améliorent la réponse à la lévodopa et réduisent le phénomène de « usure ».

L'entacapone et le tolcapone ont les mêmes effets secondaires que la lévodopa - comme des nausées, une hypotension orthostatique, une confusion et des hallucinations.

De plus, le tolcapone peut provoquer des lésions hépatiques. C'est donc la dernière option de traitement, lorsqu'aucun autre médicament ne fonctionne. Lorsqu'elle est choisie, les enzymes hépatiques doivent être mesurées régulièrement pour surveiller la fonction hépatique.

Le prochain groupe de médicaments sont les inhibiteurs de la MAO-B, qui bloquent l'enzyme monoamine oxydase B, ou MAO-B.


Nouvel espoir pour les patients atteints de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie impitoyable et incurable qui provoque raideur, tremblements, difficulté à marcher et dépression. Les personnes atteintes de la maladie ont une perte de cellules nerveuses (neurones) dans une zone du mésencéphale appelée substantia nigra. Les noms latins semblent toujours impressionnants, mais celui-ci signifie simplement « truc noir ». neurones qui produisent de la dopamine. En conséquence de ce dépérissement, les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un déficit de dopamine dans le mésencéphale.

Augmenter les niveaux de dopamine peut aider, mais - comme la plupart des neurotransmetteurs - la dopamine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Cela signifie que vous ne pouvez pas simplement prendre une pilule de dopamine. Au lieu de cela, dans les années 1960, Arvid Carlsson a découvert qu'un précurseur de la dopamine, appelé L-dopa, pouvait traverser la barrière hémato-encéphalique et aider à soulager les symptômes de la maladie de Parkinson. Ce n'est pas une drogue parfaite. Les mouvements stéréotypés de nombreux patients atteints de la maladie de Parkinson, appelés dyskinésies, sont dus à la L-dopa, et non à la maladie. Il est difficile de bien calibrer la posologie et les patients oscillent souvent entre catatonie et dyskinésie.

Histoires d'origine

C'est pourquoi trois études récentes sont si encourageantes. Le premier provient de Haydeh Payami et de ses collègues de l'Université de l'Alabama, qui ont découvert une signature microbienne intestinale associée à la maladie de Parkinson. Ils ont été guidés dans leurs recherches par un lien bien connu entre la maladie de Parkinson et l'intestin, y compris la constipation, l'inflammation et « l'intestin qui fuit ». Mais poussée à l'extrême, cette fuite peut permettre aux bactéries et aux toxines de pénétrer dans la circulation sanguine, où elles sont consciencieusement pompées par le cœur vers chaque organe du corps. Le système immunitaire détruit ces microbes rebelles, puis s'arrête. Mais s'il est constamment stimulé , elle peut entraîner une inflammation systémique chronique, qui peut affecter la barrière hémato-encéphalique et donc le cerveau.

Des études montrent systématiquement que les microbes intestinaux des patients atteints de la maladie de Parkinson sont considérablement modifiés par rapport à la normale. Ils ont des niveaux plus élevés de bactéries pathogènes et des niveaux plus faibles de bactéries bénéfiques - une double menace. Parmi les mauvaises bactéries se trouvent les agents pathogènes opportunistes Corynébactéries, Porphyromonas, et Prévotella. Ce sont des bactéries courantes, mais elles peuvent devenir incontrôlables chez les personnes immunodéprimées ou lorsqu'elles se trouvent au mauvais endroit. Il s'agissait d'une nouvelle découverte de l'étude, qui a également confirmé des recherches antérieures sur le lien entre des microbes intestinaux spécifiques et la maladie de Parkinson.

Parmi les bonnes bactéries sous-représentées figurent celles du Lachnospiracées et Ruminococcacées des familles. Ils comprennent des espèces comme Fécalibactérie et Roseburia qui convertissent les fibres dans l'alimentation en acides gras à chaîne courte comme le butyrate qui à la fois guérissent et nourrissent la muqueuse intestinale. Il est intéressant de noter que des doses élevées de L-dopa ont été associées à une réduction supplémentaire de ces microbes producteurs de butyrate, aggravant ainsi les problèmes des patients avancés.

Les chercheurs ont également découvert que quelques bactéries normalement considérées comme des probiotiques sains, telles que Lactobacilles et Bifidobactéries, sont parfois élevés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. Les lactobacilles peuvent consommer de la L-dopa, ce qui explique sa croissance, mais cela signifie que des doses plus importantes doivent être prescrites, perpétuant ainsi un cercle vicieux. Quelqu'un avec un intestin qui fuit ou un système immunitaire affaibli peut ne pas être en mesure de résister à une telle prolifération de bactéries, bénéfiques ou non. C'est une pensée qui donne à réfléchir sur les probiotiques en général, même le probiotique le plus sûr est généralement malsain lorsqu'il est dans votre sang au lieu de votre intestin. C'est une bonne raison de les éviter si votre intestin est enflammé ou fuit.

Établir la causalité

Cette recherche ne démontre qu'une corrélation. Il ne peut pas nous dire si les microbes causent ou sont causés par la maladie de Parkinson. Mais une étude remarquable de 2017 a montré que les Suédois qui ont reçu des vagotomies avaient des taux de maladie de Parkinson plus faibles. Les vagotomies ont coupé le nerf vague, qui était autrefois un moyen de traiter les ulcères incurables. Alors, qu'est-ce que le nerf vague a à voir avec la maladie de Parkinson?

Le système immunitaire pourrait-il jouer un rôle ? Lorsque des agents pathogènes sont détectés, l'une des défenses est un stimulant immunitaire appelé α-synucléine. Lorsqu'elle est injectée dans un intestin de souris, la -synucléine migre le long du nerf vague jusqu'au cerveau où elle s'agrège en amas. Ces amas peuvent être assez gros pour être vus au microscope optique, où ils ont été remarqués pour la première fois par Fritz Lewy en 1910. La maladie à corps de Lewy, qui a tourmenté Robin Williams, est liée à la maladie de Parkinson, qui implique également la -synucléine. Si les corps de Lewy doivent voyager de l'intestin au cerveau avant que les symptômes de la maladie de Parkinson n'apparaissent, cela renforce les arguments en faveur de la causalité.

Cultiver de nouveaux neurones

Deux autres groupes de recherche, dont aucun ne semblait être au courant de l'autre, ont innové en induisant la croissance de nouveaux neurones dans la substance noire. Outre les neurones, le cerveau regorge de cellules gliales. Glia signifie colle en grec, et ces cellules maintiennent effectivement le cerveau ensemble. Il existe en fait de nombreux types différents de cellules gliales, fournissant un soutien et une isolation, sans lesquelles le cerveau ne pourrait pas fonctionner. Certains d'entre eux jouent un rôle dans le système immunitaire du cerveau, traquant les agents pathogènes. D'autres entourent les vaisseaux sanguins du cerveau et gèrent la barrière hémato-encéphalique.

Ce sont aussi des neurones potentiels. Les protéines de liaison maintiennent ces cellules gliales amarrées à leur rôle de soutien comme des chaînes. Si vous les bloquez, les chaînes se brisent et les cellules gliales se métamorphosent en neurones à part entière.

Une étude menée par Hui Yang et ses collègues des Instituts des sciences biologiques de Shanghai montre qu'une technique d'édition de gènes appelée CRISPR peut bloquer la protéine de liaison et convertir les cellules gliales en neurones. Ils cherchaient un moyen de restaurer la vue après une blessure à la rétine, et ils ont réussi, au moins partiellement. Mais ils ont également utilisé leur méthode CRISPR pour convertir les cellules gliales de la substance noire en neurones dopaminergiques frais, via une injection cérébrale. Dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, cela a atténué les dysfonctionnements du mouvement.

Quelques semaines plus tard, une deuxième étude a été publiée, de Xiang-Dong Fu et de ses collègues de l'UC San Diego, qui ont également développé de nouveaux neurones qui ont repeuplé la substance noire et ont également restauré un mouvement normal dans un modèle murin de la maladie de Parkinson. Au lieu de CRISPR, ils ont utilisé des oligonucléotides antisens (ASO) - des extraits d'ADN qui collent à l'ARN messager et agissent comme du sable dans les engrenages moléculaires. Ceux-ci ont également été injectés dans le cerveau des souris.

Après avoir démontré qu'un ASO peut induire la croissance de nouveaux neurones et inverser les symptômes de la maladie de Parkinson, les auteurs semblaient pleins d'espoir, affirmant que la technique soutient "la faisabilité d'une stratégie transitoire en une seule étape pour le traitement de la maladie de Parkinson et peut-être d'autres maladies neurodégénératives".

Ces études sont remarquables pour cibler la même protéine de liaison à l'aide de deux techniques différentes tout en créant le même résultat : la repousse nerveuse et l'amélioration ultérieure dans un modèle murin de la maladie de Parkinson.

Ensemble, ces études offrent un nouvel espoir pour les patients atteints de la maladie de Parkinson. L'un présente des arguments convaincants pour que la maladie de Parkinson commence dans l'intestin, fournissant des microbes spécifiques à surveiller ou à cibler. Les deux autres études indiquent un moyen de réparer les dommages qui en résultent en faisant croître de nouveaux neurones. Les trois études sont assez prometteuses, mais il reste beaucoup de travail à faire avant de pouvoir les mettre en pratique clinique. Les questions incluent la praticité des injections cérébrales et la possibilité de problèmes de santé résultant d'un épuisement des cellules gliales qui sont converties en neurones.

Wallen, Zachary D., Mary Appah, Marissa N. Dean, Cheryl L. Sesler, Stewart A. Factor, Eric Molho, Cyrus P. Zabetian, David G. Standaert et Haydeh Payami. "Caractérisation de la dysbiose du microbiome intestinal dans la MP : preuves de la surabondance de pathogènes opportunistes." Npj Maladie de Parkinson 6, non. 1 (12 juin 2020) : 1–12.

Liu, Bojing, Fang Fang, Nancy L. Pedersen, Annika Tillander, Jonas F. Ludvigsson, Anders Ekbom, Per Svenningsson, Honglei Chen et Karin Wirdefeldt. "Vagotomie et maladie de Parkinson." Neurologie 88, no. 21 (23 mai 2017) : 1996-2002.

Zhou, Haibo, Jinlin Su, Xinde Hu, Changyang Zhou, He Li, Zhaorong Chen, Qingquan Xiao, et al. "La conversion de la glie en neurone par CRISPR-CasRx atténue les symptômes des maladies neurologiques chez la souris." Cellule 181, non. 3 (30 avril 2020) : 590-603.e16.

Qian, Hao, Xinjiang Kang, Jing Hu, Dongyang Zhang, Zhengyu Liang, Fan Meng, Xuan Zhang, et al. « Inverser un modèle de la maladie de Parkinson avec des neurones nigrés convertis in situ. » Nature 582, non. 7813 (juin 2020) : 550-56.


Seule la lévodopa entre en compétition avec les acides aminés pour être absorbée dans l'intestin grêle. Les agonistes de la dopamine (médicaments qui imitent la dopamine dans le cerveau) sont absorbés d'une manière différente.

Mais la nourriture peut avoir un impact sur la façon dont nous absorbons les médicaments. Et cela est particulièrement vrai chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson.

Dans la maladie de Parkinson, le tube digestif peut ralentir, provoquant de la constipation. Et cette lenteur augmente le risque que le médicament soit décomposé dans l'intestin avant qu'il n'atteigne le cerveau. De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Parkinson trouvent que retarder un repas copieux jusqu'à une heure ou deux après avoir pris leurs médicaments peut aider à l'absorption des médicaments et améliorer leurs symptômes.

Cependant, il convient de garder à l'esprit que certains médicaments contre la maladie de Parkinson (en particulier la co-beneldopa et la co-careldopa) peuvent provoquer des maladies s'ils sont pris à jeun. Manger une collation faible en protéines (comme un craquelin, un biscuit ou une tranche de pain grillé) lorsque vous prenez votre dose peut aider à réduire cet effet secondaire.

Si vous avez des inquiétudes au sujet de vos médicaments, envisagez de modifier votre alimentation ou souffrez de constipation, il est important que vous en parliez à votre professionnel de la santé, qui pourra vous aider.


TRAITEMENTS ÉMERGENTS

Les médicaments dont il a été question sont utilisés pour contrôler les symptômes de la MP, mais aucun d'entre eux n'altère l'évolution de la maladie. Bien qu'il n'existe actuellement aucun traitement modificateur de la maladie pour la MP, un certain nombre de nouvelles approches prometteuses sont actuellement à l'étude (56, 57). En plus de nouveaux composés expérimentaux, il existe également un grand intérêt pour la réutilisation des médicaments dans un nouveau contexte. Étant donné que de tels médicaments ont déjà été utilisés, des données d'innocuité existent déjà, de sorte que les progrès des essais cliniques peuvent potentiellement être accélérés. En plus des nouveaux médicaments, il existe un certain nombre d'approches régénératives actuellement ou sur le point d'entrer dans des essais cliniques. Celles-ci incluent les thérapies géniques, telles que le vecteur lentivirus ProSavin® portant les gènes codant pour la DOPA décarboxylase, la TH et la guanosine triphosphate cyclohydrolase-1 (GTPCH1) et les approches de cellules souches (ces dernières étant discutées en détail au chapitre 9) (14, 57 ). Ces traitements régénératifs ne sont pas conçus pour offrir un effet modificateur de la maladie mais pour restaurer l'activité dopaminergique dans le striatum de manière plus physiologique que ce qui est actuellement réalisé avec les médicaments dopaminergiques, théoriquement avec un risque réduit d'effets indésirables de la lévodopa (58).

Il existe une pléthore de preuves suggérant que l'agrégation de l'alpha-synucléine (α-synucléine) joue un rôle central dans la pathogenèse de la MP (59, 60). Ainsi, on s'intéresse beaucoup à la façon dont ce processus peut être ciblé par des thérapies potentielles. Des approches thérapeutiques ont été développées visant à :

Les immunothérapies ciblant la α-synucléine commencent maintenant à entrer dans les essais cliniques. Récemment, un essai clinique de phase 1 avec le vaccin synthétique AFFITOPE PD03A, contenant un peptide mimant la α-synucléine, a été achevé par Affiris (61). Cette formulation a été testée chez 36 patients atteints de MP à un stade précoce, qui ont reçu le vaccin par voie sous-cutanée, et elle s'est avérée très bien tolérée, avec seulement des effets secondaires légers. Un agent immunothérapeutique passif ciblant la α-synucléine PRX002 (Prothena) a également été testé dans des essais cliniques de phase 1a et de phase 1b. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé avec lequel une réduction de 96,5 % des taux sériques libres de α-synucléine a été observée (62, 63). Aucun effet secondaire ou toxicité majeur ne s'est produit, et le médicament est passé aux essais cliniques de phase 2 (64). Une autre immunothérapie passive à base de α-synucléine, BIIB-054 (Biogen), s'est avérée bien tolérée avec un profil pharmacocinétique satisfaisant (65, 66). Un certain nombre d'autres agents immunothérapeutiques expérimentaux sont également à l'étude (67�). En outre, des médicaments visant à entraîner une dégradation extracellulaire accrue de la α-synucléine sont considérés comme des options thérapeutiques potentielles pour la MP, par exemple, la sérine protéase Kallikrein 6 (KLK6 ou neurosine) (70, 71).

En plus d'augmenter la clairance de la α-synucléine, une autre voie potentielle serait de réduire la production de α-synucléine, ce qui peut être obtenu grâce à la technologie d'interférence ARN (ARNi). Bien que cela n'ait pas atteint les essais chez l'homme, in vitro et les études animales ont généré des résultats intéressants. Par exemple, un ARN en épingle à cheveux court (shRNA) ciblant la α-synucléine a été délivré à des rats via un vecteur lentiviral, ce qui a entraîné l'extinction de l'expression de la α-synucléine humaine ectopique dans le striatum. Les petits ARN interférents (ARNsi) délivrés dans l'hippocampe de souris ont également diminué l'expression de la α-synucléine endogène après une perfusion de 2 semaines, sans aucun signe de toxicité (72, 73). L'utilisation ultérieure de siRNA chez les primates non humains a démontré une réduction des niveaux de α-synucléine de 40� %. Cependant, cette approche n'a pas progressé vers les essais cliniques en raison du manque de financement (74). Les rats traités avec de l'ARNsh ont également démontré une réduction des niveaux de α-synucléine de 35 % (75). Bien sûr, le problème de la suppression des niveaux de α-synucléine à un tel degré est que la fonction normale de la protéine est perdue. Dans certaines études, une réduction significative des niveaux de α-synucléine s'est accompagnée d'une intensification de la neurotoxicité, certaines montrant même une dégénérescence du système nigrostriatal (76�). Des données de sécurité précliniques approfondies seront donc nécessaires si ces techniques doivent entrer dans les essais cliniques.

Une autre approche pour réduire la production de α-synucléine consiste à réduire son expression au niveau transcriptionnel. Des agonistes des récepteurs bêta-2-adrénergiques (bêta-2AR), tels que le clenbutérol, ont été suggérés pour le faire et ont obtenu une réduction de plus de 35 % de l'expression de la α-synucléine dans une lignée cellulaire de neuroblastome et dans les neurones corticaux de rat (79). Il a été postulé qu'ils agissent par acétylation de l'histone 3 lysine 27 des promoteurs et des activateurs de la α-synucléine. Des preuves à l'appui d'un bénéfice potentiel de ces médicaments proviennent de deux études épidémiologiques menées en Norvège impliquant un très grand nombre de patients, suggérant que les agonistes bêta-2AR méritent une enquête plus approfondie et qu'ils pourraient jouer un rôle dans le traitement de la MP à l'avenir (79 ).

Parmi les autres médicaments existants envisagés pour une réutilisation, deux sont entrés dans les essais cliniques, l'agent de chimiothérapie, le nilotinib, et l'agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon, l'exénatide. Le nilotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase c-Abl utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC). L'activité de c-abl s'est avérée être améliorée dans le tissu cérébral des patients parkinsoniens, ce qui peut entraîner une augmentation de la phosphorylation et de l'agrégation de la α-synucléine, et/ou une fonction réduite de la protéine Parkin impliquée dans la biogenèse mitochondriale (80). Le nilotinib a atténué les niveaux de α-synucléine chez les souris transgéniques A53T et a également fourni un certain degré de neuroprotection (81). Il a été observé qu'il était bien toléré par les patients parkinsoniens, bien qu'à une dose beaucoup plus faible que celle habituellement prescrite pour le traitement de la LMC (82). Suite à ces observations, le nilotinib est entré dans un essai de phase 2a en 2017, et il y a beaucoup d'espoir quant à son potentiel thérapeutique (83). Cependant, une limitation potentielle à l'utilisation des inhibiteurs de c-abl dans la MP est le mauvais transit à travers la BHE, et de nouveaux agents devront peut-être être développés pour contourner cela.

De même, l'exénatide, un traitement établi pour le diabète de type 2, apparaît comme une option thérapeutique prometteuse pour la MP. Un potentiel neuroprotecteur a été observé dans des modèles précliniques de la maladie, avec des améliorations cliniques persistantes observées dans un essai clinique initial (84). Par la suite, il a été soumis à un essai clinique de phase 2 monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans lequel une dose hebdomadaire de 2 mg a été administrée aux patients par voie sous-cutanée (85). De même, des améliorations des scores moteurs ont été observées, qui ont persisté même au-delà de l'arrêt du traitement.


Le mercure peut franchir une barrière qui empêche les toxines d'entrer dans le cerveau

Les chercheurs disent avoir trouvé la première preuve que le mercure peut contourner la barrière hémato-encéphalique qui empêche généralement ces toxines de pénétrer dans le cerveau. Leurs études portaient sur la truite brune et la truite arc-en-ciel - deux des espèces les plus populaires pour les pêcheurs et les consommateurs de poisson - mais pourraient également avoir des implications pour les humains et d'autres espèces, disent-ils. L'étude a été réalisée par des chercheurs de l'Institut Maurice Lamontagne du Canada et de l'Université suédoise des sciences agricoles et est publiée dans le numéro du 1er octobre de Environmental Science and Technology, une publication évaluée par des pairs de l'American Chemical Society, la plus grande société scientifique au monde.

Les chercheurs ont découvert que le mercure dissous dans l'eau des lacs et des rivières peut pénétrer dans les nerfs qui relient les récepteurs sensoriels exposés à l'eau (pour l'odeur, le goût, les vibrations et le toucher) au cerveau des poissons. Il peut aller directement au cerveau, disent-ils, en contournant la barrière hémato-encéphalique, une membrane presque imperméable qui empêche la plupart des toxines d'atteindre le cerveau. Ils disent également qu'il s'agit de la première étude concernant les niveaux de mercure dans le cerveau des poissons (par opposition aux niveaux accumulés dans d'autres zones du corps) et la première fois qu'il a été établi que le mercure peut pénétrer dans le cerveau des poissons via les récepteurs sensoriels et leurs nerfs connectés.

Les effets toxiques du mercure sur les poissons et le cerveau humain sont bien établis. Les poissons dépendent de leur système nerveux pour trouver de la nourriture, communiquer, migrer, s'orienter et reconnaître les prédateurs. Le mercure dissous est généralement absorbé par les poissons à travers leurs branchies et dispersé par le sang lorsqu'il circule dans le corps. Dans la plupart des cas, peu de mercure s'accumule dans le cerveau, qui est protégé par la barrière hémato-encéphalique. Cependant, le mercure qui s'accumule, après avoir traversé la circulation sanguine ou les nerfs, est concentré dans des sites spécifiques connectés aux nerfs sensoriels primaires essentiels au fonctionnement du système nerveux.

"Compte tenu de l'importance du comportement complexe dans la vie des poissons et des effets délétères bien connus du mercure sur le système nerveux, l'importance toxicologique de cette voie d'absorption doit être évaluée", a déclaré Claude Rouleau, Ph.D., un chercheur à l'Institut national de recherche sur les eaux d'Environnement Canada et chercheur principal de l'étude (Rouleau a effectué le travail à l'Université suédoise des sciences agricoles, Uppsala, et l'a terminé pour publication à l'Institut Maurice Lamontagne-Département de Pêches et Océans Canada, à Mont -Joli, Québec). "L'accumulation de mercure ou d'autres produits chimiques toxiques dans le cerveau via les terminaisons nerveuses exposées à l'eau peut entraîner une altération de ces fonctions et mettre en péril la survie des poissons. Nous pensons que l'absorption de métaux tels que le mercure et le transport ultérieur le long des nerfs sensoriels est un processus common to all fish species, and in this respect, it is possible that other toxins (such as pesticides) also could reach fish brains in this way and this is a subject worthy of further study."

Rouleau also said that while chemicals in the brains of such fish may not have direct human implications (people generally don't eat fish brains), the survival of these species does affect humans. "However, the fact that mercury is transported along fish nerves can be extrapolated to humans, as nerve transport also occurs in mammals, including humans," said Rouleau. "Thus, mercury and other toxins could possibly accumulate in human brains via nerve transport." Earlier research has shown that manganese, cadmium and mercury can be taken through the nasal mucosa of rodents and transported to the brain through the olfactory nerves.

The study's other main investigator was Professor Hans Tjalve of the Swedish University of Agricultural Sciences.

The accumulated mercury was located by whole-body autoradiography (used by the pharmaceutical industry to see how drugs are distributed throughout the body). Fish were exposed to radioactive mercury, frozen, then cut into very thin slices. The slices were exposed to X-ray film for varying amounts of time - a few weeks to a few months.

The film blackened only in areas where the radioactive metal was present. The method is particularly useful for obtaining information on fragile organs or tissues, such as fish brains.

Source de l'histoire :

Matériel fourni par Société chimique américaine. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.


Breaking through the barrier

Ordinary activities like exercising or eating can alter our blood composition fairly dramatically. Blood potassium may increase, for example, and there can be significant shifts in its lipid and amino acid content. Metabolites toxic to nerve cells can even enter the bloodstream.

The blood-brain barrier, thankfully, blocks flotsam or jetsam in our blood from traversing into our brains. This is crucial because neuron signalling in the brain relies on electrical signals and fine chemical signals, which require a precisely regulated microenvironment, and this can be easily disturbed by molecules coming in from the blood.

’You don’t want your communication centre disrupted by things that may be happening in the stomach, gut or other area of the body. You want to have it stable and working perfectly whether you are sleeping or being chased by a tiger,’ Lester Drewes of the University of Minnesota in Duluth, US, explains. The blood-brain barrier, or BBB, consists of the endothelial cells lining the blood vessels in the brain. These fortress cells are glued together very tightly and, in contrast to other organs and tissues, there are no chinks between them for blood-borne materials to leak into brain tissue.

The blood-brain barrier safeguards over 400 miles of capillaries and blood vessels in the brain

This defence is a real headache for treating brain tumours and other neurological conditions. Drugs, treated as foreign molecules by the BBB, are unable to pass. In fact, over 95 per cent of drugs do not show useful activity in the brain and many show poor penetration of the BBB. A high proportion of large molecule drugs do not cross, which encompasses all the products of biotechnology: recombinant proteins, monoclonal antibodies and RNA interference drugs.

William Pardridge, director of the Blood-Brain Barrier Research Laboratory at the University of California Los Angeles, US, believes the drug development mission for Alzheimer’s disease and other brain disorders has suffered by focusing on central nervous system drug discovery while a blind eye was turned to drug delivery. He says that no large pharmaceutical company in the world today has a BBB drug-targeting programme.

Slippery customers

An early strategy for crossing the barrier was to make drugs more lipid soluble this allowed them to penetrate the lipid-loving endothelial cells in the brain. Most drugs of abuse, such as alcohol, cocaine and heroin, are lipophilic. But there is a downside: ’If you make something lipophilic, it’ll penetrate every organ and cell in the body and so you must use large amounts. If it can have a bad side-effect on another organ or tissue, it will occur,’ says Drewes.

Some small drugs - such as L-DOPA used to treat Parkinson’s - can be ferried in on natural ’nutrient transport systems’, but this approach has complications in finding the right dosing regime, as patients’ transporters have differing efficiencies. Also, although lipid-soluble drugs may get into the brain endothelial cell membrane, they may get thrown out just as quickly by efflux transporters.

Source: © ADAPTED FROM ARMIN K?BELBECK

Several mechanisms exist for vital molecules to cross the barrier, some can be harnessed by drugs

’The biology is really against drug delivery to the brain, so clever strategies are needed,’ says Joan Abbott, a neuroscientist at King’s College London, UK. ’In the past, big drug companies had simplified things by sticking to small molecules which had the right chemistry and avoided the efflux transporters.’ One important recent insight is that increased lipid-solubility is not necessarily better for most drugs it is the ’free unbound’ concentration in the brain that is important, whereas lipophilic drugs tend to stick to other structures inside the brain, including lipid membranes. ’Company drug chemists are now taking this on board,’ Abbott adds.

However, these days companies realise they need much more intelligent drugs to make them more specific with fewer side effects. ’That’s why they are trying to explore novel chemistries, novel delivery vehicles and even techniques for briefly opening the BBB then closing it again after a drug has entered,’ says Abbott.

Temporary portals

Tumours that begin in the brain are among the most aggressive and lethal cancers, yet treatment options are limited by the BBB. Last summer, researchers in Taiwan reported successfully disrupting the barrier using focused ultrasound (see Chemistry World, September 2010, p24). Led by Kuo-Chen Wei of Chang Gung University, the group injected magnetic nanoparticles, coated with a chemotherapy drug, into rats. They used ultrasound to open up a small area of the BBB and a magnetic field to guide the particles to a precise location in the brain. 1

Source: © PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, USA

Ultrasound can disrupt the barrier, allowing magnetic particles to be guided through

Ultrasound could also help in conditions such as Alzheimer’s and Parkinson’s, says Kullervo Hynynen from the University of Toronto Medical School, Canada who has done similar work with ultrasound and microbubbles. The exact physical and biological mechanism of ultrasound is not known, he points out. ’We know that bubbles are expanding and contracting with the ultrasound wave, and some fast microscopy experiments have shown that the small blood vessels - at least in vitro - expand and contract with the bubble. Therefore the endothelial cells are stretched.’

Electron microscopy has supported this idea of physical stretching of the barrier cells, though some active vacuole transport across endothelial cells is also induced, notes Hynynen. The potential risk of any BBB disruption methods is that you let your guard down. Molecules will enter the brain during disruption, but this risk is small as only a defined area of the brain is exposed. The difficulties with ultrasound relate to the lack of knowledge about the mechanism by which it works, along with factors relating to safety, efficacy and timescale (such as how long the barrier is open).

Source: © BEN BRAHIM MOHAMMED

Endothelial cells wrap tightly round blood vessels to exclude

Another disruptive approach is to inject a hyperosmotic solution (one which has a higher solute concentration than the surrounding cells) into the carotid arteries to open the BBB for a time. This method has been championed by Edward Neuwelt of Oregon Health and Science University in Portland, US, for some years now. ’The fluid flowing through the blood vessels is hyperosmotic and so draws water out of the endothelial cells, causing them to shrink’, explains Drewes. ’This pulls apart the tight junctions, forming gaps and spaces. If you administer an antitumour drug to the blood stream, it can diffuse into the brain and into the tumour.’ The cells gradually swell back to their usual size, so the effect is transient.

While cancers that develop in the brain are relatively rare 10 times as many people develop brain tumours from cancers that begin elsewhere in the body. The BBB stymies modern cancer therapies that work elsewhere in the body. US researchers recently gave the field a lift, however, using erectile dysfunction drugs. Julia Ljubimova of Cedars-Sinai Medical Centre in Los Angeles and her colleagues found that Viagra (sildenafil) and

Levitra (vardenafil), which inhibit an enzyme called phosphodiesterase 5 (PDE5), increased the permeability of the blood-brain barrier. Using a mouse model, they showed that these drugs can increase the amount of Herceptin, a large monoclonal antibody used to treat lung and breast cancers, crossing the BBB and increase its anti-tumour effect in the brain. 2

Piggy-backing on the BBB

Beverly Davidson, a neurologist at the University of Iowa, US, has been seeking a therapy for children who suffer from lysosomal storage disease, caused by the absence of a particular brain enzyme . ’We know we can’t simply deliver the enzyme into the blood and have it access the brain, so we try to devise methods to overcome this problem,’ she explains. Her group took barrier endothelial cells and engineered them to produce the missing enzyme and secrete it into the brain itself. 3 ’Essentially we’re turning the BBB into our friend as opposed to our enemy.’

The recombinant DNA that produces the enzyme was delivered into the endothelial cells using a viral vector that the researchers had modified to home in on the diseased brain endothelia. Davidson hopes that the new genetic material will remain in the endothelia for many years. ’We have no evidence that these cells are dividing at all, at least in rodents,’ she explains, so a single round of gene therapy could last for decades. The treatment reconstituted enzyme activity throughout the brain of a mouse model the next step is to move to a large animal model of the disease.

Canadian company AngioChem has developed a different way to sneak therapies across the barrier - by harnessing its own transport receptors. These receptors, like the lipoprotein receptor related protein (LRP-1), normally allow essential substances like glucose, insulin and growth hormones to enter the brain. ’They are seeing what appears to be the first success on delivering something that will attack a tumour,’ says Drewes. ’There is some excitement about that and they are trying to develop it into a more general drug delivery system.’

Delivery vehicles and Trojan horses

Another area of real growth is in artificial constructs, or engineered delivery vehicles, says Abbott: ’Over the next 10 years I’m expecting lots of those.’ Nanoparticles and various polymers can be engineered to have the right features to bind drugs but also to recognise receptors on the brain endothelial cells so they get taken across the barrier. One advantage of polymers is you can tune them chemically, notes Martin Garnett of the Children’s Brain Tumour Research Centre at the University of Nottingham, UK, who has begun some work on polymer nanoparticles.

Ljubimova believes that nanomedicine will bring about a major leap forward for cancer treatment and improve the quality of life for patients by reducing the toxicity of treatments. ’There are lots of things in clinical trials, predicting big gains "in five to ten years time",’ she says. However, Abbott offers a word of caution concerning such drug vehicles. ’The difficulty is the same as with transporters in the BBB. Calculating how much of a drug gets into the brain via delivery vehicles is quite hard. Most of the evidence suggests the amount reaching the right target is quite small, so you have to go for really active agents.’

A molecular Trojan horse can sneak drugs like GDNF across the barrier

A Trojan horse method, which links therapeutic agents to molecules that normally transit the barrier, is championed by Pardridge. He has re-engineered glial-derived neurotrophic factor (GDNF) as a molecular Trojan horse. GDNF is a potent neurotrophin that can revive damaged nerves in animal models of Parkinson’s disease it’s also a potential therapy for stroke and drug addiction, but it does not cross the BBB.

Using implanted drug reservoirs and ventricular catheters - both invasive procedures - researchers discovered that the GDNF they delivered was biologically active but lacked clinical efficacy. The problem was distribution very precise location of catheters was needed, and this was not achieved in all clinical trials. Pardridge’s Trojan is a monoclonal antibody against the human insulin receptor, which can deliver GDNF across the BBB. 4 In trials with Rhesus monkeys, he has seen no adverse events associated with administration of large doses of the antibody-GDNF fusion protein.

Breaking out of the lab

Abbott suggests that one reason progress on BBB drug delivery has been slow is a lack of funding and interest from industry. She explains that big pharma has largely withdrawn from aspects of brain chemistry and drug delivery because they’ve put a lot of money into programmes that have turned out not to be productive. They are now more cautious, more pessimistic, or are focusing on areas with greater chances of success. Some companies may even feel they are not competent to pursue brain targets where the BBB is a challenge. Its complex chemistry makes predictability more difficult.

Tumours in the brain pose a particular problem, since most regular cancer drugs cannot cross the barrier

There are positive signs, though. In vitro cell culture models of the barrier - needed for drug permeability assays - have been improved over the last few years. Imaging techniques like positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI) help show what the BBB is doing and which drugs get to the right targets in sufficient concentration.

This is critical, as researchers have come to realise that the barrier is not a static defensive structure. It’s an active, regulated and regulatory interface it is altered at and around the site of injury after a stroke, for example. According to Neuwelt, brain tumours, epilepsy, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease are all associated with ’perturbations in the normal BBB that contribute to their pathology.’ 5

Information on the status of the barrier in a particular patient may be necessary to devise and refine appropriate therapies. Increasingly in, for example, post-traumatic stress injuries, it is being recognised that you need to know what the barrier is doing to adjust your treatment, says Abbott. You may need to adjust treatment over a period of months or weeks.

Garnett says pharmaceutical companies have, up until now, concentrated on small drug molecules rather than drug delivery systems, but he believes that this is now changing. Moreover, there is an active research community within universities and research institutes looking at ultrasound, Trojan fusion proteins, polymer constructs and other means of surmounting the barrier and getting therapy to where it is needed.

Abbott concludes with an upbeat assessment on the BBB and efforts to get therapies across it: ’There’s been lots of progress in the last five years. We see all sorts of things that are now possible - so in terms of basic understanding, I think things are looking really good. But it is probably true to say that much of the innovation is coming from small companies some of these are partnering with or have been taken over by bigger companies. Traditional big pharma is still rather cautious in trying new ways of getting things into the brain, although this is changing.’

Anthony King is a freelance science writer based in Dublin, Ireland

Les références

1 H-L Liu et al, Proc. Natl. Acad. Sci. Etats-Unis, 2010, 107, 15205 (DOI: 10.1073/pnas.1003388107)

2 J Hu et al, PLoS Un, 2010, 5, e10108 (DOI: 10.1371/journal.pone.0010108)

3 Y H Chen, M Chang and B L Davidson, Nat. Moyenne., 2009, 15, 1215 (DOI:10.1038/nm.2025)

4 W M Pardridge and R J Boado, Pharmacie. Rés., 2009, 26, (DOI: 10.1007/s11095-009-9939-6)

5 E A Neuwelt et al, Nat. Rév. Neurosci., 2011, 12, 169 (DOI:10.1038/nrn2995)


Gut bacteria interfere with medicine

OPINION: As a microbiologist, I'm a bit biased about how important microbes are. OK, maybe very biased.

But even I was blown away by a new study that shows how gut bacteria interfere with the medicines we take.

Parkinson's is a progressive neurodegenerative condition caused by not having enough dopamine in the brain. One treatment works by trying to replenish people's natural dopamine levels.

As dopamine can't cross the blood-brain barrier, people are given Levodopa (L-dopa) which can get to the brain. There it's converted to dopamine by a human enzyme called aromatic amino acid decarboxylase (AADC).

As we make AADC in other organs, people on L-dopa also need to take the drug Carbidopa, which blocks AADC from making dopamine outside of the brain.

Yet even with the blocker, lots of L-dopa doesn't make it to a patient's brain. This new study explains why.

The team took stool samples from Parkinson's patients and added L-dopa and Carbidopa. They used a version of L-dopa with some of its hydrogen replaced with deuterium.

This way they could follow which chemicals were made from the L-dopa when it came in contact with each patient's gut microbes ̶ by looking for where the deuterium ended up.

In some people's stool, the L-dopa stayed as L-dopa. In others, it was converted into dopamine and other chemicals, including one that's known to cause irritation.

The team found that some people's guts were home to bacteria with enzymes that work just like our own AADC, converting L-dopa into dopamine.

Only these bacterial enzymes aren't blocked by Carbidopa. The team also found gut bacteria that can convert dopamine into other chemicals.

In other words, different things happen to L-dopa depending on which combination of microbes live in a patient's gut.

And that can make all the difference to whether enough L-dopa makes it to a patient's brain to treat their symptoms, and perhaps even whether they experience some side effects.

Armed with the knowledge of which bacterial enzymes were involved, the team found a blocker that stopped the conversion of L-dopa in mice and in stool samples from Parkinson's patients.

Fingers crossed it works in people and not just in their poop.

Dr Siouxsie Wiles is an Associate Professor at the University of Auckland and a Deputy Director of Te Pūnaha Matatini, a New Zealand Centre of Research Excellence.