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Un agent pathogène peut-il être totalement résistant au système immunitaire humain ?

Un agent pathogène peut-il être totalement résistant au système immunitaire humain ?


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Un organisme pathogène peut-il être totalement résistant au système immunitaire humain ? Aux fins de cette question, l'organisme en question doit provoquer une maladie.

Exemples d'organismes qui pourraient être qualifiés de totalement résistants :

Organismes pathogènes qui ne sont absolument pas détectés par le système immunitaire pendant que la maladie qu'ils causent suit son cours.

Organismes pathogènes qui, même s'ils sont détectés, sont totalement invulnérables au système immunitaire. Par exemple, les macrophages et autres cellules immunitaires ne seraient pas capables de détruire ne serait-ce qu'une seule cellule d'un tel organisme.

Est-il possible qu'un tel agent pathogène existe? Existe-t-il de tels agents pathogènes ? (Aux fins de cette question, le VIH et les maladies qui ne se manifestent que chez les personnes immunodéprimées ne comptent pas)


Je ne peux pas penser à des organismes pathogènes qui soient complètement résistants au système immunitaire. Certaines bactéries qui causent des maladies chroniques (par exemple la tuberculose) sont relativement résistantes et une poignée de virus (par exemple les spumavirus) sont relativement invisibles, mais la nature de la transmission des agents pathogènes signifierait que des organismes complètement résistants se propageraient assez rapidement dans une population et nous le savoir.

Les agents pathogènes à prions, comme la tremblante et la maladie de Creutzfeld-Jacob, sont essentiellement invisibles pour le système immunitaire et peuvent être transmis ; mais ce ne sont pas des organismes pathogènes. Ils pourraient être les plus proches de votre description cependant.


L'Institut Salk est la maison que l'immunologie a construite. Les travaux révolutionnaires de Jonas Salk sur le premier vaccin contre la polio l'ont propulsé sur le devant de la scène nationale et ont aidé à créer un institut de recherche de classe mondiale dans le sud de la Californie. Même si l'Institut s'est diversifié dans le cancer, la neurologie et d'autres domaines, nous nous souvenons encore de nos racines.

Et ces racines sont profondes. Le système immunitaire est une force biologique puissante, un organe liquide qui imprègne notre corps. Diverses cellules immunitaires sont constamment en patrouille, à la recherche de scélérats à rouiller : bactéries, virus, tumeurs, déchets cellulaires. Le système immunitaire nous protège dans un monde hostile.

«Le système immunitaire joue un rôle important dans le maintien de la santé humaine», explique Martin Hetzer, professeur au Laboratoire de biologie moléculaire et cellulaire et directeur scientifique de Salk. « La plupart du temps, cela fonctionne si efficacement que nous ne réalisons même pas à quel point nous comptons dessus. Mais si nous examinons les pandémies ou les maladies immunitaires rares, comme l'immunodéficience combinée sévère (syndrome du « Bubble Boy »), nous réalisons à quel point nous pouvons être vulnérables lorsque notre système immunitaire est débordé. »

Mais tous les composants immunitaires ne sont pas prêts à attaquer. Certaines cellules contrôlent la réponse, l'empêchant de devenir folle et d'attaquer nos propres systèmes. Ces freins et contrepoids sont essentiels à une immunité saine. Si la réponse est trop faible, un agent pathogène ou un cancer peut s'installer. S'il est trop fort, les maladies auto-immunes telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques peuvent causer des ravages.

Les scientifiques appellent cet équilibre prudent entre l'homéostasie des contre-forces biologiques, et les chercheurs du Centre NOMIS d'immunobiologie et de pathogenèse microbienne du Salk Institute s'efforcent de délimiter les mécanismes qui le rendent possible. Alors que le Centre NOMIS célèbre son 10e anniversaire cette année, ses chercheurs répondent à de nombreuses questions pour éclairer la fonction immunitaire. Comment les différents types de cellules T réagissent-ils à leur environnement, forment-ils de la mémoire et régulent-ils l'immunité ? Quels mécanismes tournent mal dans les maladies auto-immunes ? Peut-on contrôler les maladies infectieuses sans tuer les microbes ?

Les chercheurs multidisciplinaires Susan Kaech, Björn Lillemeier, Ye Zheng, Janelle Ayres, Greg Lemke et d'autres étudient de nouvelles façons d'amorcer le système immunitaire pour attaquer la maladie ou contrôler les cellules hyperactives. Le but? Rétablir l'équilibre.

COMPRENDRE LES JOUEURS

Les cellules immunitaires sont séparées en deux types principaux : innées et adaptatives. Les cellules innées sont les premiers répondeurs. Ils reconnaissent une menace, lancent une attaque et appellent à l'aide. Bientôt, la réponse adaptative entre en jeu. Ces cellules sont conçues sur mesure pour répondre à des menaces spécifiques. Mieux encore, la réponse adaptative se souvient des agents pathogènes des années précédentes, le mécanisme qui alimente les vaccins.

Bien qu'exacte, cette description simplifie énormément l'immunité. Les scientifiques continuent de délimiter les nombreux signaux qui font passer le système immunitaire à la vitesse supérieure ou l'empêchent de réagir de manière excessive. Même le nombre et les types de cellules immunitaires sont remis en question. Par exemple, les cellules T sont parmi les armes les plus importantes de l'immunité adaptative, mais ce n'est que récemment que les chercheurs ont appris à quel point elles peuvent être variées.

« Nous savons maintenant qu'il existe des sous-ensembles au sein de sous-ensembles au sein de sous-ensembles de cellules T », déclare Susan Kaech, professeure et directrice du Centre NOMIS et titulaire de la chaire de la Fondation NOMIS. « La population de cellules T, dans son ensemble, est façonnée par l'inflammation qui se trouve dans l'environnement. Cela peut dicter les types qui se forment.

Comprendre cette diversité est crucial à plusieurs niveaux. La réponse immunitaire s'affaiblit souvent avec l'âge. Cela reflète-t-il moins de cellules immunitaires, une perte de diversité ou d'autres facteurs ? Des questions similaires se posent avec le cancer.

"Nous étudions quels types centraux de cellules T, ou les traits fonctionnels qu'elles expriment, sont essentiels à la réponse immunitaire anti-tumorale", explique Kaech. « Nous en connaissons déjà quelques-uns, mais nous voulons comprendre comment nous pouvons orienter les thérapies pour produire et améliorer ce type de cellules T afin de mieux permettre au système immunitaire de lutter contre le cancer. »

À plus grande échelle, Kaech et ses collègues explorent la manière dont différentes cellules immunitaires et non immunitaires communiquent. Cette «diaphonie» constante est similaire à celle des pilotes et des contrôleurs aériens dans un espace aérien très fréquenté. Les cellules immunitaires alertent les autres cellules immunitaires du danger potentiel. Le tissu normal indique au système immunitaire qu'il n'est pas dangereux. Les tumeurs et les agents pathogènes tentent de tromper les cellules immunitaires pour qu'elles ne répondent pas du tout.

La compréhension de ces différentes entrées pourrait offrir de nouveaux outils pour contrôler l'immunité. Par exemple, comme les gens, les cellules immunitaires peuvent ne pas fonctionner de manière optimale lorsqu'elles ont faim. Kaech étudie comment des maladies, comme le cancer, pourraient « affamer » les cellules T pour limiter leurs réponses.

"Un autre niveau de diaphonie pourrait être la façon dont l'environnement modifie la disponibilité de différents métabolites et nutriments", explique Kaech. « Comment cela régule-t-il la fonction des cellules immunitaires dans le cancer ou les infections ? Comment l'état métabolique de certains types de cellules non immunitaires peut-il affecter la disponibilité des nutriments pour les cellules immunitaires, et comment cela affecte-t-il à son tour leur état métabolique et leur fonctionnalité ? »

Cela pourrait être particulièrement important dans les microenvironnements tumoraux, qui peuvent être des déserts nutritionnels. Kaech veut comprendre, et finalement contrôler, ces mécanismes pour stimuler la réponse immunitaire contre le cancer.

DÉCODAGE DU CHIT CHAT INTERNE

La recherche immunitaire s'est concentrée sur des facteurs externes - les agents pathogènes et les signaux moléculaires qui déclenchent la réponse immunitaire à la vitesse supérieure. Mais qu'en est-il de la signalisation interne ? Que se passe-t-il à l'intérieur des cellules immunitaires qui les incite à agir ?

Il y a deux façons d'étudier cela. L'approche classique étudie quelles protéines se parlent, un jeu de téléphone qui s'étend souvent à l'ADN d'une cellule. Mais il y a aussi l'approche spatio-temporelle. Comment ces molécules sont-elles au bon endroit au bon moment pour même avoir ces conversations ? Le professeur agrégé Björn Lillemeier étudie les deux.

« Nous nous intéressons à la façon dont les récepteurs des cellules T, qui peuvent détecter une seule molécule, activent réellement la cellule T entière et induisent des programmes fonctionnels différents entre les différents types de cellules T », explique Lillemeier.

Le système n'est pas aléatoire - il n'y a aucun moyen que les cellules T puissent répondre assez rapidement. Alors, comment les protéines de signalisation clés savent-elles où et quand ? Ce sont des questions difficiles à répondre parce que les échelles sont si petites. Les molécules suivies par le laboratoire mesurent environ 2 nanomètres et parcourent une zone comprise entre 50 et 200 nanomètres, un espace 500 fois plus petit que la largeur d'un cheveu humain.

La microscopie optique traditionnelle peut visualiser des objets aussi petits que 250 à 300 nanomètres, ce qui ne convient guère à de telles études à haute résolution.

Si les chercheurs essaient d'imager une zone de 300 nanomètres, des sources lumineuses trop rapprochées (dans ce cas des protéines) se brouillent en taches indiscernables, comme si l'on voyait une grande ville depuis l'espace la nuit. Le laboratoire a résolu ce problème en imageant des protéines individuelles. Le laboratoire a adopté la microscopie à super-résolution de pointe, qui lui permet d'imager des zones aussi petites que 25 nanomètres. Ils prennent des milliers d'images pour reconstituer minutieusement l'image plus grande. Lillemeier combine cette approche avec la biochimie et la biologie cellulaire traditionnelles, en mutant des protéines pour voir comment les changements altèrent la fonction des cellules T.

Ces efforts pourraient avoir un impact majeur. Le tissu normal active une protéine des cellules T appelée PD-1 pour contrebalancer l'activation des cellules T. Les tumeurs utilisent la même astuce pour éviter les attaques immunitaires. Les immunothérapies anticancéreuses appelées inhibiteurs de point de contrôle désactivent l'enzyme pour freiner les lymphocytes T et les amener à attaquer les tumeurs. Mais il s'agit d'une approche binaire qui ne fonctionne que pour environ 20 % des patients atteints de cancers spécifiques, tels que le poumon et le mélanome.

Le laboratoire de Lillemeier a commencé à étudier le PD-1 pour mieux comprendre comment les protéines de ce circuit se déplacent et interagissent. À terme, il souhaite proposer des stratégies plus nuancées pour influencer les cellules T. Pouvoir exercer un contrôle aussi précis pourrait ouvrir davantage de patients aux immunothérapies et atténuer les effets secondaires.

"Ces mécanismes impliquant PD-1 peuvent être des cibles potentielles de médicaments", explique Lillemeier. "Au lieu de cibler l'activité d'une enzyme, nous pouvons cibler où elle se trouve ou quelle est sa probabilité de se trouver à un endroit particulier."


Comment la bactérie de Lyme peut déjouer le système immunitaire humain

Un chercheur de l'Université du Maryland (UMD) a découvert un mécanisme par lequel la bactérie qui cause la maladie de Lyme persiste dans le corps et combat vos premières réponses immunitaires innées.

Le Dr Utpal Pal, professeur de médecine vétérinaire, a étudié la bactérie Borrelia burgdorferi tout au long de ses douze années avec l'UMD, et ses travaux ont déjà produit le marqueur protéique utilisé pour identifier cette infection bactérienne dans le corps.

Aujourd'hui, le Dr Pal a isolé une protéine produite par la bactérie qui désactive l'une des premières réponses immunitaires de l'organisme, donnant un aperçu de mécanismes qui sont largement méconnus. Il a également observé un phénomène inédit démontrant que même sans cette protéine et avec une réponse parfaite du système immunitaire, les bactéries peuvent réapparaître dans le corps des semaines plus tard.

Comprendre cette bactérie, qui fait partie des quelques agents pathogènes qui peuvent réellement persister dans le corps pendant de longues périodes, a des implications majeures pour le traitement des maladies transmises par les tiques comme la maladie de Lyme, qui est un problème de santé publique de plus en plus chronique et toujours répandu. .

"La plupart des gens ne réalisent pas qu'ils se promènent avec plus de cellules bactériennes dans leur corps que leurs propres cellules, nous sommes donc vraiment des sacs de bactéries", explique Pal. "La plupart sont bons, mais à la seconde où votre corps détecte quelque chose qui est un agent pathogène et peut provoquer une maladie, votre système immunitaire commence à fonctionner."

Le corps envoie une première vague d'attaque non spécifique pour tuer les bactéries détectées qui ne lui appartiennent pas. Cela se produit en quelques heures à quelques jours. Si cela ne fonctionne pas, il faut sept à dix jours pour se renseigner sur l'ennemi et envoyer une deuxième vague de renforts pour tuer ce qui reste.

« La maladie de Lyme est en fait causée par votre système immunitaire », explique Pal. “Cette bactérie remporte la première bataille, et votre corps réagit tellement de manière excessive qu'elle provoque une inflammation intense dans toutes les articulations et les zones que la bactérie se propage en envoyant autant de renforts pour la tuer. Borrelia est ensuite tué, mais l'inflammation persiste et provoque bon nombre de vos symptômes de la maladie de Lyme. C'est pourquoi tuer Borrelia lors de la première vague d'immunité est si important.

Les Centers for Disease Control and Prevention estiment à environ 300 000 cas de maladie de Lyme chaque année aux États-Unis. Cependant, ces cas sont largement sous-estimés et sous-déclarés, en raison de l'attention portée aux maladies transmises par les moustiques comme le paludisme.

« La majorité de toutes les maladies à transmission vectorielle aux États-Unis sont en fait transmises par les tiques, et 6 des 15 maladies distinctes des tiques sont transmises par la tique Ixodes que nous étudions dans notre laboratoire », explique Pal. « Les symptômes de ces maladies se présentent de la même manière que de nombreuses autres maladies et sont difficiles à cerner.

Aujourd'hui, la maladie de Lyme chronique est une préoccupation croissante. Six à douze mois après l'antibiothérapie traditionnelle, de nombreuses personnes présentent des symptômes non objectifs qui reviennent avec une intensité variable et aucune stratégie de traitement actuelle, connue sous le nom de syndrome de la maladie de Lyme post-traitement.

La recherche du Dr Pal a fait la lumière sur ce problème et a ouvert la voie à de futures recherches et options de traitement en découvrant que même sans la protéine utilisée pour vaincre la première vague de défense immunitaire, l'infection peut réapparaître dans le corps des semaines plus tard.

« Cela signifie qu'il existe une deuxième ligne de défense pour Borrelia, tout comme pour le système immunitaire de notre corps. Cela n'avait jamais été observé auparavant et nous donne un aperçu de ce qui pourrait être à l'origine de ces cas chroniques de maladie de Lyme », explique Pal.

Le Dr Pal est fréquemment consulté pour son expertise et a écrit des livres sur cette bactérie très polyvalente. Le gouvernement fédéral a récemment mis davantage l'accent sur la recherche sur les maladies transmises par les tiques et sur un problème majeur de santé publique avec l'adoption de la 21st Century Cures Act.

Dans ce cadre, le Dr Pal a été invité à faire partie d'un sous-comité du groupe de travail sur les maladies transmises par les tiques pour le département américain de la Santé et des Services sociaux, axé sur les vaccins et les thérapies contre les maladies transmises par les tiques, guidant les futures recherches dans le domaine.

Le Dr Pal détient actuellement deux subventions RO1 simultanées de plusieurs millions de dollars des National Institutes of Health pour ce travail, uniquement accordées pour des recherches très importantes et influentes.

"Je suis fasciné par Borrelia, et cette découverte ouvrira la porte à beaucoup plus de travail pour traiter et contrôler des maladies importantes comme la maladie de Lyme", déclare Pal.

L'article du Dr Pal’s, Plasticity in early immune evasion strategies of abacter pathogen, est publié dans les Actes de la National Academy of Sciences.


Les humains peuvent-ils évoluer pour être immunisés contre les maladies ?

Pouvons-nous évoluer pour être immunisés contre les maladies ? est apparu à l'origine sur Quora : l'endroit pour acquérir et partager des connaissances, permettant aux gens d'apprendre des autres et de mieux comprendre le monde.

Réponse de Drew Smith, biologiste moléculaire, sur Quora :

Nous pouvons et nous faisons évoluer des immunités contre des maladies spécifiques.

La tuberculose en est un bon exemple. Aux XVIIe et XIXe siècles, c'était souvent la principale cause de décès chez les Européens, en particulier dans les villes [1]. De plus, il s'agissait d'une maladie des jeunes adultes, la plupart des victimes ayant entre 20 et 30 ans.

La tuberculose a exercé une énorme pression sélective sur les populations européennes. Cela a non seulement tué un grand nombre de personnes, mais les a tuées dans leurs années de procréation, les empêchant d'avoir plus d'enfants et rendant orphelins ceux qu'elles avaient déjà. Il y a une bonne raison pour laquelle tant de romans géorgiens et victoriens présentent des orphelinats - ils étaient omniprésents dans les villes de cette époque.

La tuberculose a commencé à décliner bien avant que des traitements médicaux efficaces (c'est-à-dire des antibiotiques) ne soient mis au point. Il a également diminué bien avant l'amélioration des conditions de vie et une meilleure nutrition [2]. Il existe peu de preuves que les mesures de santé publique telles que les quarantaines étaient efficaces [3], à l'exception de la pasteurisation du lait, qui a ralenti la transmission de la tuberculose bovine à l'homme.

Compte tenu du taux de mortalité élevé et du manque d'autres bonnes explications du déclin de la TB, la sélection naturelle pour la résistance semble une hypothèse plausible. Nous savons que les bovins présentent une résistance héréditaire à Mycobactérie bovis, la cause de la tuberculose bovine [4].

Nous savons également que différentes populations humaines présentent une sensibilité différente à la tuberculose. W. W. Stead, directeur du ministère de la Santé de l'Arkansas, a étudié les différences de taux de tuberculose parmi les détenus européens, africains et américains dans les prisons et les sanatoriums. Parce que les taux de transmission et d'exposition sont élevés dans ces institutions, il pourrait collecter beaucoup de données. Et comme les conditions de vie (post-ségrégation) étaient très similaires entre ces populations, il a pu exclure les facteurs environnementaux comme cause. Au cours de décennies de recherche, il a découvert que les Afro-Américains étaient près de deux fois plus sensibles à l'infection tuberculeuse que les Blancs, et que les Indiens d'Amérique étaient encore plus sensibles que les Afro-Américains [5]. Il a noté, de manière un peu plus spéculative, que cette hiérarchie de susceptibilité est en corrélation avec le degré d'exposition historique ancestrale à la TB.

L'analyse génétique et génomique moderne soutient le cas pour la sélection de la résistance à la tuberculose. L'épidémiologie de la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune, est corrélée à la résistance à la tuberculose [6]. Il semble qu'une immunité accrue à la tuberculose comporte également le risque de provoquer une réaction excessive du système immunitaire aux propres tissus du corps. C'est quelque chose à garder à l'esprit lorsque vous entendez parler de traitements qui «renforcent» le système immunitaire - plus d'activité signifie plus de risque de maladie auto-immune.

Plusieurs variantes génétiques spécifiques associées à la résistance à la tuberculose ont été identifiées. Sans surprise, beaucoup d'entre eux affectent la fonction du système immunitaire directement ou indirectement, et leur prévalence varie selon les populations humaines [7] [8] [9] [10].

Comme le montre l'exemple de la tuberculose/arthrite, parfois la résistance à une maladie déclenche une susceptibilité à une autre. Plus important encore, les organismes pathogènes évoluent également, car notre maladie est leur survie.

Nous pouvons absolument développer une résistance à certaines maladies. Mais seulement certains, et peut-être seulement temporairement avant qu'ils n'évoluent de nouveaux moyens pour venir à bout de nos défenses. Et nous ne développerons jamais de résistance à toutes les maladies. Il existe de nombreuses maladies qui ont peu d'effet sur la capacité de reproduction - toutes les maladies de la vieillesse, telles que les maladies cardiaques et le cancer, par exemple. Nous avons probablement déjà développé toute la résistance à ces maladies que nous aurons jamais, et devons compter sur la médecine pour réduire leur nombre de morts.

Cette question est apparue à l'origine sur Quora - l'endroit pour acquérir et partager des connaissances, permettant aux gens d'apprendre des autres et de mieux comprendre le monde. Vous pouvez suivre Quora sur Twitter, Facebook et Google+. Plus de questions:

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Des scientifiques découvrent un moyen de contrôler les cellules « tueuses naturelles » du système immunitaire avec des cellules souches « invisibles »

Les scientifiques de l'UC San Francisco ont découvert une nouvelle façon de contrôler les cellules « tueuses naturelles » (NK) du système immunitaire, une découverte qui a des implications pour de nouvelles thérapies cellulaires et implants tissulaires qui peuvent échapper au rejet immunitaire. Les résultats pourraient également être utilisés pour améliorer la capacité des immunothérapies anticancéreuses à détecter et à détruire les tumeurs cachées.

L'étude, publiée aujourd'hui (8 janvier 2021) dans le Journal de médecine expérimentale, relève un défi majeur pour le domaine de la médecine régénérative, a déclaré l'auteur principal Tobias Deuse, MD, le Julien I.E. Hoffman, MD, titulaire d'une chaire de chirurgie cardiaque au département de chirurgie de l'UCSF.

"En tant que chirurgien cardiaque, j'adorerais me retirer des affaires en étant capable d'implanter des cellules cardiaques saines pour réparer les maladies cardiaques", a déclaré Deuse, qui est président par intérim et directeur de la chirurgie cardiaque mini-invasive dans la division de Chirurgie cardiothoracique adulte. « Et il y a de grands espoirs d'avoir un jour la capacité d'implanter des cellules productrices d'insuline chez les patients diabétiques ou d'injecter aux patients cancéreux des cellules immunitaires conçues pour rechercher et détruire les tumeurs. Le principal obstacle est de savoir comment procéder de manière à éviter un rejet immédiat par le système immunitaire.”

Deuse et Sonja Schrepfer, MD, PhD, également professeur au département de chirurgie du laboratoire de transplantation et d'immunobiologie des cellules souches, étudient l'immunobiologie des cellules souches. Ils sont des leaders mondiaux dans un sous-domaine scientifique en pleine croissance qui travaillent à la production de cellules et de tissus « hypo-immuns » cultivés en laboratoire, capables d'échapper à la détection et au rejet par le système immunitaire. L'une des méthodes clés pour ce faire consiste à concevoir des cellules avec des codes d'accès moléculaires qui activent les interrupteurs d'arrêt des cellules immunitaires appelés points de contrôle immunitaires, qui aident normalement à empêcher le système immunitaire d'attaquer les propres cellules du corps et à moduler l'intensité du système immunitaire. pour éviter les dommages collatéraux excessifs.

Schrepfer et Deuse ont récemment utilisé des outils de modification génétique pour concevoir en laboratoire des cellules souches hypo-immunes qui sont effectivement invisibles pour le système immunitaire. Notamment, en plus d'éviter les réponses immunitaires apprises ou « adaptatives » du corps, ces cellules pourraient également échapper à la réponse immunitaire « innée » automatique du corps contre les agents pathogènes potentiels. Pour y parvenir, les chercheurs ont adapté une stratégie utilisée par les cellules cancéreuses pour tenir les cellules immunitaires innées à distance : ils ont conçu leurs cellules pour exprimer des niveaux importants d'une protéine appelée CD47, qui arrête certaines cellules immunitaires innées en activant un commutateur moléculaire trouvé sur ces cellules. cellules, appelées SIRPα. Leur succès est devenu une partie de la technologie fondatrice de Sana Biotechnology, Inc, une société co-fondée par Schrepfer, qui dirige maintenant une équipe développant une plate-forme basée sur ces cellules hypo-immunes à usage clinique.

Mais les chercheurs se sont retrouvés avec un mystère entre leurs mains – la technique a été plus efficace que prévu. En particulier, le domaine était perplexe quant au fait que de telles cellules hypo-immunes modifiées étaient capables d'échapper habilement à la détection par les cellules NK, un type de cellule immunitaire innée qui n'est pas du tout censé exprimer un point de contrôle SIRPα.

Les cellules NK sont un type de globule blanc qui agit comme un premier intervenant immunologique, détectant et détruisant rapidement toutes les cellules sans identification moléculaire appropriée prouvant qu'elles sont « elles-mêmes » - des cellules du corps natives ou au moins des résidents permanents - ce qui prend la forme de molécules hautement individualisées appelées CMH de classe I (CMH-I). Lorsque le CMH-I est artificiellement assommé pour empêcher le rejet de greffe, les cellules deviennent sensibles à la destruction accélérée des cellules NK, un rejet immunologique que personne sur le terrain n'avait encore réussi à inhiber complètement. Les données de Deuse et Schrepfer en 2019, publiées dans Nature Biotechnology, suggèrent qu'ils pourraient être tombés sur un interrupteur d'arrêt qui pourrait être utilisé à cette fin.

"Toute la littérature dit que les cellules NK n'ont pas ce point de contrôle, mais lorsque nous avons examiné les cellules de patients humains en laboratoire, nous y avons trouvé SIRPα, clair comme le jour", a rappelé Schrepfer. « Nous pouvons clairement démontrer que les cellules souches que nous concevons pour surexprimer CD47 sont capables d'arrêter les cellules NK par cette voie. »

Pour explorer leurs données, Deuse et Schrepfer ont contacté Lewis Lanier, PhD, un expert mondial en biologie des cellules NK. Au début, Lanier était sûr qu'il devait y avoir une erreur, car plusieurs groupes avaient déjà recherché SIRPα dans les cellules NK et il n'y était pas. Mais Schrepfer était confiante dans les données de son équipe.

"Enfin, ça m'a frappé", a déclaré Schrepfer. « La plupart des études recherchant des points de contrôle dans les cellules NK ont été réalisées sur des lignées cellulaires immortalisées cultivées en laboratoire, mais nous étudiions des cellules primaires directement de patients humains. Je savais que ça devait être la différence.”

Un examen plus approfondi a révélé que les cellules NK ne commencent à exprimer SIRPα qu'après avoir été activées par certaines molécules de signalisation immunitaire appelées cytokines. En conséquence, les chercheurs ont réalisé que ce point de contrôle immunitaire inductible n'entre en vigueur que dans des environnements déjà inflammatoires et fonctionne probablement pour moduler l'intensité de l'attaque des cellules NK sur les cellules sans identification appropriée du CMH de classe I.

"Les cellules “NK ont été un obstacle majeur à l'intérêt croissant du domaine pour le développement de produits de thérapie cellulaire universels qui peuvent être transplantés “sur étagère” sans rejet, ces résultats sont donc extrêmement prometteurs", a déclaré Lanier, président et J. Michael Bishop, professeur émérite au Département de microbiologie et d'immunologie.

En collaboration avec Lanier, Deuse et Schrepfer ont documenté de manière exhaustive comment les cellules exprimant CD47 peuvent faire taire les cellules NK via SIRPα. Alors que d'autres approches peuvent réduire au silence certaines cellules NK, c'était la première fois que quelqu'un était capable de les inhiber complètement. Notamment, l'équipe a découvert que la sensibilité des cellules NK à l'inhibition par CD47 est hautement spécifique à l'espèce, conformément à sa fonction de distinction de « soi-même » d'un « autre » potentiellement dangereux.

Pour démontrer ce principe, l'équipe a conçu des cellules souches humaines adultes avec la version macaque rhésus de CD47, puis les a implantées dans des singes rhésus, où elles ont réussi à activer SIRPα dans les cellules NK des singes et à éviter de tuer les cellules humaines transplantées. À l'avenir, la même procédure pourrait être réalisée en sens inverse, en exprimant le CD47 humain dans des cellules cardiaques de porc, par exemple, pour les empêcher d'activer les cellules NK lorsqu'elles sont transplantées chez des patients humains.

« Les thérapies cellulaires CAR T actuellement conçues pour le cancer et les nouvelles formes de médecine régénérative reposent toutes sur la capacité d’extraire des cellules du patient, de les modifier en laboratoire, puis de les remettre dans le patient. Cela évite le rejet de cellules étrangères, mais est extrêmement laborieux et coûteux », a déclaré Schrepfer. « Notre objectif en établissant une plate-forme de cellules hypo-immunes est de créer des produits prêts à l'emploi qui peuvent être utilisés pour traiter la maladie chez tous les patients du monde entier.

Les résultats pourraient également avoir des implications pour l'immunothérapie du cancer, en tant que moyen de renforcer les thérapies existantes qui tentent de surmonter les points de contrôle immunitaires que les cancers utilisent pour échapper à la détection immunitaire. "De nombreuses tumeurs ont de faibles niveaux de protéine MHC-I auto-identifiante et certaines compensent en surexprimant CD47 pour maintenir les cellules immunitaires à distance", a déclaré Lanier, directeur du Parker Institute for Cancer Immunotherapy à l'UCSF Helen Diller Family Centre complet de cancérologie. “Cela pourrait être le point idéal pour les thérapies par anticorps qui ciblent CD47.”

Référence : “Le point de contrôle immunitaire SIRPα-CD47 dans les cellules NK” par Tobias Deuse, Xiaomeng Hu, Sean Agbor-Enoh, Moon K. Jang, Malik Alawi, Ceren Saygi, Alessia Gravina, Grigol Tediashvili, Vinh Q. Nguyen, Yuan Liu, Hannah Valantine, Lewis L. Lanier et Sonja Schrepfer, 8 janvier 2021, Journal de médecine expérimentale.
DOI : 10.1084/jem.20200839

Auteurs : les auteurs principaux de l'étude étaient Deuse et Xiaomeng Hu Lanier, chercheur du laboratoire TSI de l'UCSF, et Schrepfer étaient les auteurs principaux de l'étude, et Schrepfer est l'auteur correspondant. Les autres auteurs étaient Sean Agbor-Enoh de la Johns Hopkins School of Medicine et du National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), Moon K. Jang du NHLBI Hannah Valantine à Stanford Malik Alawi et Ceren Saygi du University Medical Center Hamburg-Eppendorf en Allemagne Alessia Gravina, Grigol Tediashvili et Vinh Q. Nguyen de l'UCSF et Yuan Liu de la Georgia State University.

Financement : La recherche et les chercheurs sont soutenus par le NHLBI (R01HL140236), le Parker Institute for Cancer Immunotherapy et les National Institutes of Health des États-Unis (NIH P30 DK063720 NIH S10 1S10OD021822-01).

Divulgations : Deuse est le co-fondateur scientifique et Schrepfer est le fondateur scientifique et vice-président principal de Sana Biotechnology Inc. Xiaomeng Hu est maintenant scientifique principal chez Sana Biotechnology Inc. Ni les réactifs ni aucun financement de Sana Biotechnology Inc. n'ont été utilisés dans cette étude. L'UCSF a déposé des demandes de brevet couvrant ces inventions.


Les plantes ont-elles un système immunitaire ?

Les plantes ont-elles un système immunitaire, et sinon, comment se protègent-elles des infections ?

Semis de blé infecté par la rouille (Source : Peter Dodds/CSIRO)

Histoires liées

Les plantes ont un large éventail d'envahisseurs pour lutter contre les virus, les bactéries, les champignons, les insectes et les nématodes, pour n'en nommer que quelques-uns, mais elles traitent ces attaquants très différemment de la façon dont les animaux et les humains le font, explique le chercheur Dr Peter. Dodds du CSIRO.

"Les humains et les animaux ont un système immunitaire circulant, où les globules blancs et les lymphocytes T circulent dans tout le corps dans le sang, explique Dodds.

"Cela signifie qu'ils peuvent se rendre sur le site d'une infection et aider à protéger les cellules attaquées. Les plantes n'ont pas ce système circulatoire, donc chaque cellule de la plante doit être capable de réagir de manière indépendante."

Les cellules végétales individuelles expriment des récepteurs qui reconnaissent les molécules pathogènes et déclenchent ensuite des réponses de défense, qui peuvent inclure l'épaississement de la paroi cellulaire, la production de composés antimicrobiens et la mort de la cellule hôte.

"Souvent, le meilleur moyen en termes de réponse d'une plante entière est simplement que cette cellule se suicide", dit-il.

"Beaucoup d'agents pathogènes se nourrissent de tissus vivants, donc si les cellules immédiates infectées meurent, cela empêche l'agent pathogène d'accéder aux nutriments et il ne peut alors pas se propager dans le reste de la plante."

Résistance câblée

L'autre différence principale entre l'immunité végétale et animale est que si les animaux exposés à l'infection peuvent s'adapter et acquérir une immunité, les plantes ne le peuvent pas. Au lieu de cela, leur capacité à reconnaître et à repousser des attaquants spécifiques est ancrée dans leurs gènes.

"Si une plante avec un gène de résistance efficace rencontre un nouvel attaquant et est vaincue, alors il n'y a vraiment aucun moyen de la faire fonctionner à nouveau", explique Dodds. "Vous devez aller trouver une nouvelle source génétique de résistance. Vous ne pouvez pas y arriver, vous devez la trouver, elle doit exister quelque part dans les parents sauvages de la plante cultivée avec laquelle vous travaillez."

Lorsqu'une nouvelle souche de rouille noire du blé est apparue en Afrique au début de ce siècle, elle a vaincu l'un des principaux gènes de résistance qui était efficace depuis 30 à 40 ans, et a conduit à une épidémie majeure en Afrique, qui s'est propagée dans toute l'Afrique jusqu'aux Moyen-Orient.

Dodds est l'un des nombreux scientifiques qui tentent de trouver de nouvelles sources de résistance à la rouille. "Il y a eu beaucoup de travaux de sélection et de prospection sur les parents sauvages du blé pour essayer de trouver de nouveaux gènes de résistance efficaces contre cette souche particulière."

Ingénierie génétique

Le croisement a été le moyen traditionnel de rendre les plantes plus robustes. Mais les techniques modernes de génie génétique (GE) offrent-elles de nouvelles façons d'augmenter l'immunité des plantes ?

« Il y a certainement beaucoup de potentiel pour utiliser GE pour concevoir la résistance », déclare Dodds. « Normalement, dans la sélection, vous êtes limité par des choses que vous pouvez réellement croiser ensemble, mais si vous pouvez utiliser une approche transgénique, vous pouvez générer la résistance un peu plus largement, allez vers des parents de blé que vous ne pourriez pas normalement croiser et isoler les gènes de résistance and put them back into wheat."

Cloning too offers potential and in Europe, scientists are working on cloning potato genes in the ongoing battle against the same pathogen, phytophthora infestans, which devastated Ireland in the 19th century.

But biodiversity remains the most critical factor in the fight against new diseases, says Dodds,

"For many crops extensive collections of landraces are kept, things that have come from the original centre of origin of that crop, the Middle East for wheat or Peru for potatoes. We need those wild related species so that's often where people end up going when need to look for new sources of resistance."

Dr Peter Dodds, principal research scientist from CSIRO's Plant Industry Division spoke to Annie Hastwell.


Lymphocytes --- Heart of the Immune System

How lymphocytes recognize antigens

When an antigen invades the body, normally only those lymphocytes with receptors that fit the contours of that particular antigen take part in the immune response. When they do, so-called daughter cells are generated that have receptors identical to those found on the original lymphocytes. The result is a family of lymphocytes, called a lymphocyte clone. with identical antigen-specific receptors.

A clone continues to grow after lymphocytes first encounter an antigen so that, if the same type of antigen invades the body a second time, there will be many more lymphocytes specific for that antigen ready to meet the invader This is a crucial component of immunologic memory.

How lymphocytes are made

Some lymphocytes are processed in the bone marrow and then migrate to other areas of the body --- specifically the lymphoid organs (see Lymphatic System). These lymphocytes are called B lymphocytes, or B cells (for bone-marrow-derived cells). Other lymphocytes move from the bone marrow and are processed in the thymus, a pyramid-shaped lymphoid organ located immediately beneath the breastbone at the level of the heart. These lymphocytes are called T lymphocytes, or T cells (for thymus-derived cells).

These two types of lymphocytes --- cells and T cells --- play different roles in the immune response, though they may act together and influence one another's functions. The part of the immune response that involves B cells is often called humoral immunity because it takes place in the body fluids. The part involving T cells is called cellular immunity because it takes place directly between the T cells and the antigens. This distinction is misleading, however, because, strictly speaking, all adaptive immune responses are cellular --- that is, they are all initiated by cells (the lymphocytes) reacting to antigens. cellules B may initiate an immune response, but the triggering antigens are actually eliminated by soluble products that the B cells release into the blood and other body fluids. These products are called antibodies and belong to a special group of blood proteins called immunoglobulins When a B cell is stimulated by an antigen that it encounters in the body fluids, it transforms, with the aid of a type of T cell called a helper T cell (see "T cells"), into a larger cell called a blast cell. The blast cell begins to divide rapidly, forming a clone of identical cells.

Some of these transform further into plasma cells --- in essence, antibody-producing factones. These plasma cells produce a single type of antigen-specific antibody at a rate of about 2,000 antibodies per second. The antibodies then circulate through the body fluids, attacking the triggering antigen.

Antibodies attack antigens by binding to them. Some antibodies attach themselves to invading microorganisms and render them immobile or prevent them from penetrating body cells. In other cases, the antibodies act together with a group of blood proteins, collectively called the complement system, that consists of at least 30 different components. In such cases, antibodies coat the antigen and make it subject to a chemical chain reaction with the complement proteins. The complement reaction either can cause the invader to burst or can attract scavenger cells that "eat" the invader.

Not all of the cells from the clone formed from the original B cell transform into antibody-producing plasma cells some serve as so-called memory cells. These closely resemble the original B cell, but they can respond more quickly to a second invasion by the same antigen than can the original cell. cellules T. There are two major classes of T cells produced in the thymus: helper T cells and cytotoxic, or killer, T cells. Helper T cells secrete molecules called interleukins (abbreviated IL) that promote the growth of both B and T cells. The interleukins that are secreted by lymphocytes are also called lymphokines. The interleukins that are secreted by other kinds of blood cells called monocytes and macrophages are called monokines. Some ten different interleukins are known: IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, interferon, lymphotoxin, and tumor necrosis factor. Each interleukin has complex biological effects.

Cytotoxic T cells destroy cells infected with viruses and other pathogens and may also destroy cancerous cells. Cytotoxic T cells are also called suppressor lymphocytes because they regulate immune responses by suppressing the function of helper cells so that the immune svstem is active onlv when necessary.

The receptors of T cells are different from those of B cells because they are "trained" to recognize fragments of antigens that have been combined with a set of molecules found on the surfaces of all the body's cells. These molecules are called MHC molecules (for major histocompatibility complex). As T cells circulate through the body, they scan the surfaces of body cells for the presence of foreign antigens that have been picked up by the MHC molecules. This function is sometimes called immune surveillance.


Building genomes from scratch

To create their programmable E. coli, the team took advantage of a quirk in the process of how genetic information gets translated into proteins.

Just like human ADN, E. coli chromosomes contain four bases, adenine (A), thymine (T), cytosine (C) and guanine (G). A set of three bases — such as TCG or AGC, for example — is known as a codon, and each codon corresponds to one amino acid, or protein building block. In addition, some codons tell the cell when to stop building a protein these are named "stop codons."

When a cell needs a particular protein built, an enzyme swoops in and copies down all the relevant codons for that protein and stores that information in a new molecule called messenger RNA (mRNA). The mRNA then gets shipped to the cell's protein-building factory, the ribosome, where another molecule called transfer RNA (tRNA) reads off those copied instructions. The tRNA then fetches all the necessary amino acids to build the desired protein, up to the stop codon.

DNA bases can be arranged in 64 different three-base codons, with three of these being stop codons. That said, cells actually only have 20 amino acids to work with, meaning several different codons code for the same amino acids.

"There is this inherent redundancy in the genetic code, where you have 64 codons, but only 20 building blocks," Robertson said. Robertson and his colleagues wondered if, by replacing redundant codons with their "synonyms," they could then reassign some of these redundant codons to code for new amino acids without killing the cell.

In a previous study, published in 2019 in the journal La nature, the team overcame the first hurdle in this challenge by creating a new strain of E. coli with a pared-down genome. Led by Jason Chin, a program leader at MRC-LMB and head of the Centre for Chemical & Synthetic Biology, the group swapped out all TCG and TCA codons for AGC and AGT, which all code for the amino acid serine.

They did this using a technique called "replicon excision for enhanced genome engineering through programmed recombination," or just REXER for short. REXER can cut out large portions of the E. coli genome in a single step and replace the excised chunk with synthetic DNA, which in this case, used AGC and AGT in place of TCG and TCA. This process can be applied in a stepwise fashion, inching down the genome so that chunk after chunk gets replaced with synthetic DNA in this way, the team expunged all instances of TCG and TCA from their E. coli souche.

"If you're going to make a bunch of changes, it's actually more efficient to start from scratch and just build it bottom-up," rather than swapping codons one-by-one from the natural genome, Robertson said. The team also swapped the stop codon TAG for TAA, a synonymous stop codon, and thus freed up three codons for them to reprogram, since the cell no longer contained TCG, TCA or TAG.

And despite having these three codons removed, the new strain of E. coli survived well in the lab environment, and the team selected for those cells that grew fastest in the cell culture. Cells that underwent this directed evolution grew reliably in lab dishes, although the modified E. coli would quickly die if placed outside the controlled lab environment, Robertson noted.


Immunologist Daniel Mucida promoted to professor

Essential nutrients, benign bacteria, and deadly pathogens all share one common point of entry into the human body—the gut. There, in the digestive system, the body picks through its latest meal, scrutinizing foreign material to distinguish nutrients from harmful microbes.

Much can go wrong in this process. We may get sick because the body fails to expel invaders we may develop severe allergies as immune processes activate against perfectly harmless foods. Daniel Mucida , an immunologist who studies the interplay between tolerance and resistance in the intestinal mucosa, is unlocking the secrets of the digestive system’s delicate balance and answering fundamental questions about diseases from irritable bowel syndrome to colorectal cancer.

Mucida, who joined Rockefeller as assistant professor in 2010 and was named associate professor in 2016, has been granted tenure and promoted to professor. He is head of the Laboratory of Mucosal Immunology .

“The tools and specifics have changed over time, but the question that drives my research has always remained the same,” Mucida says. “How do we balance the incorporation of foreign nutrients into our bodies with the need to prevent rare pathogens from causing disease?”

Mucida’s fascination with intestinal immunology stretches back to his college years in Brazil, where his undergraduate work contrasted how microbes and diet stimulate the development of the immune system. En tant que Ph.D. student and postdoc, he went on to study oral tolerance, investigating how the immune system allows foreign matter—food—to enter our digestive systems unperturbed.

Upon arriving at Rockefeller, Mucida launched several lines of research with powerful implications for human disease. For example, he and his colleagues are exploring how the digestive system simultaneously assimilates food while mediating resistance to pathogens, and how errors in this process may contribute to celiac disease and food allergies. In recent work , the lab found that the intestinal region known as the ileum, which has the greatest exposure to pathogens, is also more prone to develop resistance, while a separate region, the duodenum, where nutrients are absorbed, may induce food tolerance.

Mucida’s lab is also studying the immune cells that line the intestine. Innovative imaging techniques have allowed them to identify the specific cells that suppress inflammation in the intestine. Because the epithelial layer of the gut is roiled by the constant abrasion of digestion, he suspects that a breakdown within the immune cells that suppresses inflammation may result in mysterious inflammatory bowel conditions such as Crohn’s disease.

Moreover Mucida has begun studying the intersection of neuroscience and immunology, investigating the so-called gut-brain axis where immune cells and gut-based neurons interact (read more about this phenomenon in this recent interview with Mucida in Seek ). Members of the lab are also asking why animals avoid eating foods that contain proteins to which they are allergic and how white blood cells interact with gut neurons.

“The interactions among intestinal microbes, gut epithelial cells, resident immune cells, and innervating neurons are incredibly complex, and many would consider it folly to try to understand the gut’s behavior by in vivo experimentation. But because Daniel has proved to be a fearless, brilliant, and incisive experimentalist, his studies have provided fundamental insights into the normal and disease-related activities of the GI tract. He is very deserving of his promotion to tenured professor,” says Richard P. Lifton, the university’s president. “His insights have profound implications for understanding GI pathologies including chronic inflammatory diseases, food allergies, and colorectal cancer.”

Going forward, Mucida will continue to investigate how the delicate balance of the digestive system keeps us healthy—and what exactly happens when it tilts too far. Further investigation of the gut-brain axis holds particular promise. Having recently discovered that white blood cells known as macrophages protect intestinal neurons from damage due to inflammation, researchers in the lab are now excited to find out what this means—including the possibility that a dysfunctional relationship between neurons and immune cells may lie at the heart of many digestive diseases.

“What brought me to Rockefeller was the overarching question of how tolerance versus resistance works in the intestine, and its consequences for the immune system” Mucida says. “Even now, every question the lab is studying has its origins in human biology and is rooted in the hope of reducing human disease.”


Genetic variations and risk of disease

The researchers' next task was to determine whether our genetics contribute to immune response variation among individuals. Surprisingly, "we identified hundreds of genetic variations which change the expression of molecules that play a key role in immune responses", reports Lluis Quintana-Murci "some of which are associated with a higher risk of developing diseases such as pollen allergy, lupus erythematosus, and type 1 diabetes." These results shed new light on the potential causes of these illnesses, which remain unclear.

Les Milieu Intérieur Laboratory of Excellence (or Milieu intérieur LabEx) will now seek to determine whether our intestinal and nasal flora and epigenetics (temporary changes in our DNA) also contribute to immune variation. On a more general level, the extensive biobank developed for the purpose of this consortium will help identify disease risk factors, paving the way to precision medicine for infectious and autoimmune diseases.

Source 1
Distinctive roles of age, sex, and genetics in shaping transcriptional variation of human immune responses to microbial challenges, PNAS, December 27, 2017.
Barbara Piasecka a,b, Darragh Duffy b,c,d, Alejandra Urrutia c,d,e, Hélène Quach a,f,g, Etienne Patin a,f,g, Céline Posseme b, Jacob Bergstedt h,i, Bruno Charbit b, Vincent Rouilly b, Cameron R. MacPherson b, Milena Hasan b, Benoit Albaud j, David Gentien j, Jacques Fellay k,l, Matthew L. Albert b,c,d,e, Lluis Quintana-Murci a,f,g, the Milieu Intérieur Consortium.
une. Unit of Human Evolutionary Genetics, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
b. Center for Translational Research, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
c. Laboratory of Dendritic Cell Immunobiology, Department of Immunology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
ré. INSERM U1223, 75015 Paris, France
e. Department of Cancer Immunology, Genentech Inc., San Francisco, CA 94080
F. CNRS Unité de Recherche Associée 3012, 75015 Paris, France
g. Center of Bioinformatics, Biostatistics and Integrative Biology, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
h. Department of Automatic Control, Lund University, Lund SE-221, Sweden
je. International Group for Data Analysis, Institut Pasteur, 75015 Paris, France
j. Translational Research Department, Genomic Platform, Institut Curie, Paris Sciences et Lettres Research University, 75248 Paris, France
k. School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, 1015 Lausanne, Switzerland
l. Swiss Institute of Bioinformatics, 1015 Lausanne, Switzerland

Source 2
Natural variation in innate immune cell parameters is preferentially driven by genetic factors, Nat Immunol, February 23, 2018.
Etienne Patin1-3,26, Milena Hasan4,26, Jacob Bergstedt5,6,26, Vincent Rouilly3,4, Valentina Libri4, Alejandra Urrutia4,7-9, Cécile Alanio4,7,8, Petar Scepanovic10,11, Christian Hammer10,11, Friederike Jönsson12,13, Benoît Beitz4, Hélène Quach1-3, Yoong Wearn Lim9, Julie Hunkapiller14, Magge Zepeda15, Cherie Green16, Barbara Piasecka1-4, Claire Leloup14, Lars Rogge4,17, François Huetz18,19, Isabelle Peguillet20-22, Olivier Lantz20-23, Magnus Fontes6,24, James P. Di Santo4,8,25, Stéphanie Thomas4,7,8, Jacques Fellay9,10, Darragh Duffy4,7,8, Lluís Quintana-Murci1-3,27, Matthew L. Albert4,7-9,27, the Milieu Intérieur Consortium.
1Unit of Human Evolutionary Genetics, Department of Genomes & Genetics, Institut Pasteur, Paris 75015, France
2CNRS URA3012, Paris 75015, France
3Center of Bioinformatics, Biostatistics and Integrative Biology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
4Center for Translational Science, Institut Pasteur, Paris 75015, France
5Department of Automatic Control, Lund University, Lund SE-221, Sweden
6International Group for Data Analysis, Institut Pasteur, Paris 75015, France
7Laboratory of Dendritic Cell Immunobiology, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
8INSERM U1223, France
9Department of Cancer Immunology, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
10School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne 1015, Switzerland
11Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne 1015, Switzerland
12Antibodies in Therapy and Pathology, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
13INSERM U1222, France
14Department of Human Genetics, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
15Employee Donation Program, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
16Department of Development Sciences, Genentech, South San Francisco, California 94080, USA
17Immunoregulation Unit, Department of Immunology, Institut Pasteur, Paris 75015, France
18INSERM U783, Faculté de Médecine, Site Necker-Enfants Malades, Université Paris Descartes, Paris 75015, France
19Lymphocyte Population Biology, CNRS URA 1961, Institut Pasteur, Paris 75015, France
20Center of Clinical Investigations CIC-BT1428 IGR/Curie, Paris 75005, France
21Equipe Labellisée de la Ligue de Lutte Contre le Cancer, Institut Curie, Paris 75005, France
22Department of Biopathology, Institut Curie, Paris 75005, France

23INSERM/Institut Curie U932, France
24Centre for Mathematical Sciences, Lund University, Lund SE-221, Sweden
25Innate Immunity Unit, Institut Pasteur, Paris 75015
26These authors contributed equally to this work
27These authors jointly directed this work.



Commentaires:

  1. Tsekani

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