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Une croissance lente est-elle un facteur de virulence ?

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De nombreux agents pathogènes à croissance lente (par exemple Mycobacterium tuberculosis, lentivirus, Rhabdovirus, Leptospira spp) sont difficiles à traiter. De plus, un examen de 61 agents pathogènes a révélé que

les agents pathogènes à croissance plus lente sont nettement plus virulents que les agents pathogènes à croissance plus rapide

Je me demandais pourquoi cela pouvait être le cas. Une croissance lente est-elle un facteur de virulence ? Comment une croissance lente profite-t-elle à un agent pathogène?


Une nouvelle stratégie de sélection basée sur la croissance identifie de nouveaux variants constitutivement actifs du régulateur majeur de virulence PrfA dans Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes est un pathogène à Gram positif capable de provoquer de graves infections humaines. Son principal régulateur de virulence est l'activateur transcriptionnel PrfA, un membre de la famille Crp/Fnr de régulateurs transcriptionnels. Pour établir une réussite L. monocytogenes infection, la protéine PrfA doit être dans une conformation active, soit en se liant au glutathion inducteur apparenté (GSH), soit en possédant des substitutions d'acides aminés rendant la protéine constitutivement active (PrfA*). Par un mécanisme encore inconnu, les sucres du système phosphotransférase (PTS) répriment l'activité de PrfA. Nous avons donc adopté une approche basée sur les transposons pour identifier le mécanisme par lequel les sucres PTS répriment l'activité de PrfA. Pour cela, nous avons criblé une banque de mutants de transposons pour identifier des clones capables de croître en présence de glucose-6-phosphate comme seule source de carbone. Étonnamment, la plupart des mutants de transposon isolés portaient également des substitutions d'acides aminés dans PrfA. Dans les souches sans transposon, les mutants de substitution d'acides aminés PrfA présentaient une croissance, une expression du facteur de virulence, une infectivité et une liaison à l'ADN, en accord avec les mutants PrfA* identifiés précédemment. Par conséquent, le phénotype de croissance initial observé dans le clone isolé était dû à la substitution d'acides aminés dans PrfA et n'était pas lié aux loci inactivés par le transposon mutant. Enfin, nous fournissons des preuves structurelles de l'existence d'un état PrfA activé de manière intermédiaire, ce qui donne de nouvelles informations sur l'activation de la protéine PrfA.IMPORTANCE La bactérie Gram-positive Listeria monocytogenes est un agent pathogène humain affectant principalement les personnes âgées, les personnes immunodéprimées et les femmes enceintes. Elle peut entraîner une méningo-encéphalite, une septicémie et un avortement. Le principal régulateur de virulence L. monocytogenes est la protéine PrfA, un activateur transcriptionnel. En utilisant une stratégie de sélection basée sur la croissance, nous avons identifié des mutations dans la protéine PrfA conduisant à l'expression du facteur de virulence constitutivement actif. Nous fournissons des preuves structurelles de l'existence d'un état PrfA activé de manière intermédiaire, ce qui donne de nouvelles informations sur l'activation de la protéine PrfA.

Mots clés: ActA LLO Listeria monocytogenes PrfA PrfA* structure cristalline.

Copyright © 2020 Hansen et al.

Les figures

Croissance de Listeria monocytogenes dans…

Croissance de Listeria monocytogenes en milieu défini (DM) additionné de glucose-6-phosphate (G-6-P). (UNE)…

Effet des substitutions d'acides aminés sur l'activité de PrfA. (A) Souches sans transposon exprimant…

Les mutations ponctuelles identifiées dans…

Les mutations ponctuelles identifiées dans PrfA donnent naissance à des phénotypes PrfA*. (A) ActA,…

Les souches mutantes PrfA* montrent…

Les souches mutantes PrfA* présentent une absorption et une propagation de cellule à cellule plus importantes que…

Structures superposées de PrfA. Tous…

Structures superposées de PrfA. Toutes les superpositions sont basées sur les résidus 2 à 237…


Caractéristiques générales

  • Bordetella pertussis est une petite bactérie à Gram négatif en forme de bâtonnet, coccoïde ou ovoïde.
  • Il est encapsulé et ne produit pas de spores.
  • C'est un aérobie strict.
  • Il est organisé individuellement ou en petits groupes.
  • coqueluche B et B parapertussis sont immobiles.
  • Les bactéries sont exigeantes sur le plan nutritionnel et sont généralement cultivées sur des milieux riches additionnés de sang.

Croissance bactérienne et oxygène

Les bactéries, comme tous les organismes vivants, ont besoin d'un environnement propice à leur croissance. Cet environnement doit répondre à plusieurs facteurs différents qui favorisent la croissance bactérienne. Ces facteurs comprennent les besoins en oxygène, pH, température et lumière. Chacun de ces facteurs peut être différent pour différentes bactéries et limiter les types de microbes qui peuplent un environnement particulier.

Les bactéries peuvent être classées en fonction de leur besoin en oxygène ou niveaux de tolérance. Les bactéries qui ne peuvent survivre sans oxygène sont appelées aérobies obligatoires. Ces microbes dépendent de l'oxygène, car ils convertissent l'oxygène en énergie pendant la respiration cellulaire. Contrairement aux bactéries qui ont besoin d'oxygène, les autres bactéries ne peuvent pas vivre en sa présence. Ces microbes sont appelés anaérobies obligatoires et leurs processus métaboliques pour la production d'énergie sont arrêtés en présence d'oxygène.

D'autres bactéries sont anaérobies facultatives et peut croître avec ou sans oxygène. En l'absence d'oxygène, ils utilisent soit la fermentation, soit la respiration anaérobie pour la production d'énergie. Anérobies aérotolérants utilisent la respiration anaérobie mais ne sont pas endommagés en présence d'oxygène. Bactéries microaérophiles nécessitent de l'oxygène mais ne se développent que là où les niveaux de concentration en oxygène sont faibles. Campylobacter jejuni est un exemple de bactérie microaérophile qui vit dans le tube digestif des animaux et qui est une cause majeure de maladie d'origine alimentaire chez l'homme.


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Dans : Microbiologie Moléculaire, Vol. 42, n° 1, 2001, p. 145-157.

Résultats de recherche : Contribution à la revue › Article › peer-review

T1 - La mutation de luxS affecte la croissance et l'expression du facteur de virulence chez Streptococcus pyogenes

N2 - Les réponses adaptatives des bactéries qui impliquent la détection de la présence d'autres bactéries sont souvent critiques pour la prolifération et l'expression des caractéristiques de virulence. La voie de l'autoinducteur II (AI-2) s'est récemment révélée être un mécanisme de détection d'autres bactéries hautement conservées parmi diverses espèces bactériennes, y compris les pathogènes à Gram positif. Cependant, le rôle de cette voie dans la régulation des facteurs de virulence chez les pathogènes à Gram positif n'a pas encore été établi. Dans cette étude, nous avons inactivé luxS, un composant essentiel de la voie AI-2, chez le pathogène Gram-positif Streptococcus pyogenes. Les analyses des mutants résultants ont révélé l'expression aberrante de plusieurs propriétés de virulence qui sont régulées en réponse à la phase de croissance, notamment une activité hémolytique accrue et une réduction spectaculaire de l'expression de l'activité protéolytique sécrétée. Ce dernier défaut était associé à une capacité réduite à sécréter et à traiter le précurseur de la protéase à cystéine (SpeB) ainsi qu'à une différence dans le moment de l'expression de la protéase. L'activité hémolytique accrue de la souche luxS s'est également avérée être liée à une expression accrue du gène sagA associé à l'hémolysine S. Les perturbations de luxS chez ces mutants ont également produit un défaut de croissance dépendant du milieu. Enfin, une analyse de remplacement allélique d'une souche de S. pyogenes avec une insertion naturelle d'IS1239 dans luxS a suggéré un mécanisme de modulation de la virulence pendant l'infection. Les résultats de cette étude suggèrent que luxS apporte une contribution importante à la régulation des facteurs de virulence de S. pyogenes.

AB - Les réponses adaptatives des bactéries qui impliquent la détection de la présence d'autres bactéries sont souvent critiques pour la prolifération et l'expression des caractéristiques de virulence. La voie de l'autoinducteur II (AI-2) s'est récemment révélée être un mécanisme de détection d'autres bactéries hautement conservées parmi diverses espèces bactériennes, y compris les pathogènes à Gram positif. Cependant, le rôle de cette voie dans la régulation des facteurs de virulence chez les pathogènes à Gram positif n'a pas encore été établi. Dans cette étude, nous avons inactivé luxS, un composant essentiel de la voie AI-2, chez le pathogène Gram-positif Streptococcus pyogenes. Les analyses des mutants résultants ont révélé l'expression aberrante de plusieurs propriétés de virulence qui sont régulées en réponse à la phase de croissance, notamment une activité hémolytique accrue et une réduction spectaculaire de l'expression de l'activité protéolytique sécrétée. Ce dernier défaut était associé à une capacité réduite à sécréter et à traiter le précurseur de la cystéine protéase (SpeB) ainsi qu'à une différence dans le moment de l'expression de la protéase. L'activité hémolytique accrue de la souche luxS s'est également avérée être liée à une expression accrue du gène sagA associé à l'hémolysine S. Les perturbations de luxS chez ces mutants ont également produit un défaut de croissance dépendant du milieu. Enfin, une analyse de remplacement allélique d'une souche de S. pyogenes avec une insertion naturelle d'IS1239 dans luxS a suggéré un mécanisme de modulation de la virulence pendant l'infection. Les résultats de cette étude suggèrent que luxS apporte une contribution importante à la régulation des facteurs de virulence de S. pyogenes.


Virulence de la bactérie de Lyme : ce que vous devez savoir sur Borrelia

par le Dr Bill Rawls
Mis à jour le 19/01/21

Pour vraiment comprendre la maladie de Lyme, vous devez comprendre la nature des microbes. Cet article met la maladie de Lyme en perspective avec d'autres maladies microbiennes connues en examinant de près la virulence, le niveau de capacité d'un microbe à causer des dommages ou une maladie chez l'hôte.

Je vais expliquer pourquoi Lyme est une infection chronique non pas d'un seul microbe, mais de plusieurs microbes, et pourquoi la maladie de Lyme chronique doit être traitée différemment des maladies microbiennes aiguës. Je fournirai également des preuves des liens entre la maladie de Lyme et d'autres maladies dégénératives chroniques telles que la fibromyalgie, et proposerai des solutions naturelles qui correspondent le mieux au niveau de virulence du microbe.

Les microbes sont omniprésents

Les micro-organismes, ou microbes, sont des organismes vivants unicellulaires microscopiques invisibles à l'œil nu. Le terme « microbe » est très général. Il comprend principalement des bactéries et des virus, mais aussi des protozoaires et certains types de champignons.

Parce que les microbes sont invisibles, nous oublions parfois à quel point ils sont omniprésents. En réalité, les microbes sont partout où ils peuvent prospérer dans tous les environnements de la planète. Chaque organisme vivant est colonisé par des microbes, y compris votre corps.

À ce moment précis, des milliards de microbes vivent dans et au ton corps. La somme totale de tous les microbes qui habitent votre corps s'appelle le microbiome. Il comprend entre 20 000 et 40 000 espèces bactériennes, mais les scientifiques viennent tout juste de commencer à cataloguer tous les virus. Avec un nombre infini de combinaisons différentes, votre microbiome est différent de celui de toutes les autres personnes sur la planète.

Vous avez probablement entendu parler de certains microbes appelés « bons » ou « mauvais », mais ils ne peuvent pas être définis de cette façon – ils essaient simplement de survivre. Les microbes que nous rencontrons dépendent de l'hôte, ce qui signifie ils doivent acquérir les nutriments nécessaires à la survie d'un hôte comme nous.

Les microbes qui habitent le corps sont concentrés principalement dans l'intestin et sur la peau. Les bactéries et autres microbes dans l'intestin survivent grâce aux restes d'aliments que vous n'absorbez pas. Sur la peau, ils survivent grâce aux huiles que vous sécrètez pour lubrifier votre peau.

La disponibilité de la nourriture est le principal facteur qui affecte la croissance des microbes comme les bactéries — ils continuent de croître tant que la nourriture est présente. Sans surprise, la plus forte concentration de bactéries et autres microbes se trouve dans le tractus intestinal où il y a beaucoup de nourriture gratuite. Parce que les nutriments sur la peau sont rares, la concentration de microbes est beaucoup plus faible que dans l'intestin.

Comment les microbes franchissent vos barrières

Le problème avec les microbes est une question de ressources : les glucides, les graisses, les protéines, les vitamines et les minéraux qui composent les cellules de votre corps sont également potentiellement une source de nourriture. En réalité, vos cellules sont une source de nourriture si exceptionnellement bonne pour les microbes que le corps doit maintenir des barrières pour empêcher les organismes d'entrer.

Les principales barrières du corps comprennent :

  • Peau
  • Les muqueuses qui tapissent la bouche et les voies nasales
  • Les muqueuses de l'estomac et de l'intestin
  • Passages bronchiques dans les poumons
  • La peau des ouvertures du corps, telles que les oreilles et le vagin

Les microbes sont toujours à la recherche d'une opportunité pour briser les barrières — une infection est juste un microbe qui essaie de trouver un moyen à l'intérieur de vos tissus pour atteindre vos cellules. S'ils peuvent traverser et entrer dans la circulation sanguine, alors ils ont accès à toutes les cellules à l'intérieur des tissus de votre corps. C'est là que les microbes causent des dommages - en consommant les cellules du corps.

Malheureusement, les barrières du corps ne sont pas aussi sûres que vous pourriez l'espérer. Une étude de 2015 a révélé que les bactéries de l'intestin s'infiltrent constamment à travers la barrière intestinale dans la circulation sanguine. Cela arrive chez tout le monde, mais c'est plus prononcé si l'équilibre des microbes dans l'intestin est perturbé par le stress chronique et un régime régulier d'aliments transformés riches en glucides.

Toute coupure ou coupure dans la peau donne également aux microbes sur la peau, tels que le staphylocoque ou le streptocoque, la possibilité d'envahir les tissus plus profonds et de consommer les cellules non protégées juste en dessous de la surface de la peau. Une infection cutanée est simplement une bactérie qui consomme des cellules dans les tissus sous la surface de la peau.

Cependant, ce ne sont pas seulement les microbes qui sont déjà sur ou dans votre corps dont vous devez vous soucier. Les microbes de l'environnement extérieur essaient constamment de briser les barrières pour entrer aussi dans votre corps — les nutriments et les ressources que vos cellules ont à offrir sont tout simplement trop beaux pour être ignorés !

Différents microbes choisissent des voies différentes. Certains microbes, tels que la grippe et le coronavirus, se déplacent sur des gouttelettes d'air pour pénétrer dans le corps par les voies nasales et les poumons. Il suffit d'une personne infectée dans un espace bondé pour infecter toute la pièce.

Le contact intime est une autre voie populaire pour que les microbes pénètrent dans le corps. La liste des microbes qui peuvent être transmis par contact sexuel est plus longue que vous ne le pensez.

Et puis il y a les insectes suceurs de sang. Qui n'a pas été mordu par une tique, une mouche piqueuse, un moustique ou une puce ? L'idée que seules certaines tiques sont porteuses des microbes qui causent la maladie de Lyme est correcte, mais tous la tique transporte des centaines d'espèces différentes de microbes. Les insectes suceurs de sang sont le véhicule parfait de la nature pour propager les microbes. Pourquoi de nombreux microbes différents ne profiteraient-ils pas d'une telle opportunité ?

La seule chose qui empêche les microbes de ravager les cellules de votre corps est votre système immunitaire. Lorsqu'un microbe étranger traverse une barrière ou pénètre dans la circulation sanguine, il rencontre les défenses du système immunitaire.

Les globules blancs (GB) du système immunitaire recouvrent toutes les barrières du corps et circulent dans la circulation sanguine - un seul litre de sang contient entre 4 et 11 milliard GB. Votre système immunitaire est constamment sur ses gardes pour défendre vos cellules.

Le facteur de virulence

Le potentiel d'un microbe à franchir les barrières et à ravager les cellules du corps est appelé virulence. La virulence est fonction à la fois de l'agressivité naturelle du microbe et de la familiarité du système immunitaire avec un microbe particulier. Des deux, la familiarité du système immunitaire est la plus importante.

Le système immunitaire humain est extraordinairement sophistiqué. Il a évolué au cours de millions d'années d'exposition répétitive à un nombre énorme de microbes différents. Pour chaque astuce conçue par les microbes pour franchir les barrières du système immunitaire, le système immunitaire a développé des contre-mesures pour l'égaler - couche après couche de différents niveaux de protection sont câblés dans vos gènes pour un nombre incalculable de menaces microbiennes.

Cela signifie que plus un microbe est familier à votre système immunitaire, mieux il peut le gérer. Un agent pathogène (microbe causant une maladie) n'est qu'un microbe étranger que votre système immunitaire ne connaît pas très bien et n'est donc pas pré-équipé pour le gérer.

Bien sûr, il existe différents degrés d'agents pathogènes. Plus le potentiel d'un microbe à faire du mal est élevé, plus sa virulence est grande.

Le virus Ebola est probablement le microbe le plus virulent de notre époque. La plupart des personnes infectées par le virus Ebola tombent gravement malades et le taux de mortalité peut atteindre 60 %.

La raison pour laquelle Ebola est si menaçant parce que les humains y ont rarement été exposés, donc le système immunitaire n'a pas de défenses intégrées encontre. Sur une échelle de 1 à 10, Ebola serait un 10 défini. À part peut-être le VIH, il n'y a pas grand-chose qui peut correspondre au potentiel du virus Ebola de ravager les cellules du corps.

À l'opposé du spectre se trouvent les microbes qui dominent notre peau et nos cavités corporelles (gorge, poumons, estomac, intestins, orifices génitaux). Défini comme flore normale, ces microbes seraient 1 sur l'échelle - pas zéro, car même notre flore normale a le potentiel de faire du mal, mais ce potentiel est très faible.

Votre système immunitaire «connaît» les microbes définis comme une flore normale mieux que tout autre - c'est une relation qui s'est affinée au cours de millions d'années. En étant capable de contrôler complètement l'agressivité naturelle de ces microbes, une relation mutuellement bénéfique devient possible. En échange des nutriments et des ressources que vous fournissez, ils redonnent en aidant à digérer les aliments, en fournissant certaines vitamines (B12, vitamine K) et en empêchant la prolifération de microbes plus menaçants qui sont toujours présents.

Bien sûr, il existe une grande variété de microbes entre Ebola (10) et la flore normale (1). En règle générale, plus un microbe est virulent, moins il est commun, et vice versa. Ce serait comme prévu, plus un microbe est commun dans la nature, plus il y a de chances que le système immunitaire y ait été exposé de manière répétitive.

Cela joue principalement en notre faveur : les chances d'être exposé à un microbe hautement virulent tel que le virus Ebola sont assez rares pour la plupart des gens, mais tout le monde est régulièrement exposé aux virus du rhume. Les virus qui causent le rhume suivent les humains depuis le début de l'être humain et, par conséquent, le système immunitaire humain les connaît extrêmement bien. Ils viendraient à environ 2 sur l'échelle de virulence.

La virulence diminue avec l'exposition. Une fois qu'une personne a été infectée par un microbe et se rétablit, le système immunitaire « apprend » à gérer ce microbe et il devient moins menaçant. Les vaccins permettent au système immunitaire d'apprendre à faire face à un microbe sans subir les conséquences d'une infection avec le microbe réel.

La virulence peut également varier d'une personne à l'autre. Cela a été très évident avec la pandémie de COVID-19, où la moitié de la population ne tombe presque pas malade du tout avec une exposition au virus, mais certaines personnes peuvent tomber extrêmement malades. Tout a à voir avec le fait que le système immunitaire d'une personne possède une immunité intégrée contre le virus.

Une stratégie de furtivité

Les microbes étrangers ne doivent pas nécessairement être très virulents pour réussir. En réalité, certains des microbes les plus efficaces échangent virulence contre persistance. Souvent appelés microbes furtifs ou agents pathogènes furtifs, ces opportunistes sournois se spécialisent dans le fait de rester juste sous le radar du système immunitaire. Ils entrent dans le corps avec peu de fanfare ou d'agitation. Les premiers symptômes peuvent être légers, voire inexistants.

Bien que le système immunitaire les connaisse, ces microbes sont passés maîtres dans l'art de la persistance – les infections chroniques sont courantes. Contrairement à la flore normale qui habite votre corps, leur mission est de maintenir une présence dans les tissus du corps et d'attendre une opportunité de se propager à d'autres hôtes. En raison de leur nature furtive et parce qu'ils sont remarquablement communs, ce sont les microbes dont vous devriez vous soucier le plus.

L'une des stratégies clés utilisées par les microbes furtifs pour persister à l'intérieur du corps est d'envahir et de vivre à l'intérieur des cellules (appelées intracellulaires). Infecter et vivre à l'intérieur des cellules d'autres organismes vivants est une stratégie ancienne que les microbes affinent depuis des milliards d'années.

En infectant et en piratant des molécules organiques et des ressources à partir de cellules plus grandes (l'expérience de dîner ultime), les microbes peuvent survivre sans avoir à travailler très dur. Vivre à l'intérieur d'une autre cellule offre nourriture et protection contre le système immunitaire, d'autres bactéries et antibiotiques. C'est une stratégie de vie facile utilisée par de nombreuses bactéries, certains protozoaires et levures, et tous les virus.

Borrelia burgdorferi, la bactérie communément associée à la maladie de Lyme, est l'un de ces microbes. Borrelia infecte les humains par le biais de piqûres de tiques depuis qu'il y a eu des humains - le système immunitaire humain le connaît très bien. Elle est présente chez diverses espèces de tiques dans le monde, des tropiques au cercle arctique. Sur l'échelle de virulence, il serait d'environ 4 chez la plupart des gens.

Après avoir pénétré dans la circulation sanguine par une piqûre de tique, Borrelia infecte les globules blancs et se disperse dans les tissus de tout le corps (articulations, cerveau, cœur, partout ailleurs), où elle infecte et vit à l'intérieur des cellules. Bien que le système immunitaire souhaite éradiquer complètement ce ravageur, Borrelia est si efficace pour maintenir une présence que souvent une impasse est atteinte dans laquelle la bactérie maintient une présence de faible qualité dans les tissus.

Souvent, les gens ne savent même pas qu'ils ont été infectés. Les piqûres de tiques passent souvent inaperçues et les symptômes au moment de l'infection aiguë sont souvent bénins, voire inexistants. Une fois établi dans les tissus, le fait que Borrelia vit à l'intérieur des cellules et se produit à de faibles concentrations le rend difficile à diagnostiquer et presque impossible à éradiquer avec des antibiotiques.

Chez un hôte sain, la bactérie peut rester dormante dans les tissus pendant des années, voire toute une vie, sans provoquer de symptômes. Cependant, laissez le système immunitaire faiblir pour une raison quelconque, et les bactéries peuvent éclater et provoquer une maladie symptomatique. Parce que les bactéries éclatent dans tous les tissus du corps, un large éventail de symptômes est possible, notamment la fatigue, le brouillard cérébral, les douleurs articulaires, les douleurs musculaires, les problèmes intestinaux et la sensation de grippe.

Borrelia est l'un des nombreux microbes furtifs

Borrelia est loin d'être le seul microbe furtif. Toutes les co-infections de Lyme reconnues sont des microbes furtifs, mais cela ne fait peut-être qu'effleurer la surface.

Lorsque les personnes atteintes de la maladie de Lyme chronique sont testées pour les co-infections, la plupart sont porteuses de plus d'un des plusieurs possibilités dont mycoplasme, bartonella, babesia, chlamydia, ehrlichia et anaplasma. Les tests, cependant, sont limités à une ou quelques espèces de certaines bactéries - des dizaines d'espèces sont possibles pour chaque bactérie.

Les tiques à elles seules transportent des centaines de microbes différents, mais certaines de ces bactéries se propagent plus couramment par d'autres voies. Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae sont des infections respiratoires courantes que la plupart des gens contractent dans leur enfance. D'autres espèces de mycoplasmes et de chlamydia se propagent généralement par contact intime avec d'autres personnes.

Et puis il y a les virus. De nombreuses personnes atteintes de la maladie de Lyme chronique présentent également une réactivation du virus d'Epstein-Barr (EBV), du cytomégalovirus (CMV), du HHV-6 types a et b, du HHV-7, du HHV-8 et/ou du parvovirus.

Tous ces microbes se trouvent dans la moitié inférieure de la large base du tableau de virulence. Par conséquent, il ne devrait pas être surprenant qu'il y ait tant de possibilités : les microbes qui correspondent à la description des microbes furtifs sont remarquablement communs. Le fait est que chaque organisme vivant sur terre - plantes, champignons, animaux et humains inclus - abrite des cellules infectées par des microbes.

Caractéristiques des microbes furtifs à faible virulence

  • Infection initiale est généralement un événement bénin.
  • Asymptomatique l'infection chronique est fréquente — un dysfonctionnement symptomatique chronique ne survient que si les fonctions du système immunitaire sont perturbées.
  • L'infection chronique est associée à symptômes vagues et non spécifiques (fatigue, brouillard cérébral, picotements dans les extrémités, douleurs articulaires, douleurs musculaires) qui ne sont pas liés à l'infection initiale.
  • L'infection chronique est associée à faibles concentrations du microbe dans le corps, ce qui rend souvent le diagnostic difficile.
  • Les microbes furtifs ont un taux de croissance lent.
  • Elles sont intracellulaire – les microbes ont la capacité de vivre à l'intérieur des cellules.
  • Infection chronique avec des microbes furtifs généralement réagit mal aux antibiotiques et vaccins.
  • Les symptômes résultent de l'inflammation résultant de la manipulation du système immunitaire par les microbes, pas autant de dommages directs par le microbe.
  • Ils prennent le chemin de la moindre résistance et graviter vers les sites d'inflammation établie dans le corps (genou tordu, abrasion des yeux, foie surchargé de toxines).
  • Les microbes furtifs travaillent ensemble l'infection chronique avec plusieurs microbes est la norme.

Sans aucun doute, l'infection par plusieurs microbes furtifs à la fois augmente la virulence. Chacun des microbes mentionnés ci-dessus utilise une stratégie légèrement différente pour déjouer le système immunitaire. Plusieurs microbes furtifs ensemble peuvent perturber suffisamment les fonctions du système immunitaire pour ouvrir la porte à une infection symptomatique chronique.

En d'autres termes, la virulence est additive - plusieurs microbes furtifs ensemble peuvent avoir un potentiel plus élevé de provoquer une maladie symptomatique.

La maladie de Lyme chronique est rarement (voire jamais) une maladie causée par un seul microbe. Plusieurs microbes furtifs se réunissent pour provoquer la maladie de Lyme chronique.

L'infection par plusieurs microbes ne se produit pas toujours simultanément, bien qu'elle puisse se produire avec la même piqûre d'insecte. Un microbe furtif tel que le mycoplasme ou la bartonelle peut être présent (éventuellement pendant une longue période) sans provoquer de symptômes. Ensuite, une piqûre de tique transmettant la borrelia ou d'autres microbes transmis par les tiques se présente et perturbe suffisamment les fonctions du système immunitaire pour permettre une maladie symptomatique.

Borrelia n'a même pas besoin d'être impliqué. Des co-infections peuvent survenir avec l'un des microbes ci-dessus sans pour autant borrelia. Étant donné que les microbes furtifs provoquent des symptômes non spécifiques similaires, les infections chroniques par d'autres microbes furtifs peuvent ressembler à la maladie de Lyme.

C'est là que les marges commencent à s'estomper entre la maladie de Lyme chronique et d'autres maladies chroniques comme la fibromyalgie et le syndrome de fatigue chronique (EM/SFC).

Si vous dessinez des cercles autour des symptômes associés à la maladie de Lyme, à la fatigue chronique et à la fibromyalgie, les cercles se chevauchent profondément. Les symptômes non spécifiques couramment associés à l'un des microbes furtifs répertoriés se trouvent en plein milieu de ces cercles qui se chevauchent.

En d'autres termes, la possibilité que la fibromyalgie et la fatigue chronique soient également associées à des microbes furtifs est extrêmement élevée. Les variations des symptômes dépendent des microbes présents. La liste des microbes furtifs connus s'allonge chaque jour, et qui sait combien attendent d'être découverts.

Cependant, ce sont rarement les microbes seuls qui causent des maladies chroniques. Les microbes furtifs sont remarquablement courants, il est presque impossible d'en acquérir certains. Ce sont d'autres facteurs qui perturbent les fonctions du système immunitaire et font pencher la balance vers les maladies chroniques.

Il existe une épidémie de dysfonctionnement immunitaire chronique

L'augmentation constante des maladies chroniques comme la maladie de Lyme, la fibromyalgie, la fatigue chronique et les maladies auto-immunes et autres maladies dégénératives au cours des 75 dernières années est inquiétante, mais explicable. Le problème sous-jacent n'est pas une épidémie de microbes furtifs émergents (les microbes furtifs existent depuis des milliers d'années), mais plutôt quelque chose que nous avons provoqué nous-mêmes.

Le monde moderne est devenu saturé de facteurs environnementaux qui perturbent la fonction immunitaire, quatre en particulier faisant le gros des dégâts.

Les perturbateurs immunitaires les plus répandus

Une mauvaise alimentation: La grande majorité des aliments consommés par une grande partie de la population du monde développé sont fortement transformés et d'origine artificielle.

Toxines environnementales : Le monde est devenu saturé de produits pétrochimiques toxiques et de sources artificielles de rayonnement.

Stress chronique : Le stress quotidien oppressant est devenu synonyme de vie moderne.

Mode de vie sédentaire: Les progrès technologiques - ordinateurs, voitures, téléviseurs, téléphones portables - permettent à notre culture de moins bouger et de s'asseoir davantage.

Ces les facteurs de stress modernes se conjuguent pour provoquer un dysfonctionnement immunitaire chronique généralisé dans une grande partie de la population mondiale. Cela ouvre la porte à des infections chroniques par des microbes furtifs qui, autrement, n'auraient pas été une telle menace.

Le réchauffement climatique, l'augmentation des tiques et les personnes passant plus de temps à l'extérieur peuvent également entrer dans l'équation, mais ces facteurs extérieurs importent moins que vous ne le pensez.

Les microbes furtifs ont toujours été là et ils le seront toujours… n'attendant qu'une opportunité !

Les meilleures solutions sont définies par la virulence

Les microbes hautement virulents doivent être traités avec un niveau de puissance compatible. Cibler des microbes spécifiques avec une thérapie médicamenteuse spécifique (antibiotiques, antiviraux, vaccins, autres médicaments de soutien) est la meilleure approche pour contrôler les microbes hautement virulents. Les infections aiguës telles que la fièvre pourprée des montagnes Rocheuses répondent généralement bien à l'antibiothérapie. L'épidémie d'Ebola en Afrique a été presque complètement contrôlée avec la seule quarantaine.

L'approche classique « identifier, cibler et détruire » qui fonctionne pour les microbes à haute virulence, cependant, ne convient pas aux microbes furtifs. Tout d'abord, il est difficile de savoir quoi cibler. Même si un microbe est révélé par des tests, la possibilité que de nombreux autres microbes furtifs cachés soient présents est beaucoup trop élevée pour être ignorée.

La nature même des microbes furtifs les rend résistants aux thérapies conventionnelles. Même lorsque des microbes furtifs se rassemblent pour provoquer une maladie chronique importante, ils conservent toujours leurs caractéristiques furtives individuelles. Une croissance lente, de faibles concentrations de bactéries et la capacité de vivre à l'intérieur des cellules et des zones isolées du corps limitent considérablement l'utilité des antibiotiques synthétiques. Et la capacité des microbes furtifs à modifier continuellement la signature génétique rend les vaccins sans valeur.

Les meilleures solutions ne sont en fait pas de haute technologie. La santé normale peut être restaurée en créant un environnement de guérison dans le corps. Minimiser les perturbateurs immunitaires en ayant une alimentation saine, en éliminant les toxines inutiles, en réduisant le stress oxydatif avec des antioxydants, en gérant le stress et en faisant de l'exercice régulièrement est essentiel pour aller bien.

La phytothérapie naturelle est un complément parfait. De nombreuses herbes réduisent l'inflammation et améliorent la fonction immunitaire, tout en supprimant les microbes furtifs. Parce que la phytothérapie est si remarquablement sûre, elle peut être poursuivie toute une vie.

1. Commencez par la phytothérapie.

Si vous cherchez un moyen pratique de renforcer votre système immunitaire et de protéger la santé de vos cellules, je vous recommande de commencer par les plantes. Comme les humains, les plantes doivent se protéger d'un large éventail de facteurs de stress : radicaux libres nocifs, stress physique dû aux intempéries, substances toxiques, radiations nocives, insectes, champignons envahissants, parasites et, enfin, toutes sortes de microbes.

Les substances chimiques que les plantes utilisent pour combattre les menaces et se protéger sont appelées substances phytochimiques. Les produits phytochimiques sont constitués d'un assortiment diversifié de centaines de composés chimiques différents qui répondent à une variété de besoins via de nombreux mécanismes. Certains sont des antioxydants qui protègent les cellules de différents types de radicaux libres, de substances toxiques et de radiations nocives. D'autres favorisent l'équilibre des systèmes de communication au sein de la plante et contiennent une myriade de composés phytochimiques antimicrobiens.

Les herbes qui figurent en tête de ma liste (et qui sont les plus largement disponibles) pour toute personne aux prises avec la maladie de Lyme et les microbes furtifs comprennent :

Vous n'êtes pas obligé de prendre toutes ces herbes pour en ressentir les bienfaits, mais la prise de plus d'une herbe à la fois élargit la gamme de couverture contre les microbes furtifs qui peut être présent.

2. Faites le plein de micronutriments pour vos cellules.

Ton les cellules utilisent beaucoup de nutriments essentiels qui sont nécessaires pour un fonctionnement optimal lorsque vous êtes stressé ou faire face à une maladie chronique comme la maladie de Lyme. Pour contrer cela, je recommande de compléter les herbes avec une combinaison de micronutriments naturels de soutien :

Glutathion

Cet antioxydant essentiel joue un rôle clé dans la protection des mitochondries (les centrales électriques des cellules) contre les dommages causés par les radicaux libres, ainsi que dans l'amélioration des processus de détoxification et le renforcement des fonctions immunitaires. Pour maintenir vos réserves de glutathion, complétez avec 500 à 1 000 mg de glutathion réduit en poudre deux fois par jour (les doses dépendent des préparations utilisées).

N-acétylcystéine (NAC)

Précurseur du glutathion aux propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, la NAC aide à protéger les cellules des dommages et du stress oxydatif. Pour optimiser les niveaux de NAC, complétez avec 500 mg deux fois par jour. (Notez que les doses dépendent des préparations utilisées.)

Vitamine D

Connue sous le nom de « vitamine du soleil », la vitamine D est essentielle à une fonction immunitaire normale. La vitamine D est créée dans la peau lors de l'exposition aux rayons UV du soleil. Parce que la plupart des gens ont une faible exposition au soleil (ou utilisent un écran solaire, qui bloque la production de vitamine D), les faibles niveaux de vitamine D sont courants. Un simple test sanguin de votre fournisseur de soins de santé vous dira si vos niveaux sont adéquats (> 40ng/ml).

La vitamine D3 est la forme préférée de supplémentation. Selon le niveau de départ, vous pouvez bénéficier de 1 000 à 4 000 UI par jour.

Vitamine C

Autre acteur clé d'une fonction immunitaire saine, la vitamine C possède des propriétés antivirales, anti-inflammatoires, antioxydantes et immunomodulatrices connues. Avec les infections chroniques, nos réserves de vitamine C peuvent s'épuiser. Le corps a besoin d'un supplément de vitamine C en cas de stress, alors visez 500 à 1 000 mg de vitamine C tamponnée par jour.

3. Nourrissez votre corps.

Au-delà des herbes et des micronutriments, une autre clé pour prévenir le dysfonctionnement immunitaire chronique qui nous rend vulnérables à la maladie de Lyme chronique et à d'autres maladies chroniques consiste à faire tout ce que vous pouvez dans votre vie quotidienne pour renforcer les cellules de votre corps. Pour faire ça, il est essentiel de nourrir correctement vos cellules. Ces directives peuvent aider :

  • Efforcez-vous de manger plus de légumes qu'autre chose. Les légumes contiennent une plus grande concentration de nutriments dont vos cellules ont besoin pour fonctionner correctement que toute autre source de nourriture. Les légumes sont également riches en fibres bénéfiques qui favorisent une digestion normale et l'équilibre des microbes dans l'intestin.
  • Éliminer les produits alimentaires transformés. Cela supprime automatiquement une charge de glucides inutiles, d'huiles raffinées et de calories dont vos cellules n'ont pas besoin. Il élimine également le gluten, une protéine du blé à laquelle de nombreuses personnes sont sensibles.
  • Mangez des aliments frais et entiers. Plus votre aliment est frais et plus proche de ses origines naturelles, plus son potentiel à nourrir vos cellules est élevé. En d'autres termes, il vaut bien mieux profiter d'une pomme ou d'une poignée de noix de pécan fraîches pour une collation qu'une barre d'aliments transformés « santé » qui contient des pommes et des noix.

4. Apportez le calme.

Trouver un état de calme est nécessaire pour engager vos processus naturels de guérison - et pourtant se mettre la pression pour se détendre n'est pas exactement propice à la détente. Cela peut être un cercle vicieux, et se libérer nécessite vraiment de s'engager à créer un environnement de guérison dans le corps.

Une première étape vitale est de dormir suffisamment. Vos cellules dépendent de ce temps pour se régénérer, vous avez donc besoin d'au moins huit heures de sommeil de bonne qualité chaque nuit..

Si vous avez du mal à vous endormir, prenez l'habitude de baisser les lumières, de couper la technologie et d'écouter de la musique légère et reposante pendant au moins une heure avant de vous coucher. Des herbes comme le cannabidiol ou l'huile de CBD, l'agripaume, la fleur de la passion et le bacopa peuvent également vous aider à vous détendre et à inviter au sommeil.

5. Purifiez votre environnement.

Les substances toxiques peuvent pénétrer dans l'organisme de trois manières : par la bouche, la respiration et l'absorption par la peau. Si vous vivez dans un environnement contaminé (et c'est le cas pour la grande majorité d'entre nous), votre potentiel de bien-être sera affecté par des substances toxiques.

C'est pourquoi il est essentiel que vous réduisiez votre exposition aux toxines environnementales chaque fois que vous le pouvez. Voici quelques-unes des façons les plus simples et les plus efficaces de le faire : Optez pour des aliments biologiques lorsque cela est possible, filtrez votre eau et votre air et choisissez des produits de nettoyage et des produits de beauté non toxiques.

6. Bougez autant que vous le pouvez.

Rester en mouvement augmente le flux sanguin, ce qui élimine les toxines, stimule la guérison et augmente l'apport d'oxygène et de nutriments aux cellules. Cela dit, si vous souffrez d'une maladie chronique et que vous en faites trop, il y a un risque de recul et le malaise post-effort (PEM), qui est une aggravation des symptômes tels que la fatigue, l'insomnie, les problèmes cognitifs, la douleur, les étourdissements, etc.

Alors gardez à l'esprit que redevenir actif doit être un équilibre délicat entre bouger suffisamment pour en tirer des bénéfices, mais pas au point d'aggraver les tissus enflammés et cause d'autres dommages.Certaines suggestions pour commencer lentement et facilement incluent aller à votre propre rythme, essayer des exercices réparateurs comme le yoga et le qigong, nager des longueurs lentes et s'arrêter avant que le mouvement ne commence à vous faire vous sentir mal.

Dernières pensées

La phytothérapie naturelle réduit l'inflammation et améliore la fonction immunitaire, tout en supprimant les microbes furtifs et en protégeant nos cellules. Parce que la phytothérapie est si remarquablement sûre, elle peut être poursuivie toute une vie.

Pour maximiser son efficacité, combinez les herbes avec une alimentation saine, en éliminant les toxines inutiles, en gérant le stress et en faisant de l'exercice régulièrement. Lorsque vous prenez des mesures pour prendre soin de votre système immunitaire correctement et nourrir vos cellules, votre chemin vers la récupération devient un peu plus lumineux.

Le Dr Rawls est un médecin qui a vaincu la maladie de Lyme grâce à une thérapie naturelle à base de plantes. Vous pouvez en apprendre davantage sur la maladie de Lyme dans le nouveau livre à succès du Dr Rawls, Débloquer Lyme.
Vous pouvez également en apprendre davantage sur le parcours personnel du Dr Rawls pour vaincre la maladie de Lyme et la fibromyalgie dans son article de blog populaire, My Chronic Lyme Journey.


Lien entre métabolisme et virulence de Yersinia

Il est frappant de constater que les deux entéropathogènes Yersinia espèces, qui sont plus éloignées (㱠% d'identité nucléotidique), induisent des symptômes de maladie gastro-intestinale similaires, alors que Y. pestis et Y. pseudotuberculosis qui sont très similaires génétiquement (㺗% d'identité nt) présentent des pathogénicités nettement différentes (Chain et al., 2004 Derbise et al., 2010). Le ou les mécanismes moléculaires sous-jacents sont encore inconnus, mais en plus des petites différences concernant les facteurs de virulence classiques, des variations dans les fonctions métaboliques et/ou des différences dans les mécanismes de régulation impliqués dans l'adaptation métabolique pourraient contribuer aux différences observées dans la pathogénicité et les résultats cliniques. .

Détection et récupération des nutriments

Le tractus gastro-intestinal des mammifères peut être considéré comme une excellente source de nutriments pour les entéropathogènes. yersiniae. Néanmoins, l'apport en nutriments peut varier considérablement dans les différentes sections intestinales (Rohmer et al., 2011). Les sucres simples tels que le glucose et le galactose, résultant de la dégradation des disaccharides (lactose, maltose) et de l'amidon sont facilement absorbés dans la partie proximale de l'intestin grêle des mammifères, tandis que les polysaccharides des parois cellulaires végétales (p. ) passent dans la partie distale du tractus gastro-intestinal. L'inflammation et les conditions hypoxiques induites par la réponse immunitaire peuvent modifier considérablement la disponibilité des nutriments (Nizet et Johnson, 2009). De plus, l'hôte restreint l'accès du pathogène aux ions essentiels tels que le magnésium, le manganèse, le zinc et le fer (Brown et al., 2008 Abu Kwaik et Bumann, 2013 Zhang et Rubin, 2013). Dans le tube digestif, Yersinia doit également concurrencer le microbiote résident pour les ressources. La flore intestinale comprend environ 10 à 14 bactéries bien adaptées de plus de 400 espèces, qui forment un écosystème spécial d'alimentation croisée, dans lequel les anaérobies dégradent les polysaccharides complexes. D'autres bactéries telles que Escherichia coli utiliser les sucres simples libérés comme produits de dégradation (Hooper et al., 2002 Chang et al., 2004 Le Bouguenec et Schouler, 2011). Afin de réussir à coloniser le tractus intestinal, Yersinia doivent soit se développer sur des sources d'énergie/C non utilisées, soit traiter les nutriments de manière beaucoup plus efficace pour dépasser les autres. Une situation similaire sera envisagée par Y. pestis lors de la réplication dans le tractus intestinal des puces.

Une condition préalable pour réussir chez leurs hôtes est la capacité de yersiniae pour détecter les sources C disponibles. En particulier, il a été démontré que la répression des catabolites du carbone (CCR) déclenchée en réponse à la disponibilité de sucres facilement digestibles (par exemple, le glucose) module le métabolisme et est utilisée pour contrôler de manière coordonnée l'expression des facteurs de virulence via la protéine réceptrice de l'AMPc (Crp) (voir ci-dessous Görke et Stülke, 2008 Poncet et al., 2009 Heroven et al., 2012b). De plus, des changements dans l'apport d'acides aminés sont utilisés pour adapter le métabolisme et réguler la virulence via la réponse stringente via (p)ppGpp (Sun et al., 2009 Dalebroux et al., 2010). Habituellement, d'autres indices environnementaux, tels que la température, la concentration en oxygène et en ions et le pH sont utilisés en combinaison avec la détection des nutriments pour déterminer l'emplacement de Yersinia dans l'hôte pour ajuster correctement le métabolisme et la pathogénicité (voir ci-dessous).

Fonctions métaboliques importantes pour Yersinia pour coloniser les territoires hôtes

Tout pathogène Yersinia sont des chimiohétérotrophes, consommant des molécules organiques pour l'énergie et le carbone. Ils possèdent un système métabolique complexe avec un ensemble complet de voies cataboliques et biosynthétiques souvent redondantes ou alternatives qui les rendent très flexibles et robustes contre les changements de concentrations de nutriments et les manipulations génétiques. Les premières études ont révélé que tous les agents pathogènes yersiniae sont capables de cataboliser le glucose par la voie Emden–Meyerhof et Entner𠄽oudooff avec un cycle complet d'acide tricarboxylique (TCA) et un bypass fonctionnel du glyoxylate (Santer et Ajl, 1955 Mortlock, 1962 Brubaker, 1968 Motin et al., 2004). Cependant, contrairement aux entéropathogènes Yersinia espèces, le shunt du glyoxylate est constitutif dans Y. pestis. De plus, Y. pestis est incapable de métaboliser les hexoses par la voie des pentoses phosphates en raison de l'absence de glucose 6-phosphate déshydrogénase (Mortlock, 1962). De plus, la bactérie est dépourvue de la voie de récupération de la méthionine et de l'activité aspartase (AspA). AspA est essentiel pour le catabolisme complet du L-aspartate, qui subit une désamination réductrice par AspA pour produire du fumerate qui est recyclé dans le cycle du TCA (Dreyfus et Brubaker, 1978). En conséquence, le L-aspartate s'accumule dans les bactéries et est excrété, par exemple, lors de l'expression de la faible réponse calcique (LCR). Cela provoque une perte de carbone métabolique qui, autrement, serait conservé sous forme d'oxaloacétate (Brubaker, 2007 Viola et al., 2008). D'autres différences sont que Y. pestis est méiotrophe dans la biosynthèse de la glycine/thréonine, de la L-valine et de la L-isoleucine, de la L-phénylalanine et de la L-méthionine, ainsi que dans la fermentation du mélibiose et du rhamnose, et dans la voie de l'uréase (Burrows et Gillett, 1966 Brubaker et Sulen, 1971 Sebbane et al., 2001 Brubaker, 2006, 2012). Y. pseudotuberculosis et Y. enterocolitica dépendent uniquement de la présence de la famille des acides aminés aspartiques (Brubaker, 1991). En conséquence, Y. pestis dépend davantage de son hôte pour obtenir les nutriments nécessaires. De façon intéressante, Y. enterocolitica, mais non Y. pestis et Y. pseudotuberculosis, est capable de métaboliser le cellobiose, le saccharose et l'inositol. Il produit en outre de la cobalamine (vitamine B12) en anaérobiose et peut dégrader le 1,2-propanediol et l'éthanolamine par des enzymes dépendantes de la cobalamine en utilisant le tétrathionate comme accepteur d'électrons terminal (Reuter et al., 2014). Le tétrathionate est produit dans l'intestin enflammé des mammifères, p. Salmonella enterica infection par le sérovar Typhimurium (Winter et al., 2010). Toutes ces activités métaboliques supplémentaires pourraient fournir un avantage de croissance compétitif spécifique à l'espèce par rapport au microbiote intestinal largement fermentaire.

Adaptation de la yersinia aux conditions liées à la virulence

Pour fournir une vue plus complète, plusieurs approches “omic” ont été réalisées avec des agents pathogènes yersiniae in vitro cultivées dans des conditions pertinentes pour la virulence pour identifier les voies métaboliques et les gènes de virulence qui pourraient contribuer à la pathogenèse. La première de ces études a porté sur les changements temporels de l'expression des gènes au cours d'une transition de température de 26 à 37 ° C imitant la transmission de Y. pestis de la puce vecteur à son hôte mammifère (Motin et al., 2004). Le profilage transcriptionnel a révélé qu'environ 10 % des gènes chromosomiques étaient influencés par la température, dont la majorité code pour des fonctions métaboliques importantes. Les changements globaux induits par la chaleur ont provoqué une inhibition de la glycolyse tandis que l'oxydation terminale d'une variété d'hydrates de carbone, d'acides aminés et d'acides gras connus pour exister chez l'hôte était favorisée. Cela suggère que les bacilles de la peste pourraient favoriser les voies de fermentation lors d'une croissance lente au sein de la puce, alors qu'ils préfèrent le catabolisme oxydatif lors d'une prolifération rapide chez les mammifères (Motin et al., 2004). Une autre analyse portant sur l'expression différentielle des protéines dans Y. pestis à la suite d'une augmentation thermique a également démontré que plusieurs enzymes impliquées dans le métabolisme du sucre (par exemple, α-énolase, phosphoglycérate kinase, glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P) déshydrogénase) sont sous contrôle thermique (Chromy et al., 2005). L'expression différentielle de ces enzymes suggère que différents types/concentrations de glucides sont métabolisés après la transition de température. Le changement métabolique dans l'utilisation de sucres spécifiques dans différents milieux semble être crucial pour déclencher la virulence.

Une analyse transcriptomique de Y. pestis a également été réalisée dans du plasma humain afin d'identifier les gènes nécessaires lors de la peste septicémique chez l'homme (Chauvaux et al., 2007). Les facteurs de virulence déclenchés par le plasma les plus marqués sont l'appareil T3SS/Yop codé par pYV, tandis que les fimbriae PsaA étaient régulés à la baisse. De plus, plusieurs gènes liés au métabolisme des purines/pyrimidines ont été régulés à la hausse dans le plasma à 37 ° C et corroborent une observation antérieure selon laquelle le métabolisme des purines est nécessaire pour Y. pestis virulence (Munier-Lehmann et al., 2003). Une étude équivalente analysant le transcriptome de Y. pseudotuberculosis au cours de la croissance dans le plasma humain a montré que cet agent pathogène étroitement lié passe à la consommation de glucose, qui est facilement disponible dans le sang/le plasma (environ 7 mM). Les gènes codant pour le système phosphotransférase (PTS), la glycolyse et les systèmes dépendants du phosphoénolpyruvate (PEP) se sont avérés être régulés à la hausse (Rosso et al., 2008). Cela rappelle le métabolisme de débordement du glucose qui canalise le flux de carbone vers la formation d'acétate au lieu de la formation de citrate pour empêcher l'accumulation de NADH. En d'autre Entérobactéries tel que E. coli, l'accumulation d'acétate est favorisée par une répression simultanée du shunt du glyoxylate, mais ce n'est pas le cas pour Y. pseudotuberculosis. A l'opposé, le aceBAK les gènes codant pour les enzymes clés du shunt du glyoxylate sont régulés à la hausse (Rosso et al., 2008), suggérant un besoin pour cette espèce de limiter les surcharges en acétate. L'expression constitutive de la aceBAK opéron dans Y. pestis indique que la dérépression du shunt du glyoxylate pourrait également être importante pour les bacilles de la peste.

Voies métaboliques qui contribuent à la pathogénicité

Au cours des dernières années, plusieurs études ont été publiées analysant les in vivo transcriptome de Y. pestis chez la puce vectrice (Vadyvaloo et al., 2010) et chez l'hôte mammifère (Lathem et al., 2005 Sebbane et al., 2006 Liu et al., 2009). Plusieurs gènes impliqués dans l'adaptation métabolique aux différentes niches ainsi que des gènes de virulence classiques connus ou prédits pour être importants pour Yersinia la colonisation dans l'hôte respectif ou pour la résistance contre la réponse immunitaire innée se sont avérées être régulées à la hausse.

Les in vivo transcriptome de Y. pestis dans le proventricule de puces infectées ont révélé de nombreux gènes métaboliques impliqués dans l'adaptation à l'intestin des puces (Vadyvaloo et al., 2010). Les repas aux puces semblent se composer principalement de protéines et de lipides avec de faibles quantités de glucides. Ainsi, il n'est pas surprenant que principalement les acides aminés, en particulier le groupe L-glutamate (par exemple, glutamine, histidine, arginine, proline) soient catabolisés par Y. pestis dans la puce vecteur (Figure 2). La dégradation de ces acides aminés entraîne une augmentation du flux de carbone d'acide aminé à travers le cycle du TCA, dont les gènes enzymatiques sont fortement induits chez la puce (Vadyvaloo et al., 2010). En revanche, le catabolisme des hexoses ne semble pas important. Le glucose PTS n'est que légèrement augmenté et la plupart des autres systèmes d'absorption du sucre sont réprimés. Une exception est le système d'absorption et d'utilisation du PTS pour le chitobiose, une source de C présente dans les épines du proventricule des puces (Figure 2). Au cours de la croissance dans le système digestif des puces, la synthèse des facteurs de virulence les plus importants, par exemple l'appareil T3SS/Yop, les systèmes de séquestration du fer Ybt et Yfe, le régulateur de virulence RovA et les fimbriae PsaA sont réprimés. Cependant, d'autres gènes de pathogénicité cruciaux (par exemple, pla, yadBC) et les gènes de toxines de type insecticide sont régulés à la hausse (figure 2). L'expression de ces gènes est critique pour la dissémination à partir du tissu extravasculaire au site de la fleabite et semble pré-adapter Y. pestis pour résister à l'immunité innée des mammifères par l'acquisition d'un phénotype résistant à la phagocytose. Cela peut améliorer la pathogenèse de la peste aux tout premiers stades alors que l'ensemble complet des facteurs de virulence thermiquement contrôlés n'est toujours pas produit (Vadyvaloo et al., 2010). Aussi les gènes du Y. pestis hms opéron nécessaires à la formation de la poly-NLes glucides de surface -acétylglucosamine (PNAG), un composant majeur des biofilms, se sont avérés être induits à température modérée et dans les puces. Ainsi, hmLes biofilms dépendants étaient supposés soutenir la colonisation du proventricule et faciliter la transmission des bactéries pesteuses (Hinnebusch et al., 1996 Vadyvaloo et al., 2010). Cependant, un rapport récent a montré que dans deux autres cas pleinement virulents Y. pestis La synthèse de PNAG des souches est maximale à 37 °C, ce qui indique que ce facteur peut également jouer un rôle lors de l'infection des mammifères (Yoong et al., 2012).

Figure 2. Voies métaboliques et facteurs de virulence de Y. pestis induite chez la puce et l'hôte mammifère. Fonctions métaboliques et traits de pathogénicité régulés à la hausse in vivo sont illustrés qui sont considérés comme importants pour la colonisation de l'intestin des puces (en bleu) et du poumon ou du bubon de l'hôte mammifère (en rouge). La case rouge indique les gènes nécessaires à la pleine virulence de Y. pestis dans le bubon de rats infectés (Pradel et al., 2014).

Pour mieux comprendre les interactions hôte-pathogène, l'adaptation de Y. pestis à son hôte mammifère a été étudiée plus avant par in vivo profilage d'expression génique dans le bubon dans un modèle de rat ainsi que dans le poumon d'un modèle d'infection pneumonique murin (Lathem et al., 2005 Sebbane et al., 2006 Liu et al., 2009). L'adaptation de la bactérie aux environnements rencontrés dans les poumons de souris infectées comprend l'induction de gènes impliqués dans la biosynthèse des acides aminés (par exemple, l'histidine, le pyruvate, le glutamate et l'aspartate). Il convient également de noter la régulation à la baisse du cycle du TCA et de la force motrice ATP-proton. Simultanément, les systèmes d'acquisition du fer, l'opéron d'absorption d'hémine, la capsule de protéine antiphagocytaire F1 (Caf1), ainsi que l'appareil T3SS/Yop sont fortement induits, indiquant un rôle dans le développement de la peste pulmonaire (Lathem et al., 2005 Liu et al. , 2009) (Figure 2). Les ions fer (Fe), zinc (Zn) et manganèse (Mn) sont des cofacteurs structurels ou catalytiques dans de nombreuses protéines impliquées dans plusieurs processus cruciaux, notamment la régulation de l'expression des gènes, la résistance au stress oxydatif et la production de gènes de virulence (Scrutton et al., 1971 Campbell et al., 2007 Ammendola et al., 2008 Ortiz de Orué Lucana et al., 2012). La capacité de l'hôte à limiter l'accès à ces cations divalents a été reconnue comme un élément crucial de la défense de l'hôte contre les agents pathogènes envahissants, et il est bien connu que les systèmes d'absorption de Fe de haute affinité, mais aussi de Zn et Mn sont cruciaux pour la établissement d'une infection réussie par des yersiniae pathogènes. En particulier, l'acquisition de Fe est étudiée depuis un certain temps et le rôle des cations métalliques divalents pour Yersinia la pathogenèse a fait l'objet de plusieurs revues ces dernières années (par exemple, Carniel, 2001 Rakin et al., 2012 Perry et al., 2012a). En plus des gènes de biosynthèse ou de transport de la yersiniabactine (Ybt), plusieurs autres transporteurs de Fe (par exemple, YfeABCD, FeoABC) se sont avérés contribuer à la virulence (Heesemann et al., 1993 Bearden et al., 1997 Perry et al., 2012a) . Les systèmes connus pour être impliqués dans l'absorption de Mn incluent également le transporteur Yfe et MntH, et le transporteur ZnuABC constitue un système d'absorption de Zn de haute affinité (Desrosiers et al., 2010 Perry et al., 2012a,b Bobrov et al., 2014) . Il a été démontré que l'expression des systèmes de transport est régulée à la hausse in vivo dans Y. pestis et cela soutient leur rôle dans la pathogenèse, mais les effets modestes de (plusieurs) mutants de transporteurs suggèrent en outre qu'il existe d'autres systèmes de transport non encore identifiés qui contribuent également à ce processus (Sebbane et al., 2006 Desrosiers et al., 2010 Perry et al. ., 2012a,b Pradel et al., 2014).

La capsule Caf1, Ail et la machinerie T3SS/Yop appartiennent également aux facteurs de virulence connus les plus exprimés de Y. pestis chez le rat bubon (Sebbane et al., 2006). Contrairement au poumon de souris, Y. pestis dans le bubon est exposé à des espèces azotées réactives (RNS) libérées par les polynucléaires neutrophiles (PMN). Expression de la nrdHIEF opéron codant pour la ribonucléotide réductase et hmp qui code pour une flavohémoglobine qui détoxifie le RNS a été fortement augmenté et requis pour la pleine virulence de Y. pestis (Sebbane et al., 2006 Pradel et al., 2014). En revanche, Y. pestis n'est pas ou dans une moindre mesure exposé au stress des espèces réactives de l'oxygène (ROS) chez les bubons (Sebbane et al., 2006). Dans une étude récente, un Y. pestis Une bibliothèque de mutants de gènes régulés à la hausse pendant la peste bubonique dans le bubon de rats a été construite et leur importance pour la virulence dans un modèle rongeur de peste bubonique a été étudiée (Sebbane et al., 2006 Pradel et al., 2014). Environ 40 % des mutants affectés en virulence codent pour des gènes métaboliques. L'atténuation reflète très probablement la réduction de in vivo croissance due à la perte d'une voie métabolique spécifique. Les résultats suggèrent en outre que Y. pestis dépend principalement des glucides comme source de carbone (c'est-à-dire du glucose, des galactanes, du gluconate et peut-être du maltose) (Pradel et al., 2014) (Figure 2).Les galactanes et le glucose sont très probablement canalisés vers la synthèse UDP-glucose et non vers la glycolyse, en tant que délétion des deux premiers gènes supérieurs dans la voie de la glycolyse (pgi, pfkA) n'a pas eu d'impact Y. pestis virulence (Pradel et al., 2014). Les tests de mutants de virulence ont également confirmé les résultats précédents suggérant que le gluconate est une source importante de C de Y. pestis chez son hôte mammifère (Motin et al., 2004 Pradel et al., 2014). Il est probable que le gluconate soit métabolisé en glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P), pyruvate, acétyl-CoA et acétate, en tant qu'enzymes de la partie terminale de la glycolyse (gpmA, aceEF) étaient essentiels à la compétition avec le type sauvage in vivo (Figure 2). Des observations supplémentaires que (i) les délétions de gènes du cycle du TCA tels que gltA (codant la citrate synthase), acnA (acotinase A), et fumC (fumarase C) n'a pas affecté la virulence, que (ii) la plupart des gènes du TCA étaient régulés à la baisse in vivo (Sebbane et al., 2006), et que (iii) le shunt du glyoxylate est exprimé de manière constitutive, suggèrent fortement que les bacilles de la peste passent à la respiration anaérobie ou à la fermentation lors de la colonisation des rongeurs. Une autre étude récente a utilisé la mutagenèse par transposon et le séquençage à haut débit (Tn-seq) pour sonder le Y. pestis génome pour détecter les gènes contribuant à la virulence chez la souris après injection intraveineuse (Palace et al., 2014). Plus de 30 gènes ayant des rôles dans l'acquisition et le métabolisme des nutriments (par exemple, la biosynthèse des purines, la biosynthèse des acides aminés aromatiques) se sont avérés nécessaires pour Y. pestis in vivo. Plusieurs candidats ont également été identifiés par sondage Tn-seq de Y. pseudotuberculosis (Crimmins et al., 2012). Certains gènes identifiés se sont également avérés importants pour Y. pestis remise en forme dans le in vivo expérience de compétition de Pradel et al. Cependant, des différences considérables ont également été observées entre les deux Y. pestis études qui peuvent s'expliquer par une dose d'infection plus élevée utilisée par Palace et al.

Corégulation du métabolisme et de la virulence

La transmission d'un mode de vie environnemental/associé aux vecteurs dans les tissus intestinaux/lymphatiques chez les mammifères exige une adaptation rapide non seulement de l'expression des gènes de virulence, mais aussi des voies métaboliques pour assurer une aptitude et une compétitivité maximales requises pour la colonisation des agents pathogènes. La détection des nutriments/métabolites environnants est un mécanisme important signalant l'arrivée de l'agent pathogène à un certain endroit au sein de l'hôte et est utilisé pour réguler les fonctions métaboliques en étroite coordination avec les traits de virulence. Pour supporter des variations fréquentes dans la composition des nutriments yersiniae possèdent une grande variété de stratégies sophistiquées de détection, de transduction du signal et de régulation pour réagir aux changements brusques et prononcés de la composition de la source C. Au cours des dernières décennies, principalement des protéines régulatrices ont été caractérisées en ce qui concerne le contrôle métabolique, mais dernièrement, de plus en plus de mécanismes de contrôle post-transcriptionnels impliquant de petits ARN non codants ont été identifiés comme des éléments supplémentaires contrôlant la virulence et le métabolisme.

Contrôle transcriptionnel par les régulateurs mondiaux

Les systèmes bactériens à deux composants (TCS) sont capables de détecter des stimuli externes et de les convertir en une réponse cellulaire, généralement en contrôlant l'expression de plusieurs gènes métaboliques, mais aussi associés à la virulence. Il a été rapporté que certains TCS influencent le métabolisme et la virulence chez les Yersinia parmi eux se trouve le système PhoP/PhoQ.

Le TCS pléiotrope PhoP/PhoQ constitue l'un des systèmes de transduction de signal les plus cruciaux contrôlant la virulence bactérienne. Il est composé de la kinase de capteur liée à la membrane PhoQ qui répond aux environnements à faible teneur en magnésium, à faible pH et aux peptides antimicrobiens cationiques sécrétés par l'hôte (CAMP) et phosphoryle le régulateur de réponse cytoplasmique PhoP (Groisman, 2001). Des études récentes ont montré que PhoP contrôle le système global de régulateur de stockage de carbone (Csr) dans Y. pseudotuberculosis (voir ci-dessous), et Crp dans Y. pestis (voir ci-dessous) (Zhang et al., 2013b Nuss et al., 2014). Les phoP Le gène s'est avéré être régulé à la hausse chez la puce et s'est avéré nécessaire pour une infection normale bloquant l'intestin antérieur (Vadyvaloo et al., 2010 Rebeil et al., 2013). Il est probable que le système soit activé par les CAMP qui sont sécrétés dans l'intestin des puces pendant le repas de sang (Lehane et al., 1997). De plus, le phoP s'est avéré être induit dans le poumon dans un modèle de peste provoquée par voie intranasale chez la souris (Liu et al., 2009). Il a été clairement démontré que le système PhoP/PhoQ favorise la survie et la prolifération des macrophages et des neutrophiles (Miller et al., 1989 Oyston et al., 2000 Grabenstein et al., 2004, 2006 Groisman et Mouslim, 2006). De plus, le PhoP de Y. pestis s'est avéré réprimer la synthèse de l'antigène pH6 (Zhang et al., 2013a). Cependant, le rôle du système PhoP/PhoQ dans la pathogenèse des différents Yersinia espèce est moins claire car des résultats contradictoires ont été obtenus avec différentes souches et modèles d'infection. Une forte atténuation a été signalée pour une phoP mutant de Y. pestis GB et le Y. pseudotuberculosis dérivé 32777, mais seuls des défauts modestes ont été observés avec un phoP mutant de Y. pestis CO92 et le phoP-déficient Y. pseudotuberculosis souche YPIII (Oyston et al., 2000 Grabenstein et al., 2004 Bozue et al., 2011 Pisano et al., 2014). Cela indiquait fortement que l'impact de phoP dépend des différences spécifiques à la souche qui remodèlent la régulation et/ou la composition du régulon avec des résultats différents sur le phénotype de virulence. En fait, dans une étude récente, nous avons pu démontrer des variations spécifiques à la souche dans l'influence médiée par PhoP sur le système Csr dans Y. pseudotuberculosis (Nuss et al., 2014).

Les régulateurs mondiaux qui régissent des réseaux complexes et des cascades d'éléments de contrôle de manière concertée parviennent à coordonner les voies métaboliques avec les mécanismes de pathogénicité. Un important facteur transcriptionnel mondial connu pour contrôler le métabolisme et la pathogénicité dans les trois agents pathogènes humains Yersinia espèce est Crp. La Crp se lie au métabolite signal cAMP produit par l'adénylate cyclase en l'absence de glucose ou d'autres sucres efficacement utilisables (Hanamura et Aiba, 1991 Ishizuka et al., 1994). La Crp réprime également l'expression du gène de l'adénylate cyclase cyaA (Qu et al., 2013). Le complexe cAMP-Crp contrôle au moins 6 % des gènes dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis, y compris les gènes requis pour la croissance sur différentes sources de C, la survie sous limitation du carbone, de l'azote et du phosphate ainsi que la virulence (Gosset et al., 2004 Heroven et al., 2012b Zhan et al., 2008, 2009). Dans Y. pestis, expression de crp est crucial pour le développement de la peste bubonique et pulmonaire. Très probablement, cela est basé sur la fonction de Crp en tant que régulateur de la machinerie T3SS/Yop et de la protéase Pla (Kim et al., 2007 Liu et al., 2009 Zhan et al., 2008, 2009 Lathem et al., 2014). Dans Y. enterocolitica, une crp Il a été démontré que la souche mutante était fortement atténuée dans un modèle d'infection orale, et l'influence médiée par la Crp sur l'expression du flagelle, Ysc/Yop, et Ysa T3SS devrait contribuer à la perte de virulence (Petersen et Young, 2002). De même, Crp est nécessaire pour la colonisation et/ou la persistance de Y. pseudotuberculosis dans les MLN et les organes plus tard au cours de l'infection (Heroven et al., 2012b). Dans notre étude récente utilisant la métabolomique comparative, la transcriptomique et une analyse phénotypique par microarray, nous avons pu démontrer que la Crp de Y. pseudotuberculosis favorise le catabolisme oxydatif de nombreuses sources différentes de C, alors qu'il réprime les schémas fermentaires. De plus, il relie le métabolisme du carbone à la régulation des facteurs de virulence via le contrôle des petits ARN associés à la virulence CsrC et CsrB du système Csr (Heroven et al., 2012b) (Figure 3).

Figure 3. Aperçu schématique des facteurs régulateurs connus pour coordonner l'expression des fonctions métaboliques mais aussi des traits associés à la virulence chez les agents pathogènes Yersinia espèce. Il convient de noter que tous les réseaux de régulation n'ont pas été vérifiés expérimentalement dans tous les organismes pathogènes. yersiniae.

Régulation post-transcriptionnelle des processus d'adaptation

Le système Csr constitue un important système global de régulation post-transcriptionnelle. Il régule la stabilité et la traduction de divers ARNm impliqués dans le métabolisme et la virulence dans Yersinia et de nombreux autres agents pathogènes (Timmermans et Van Melderen, 2010 Heroven et al., 2012a). Il est composé de la protéine de liaison à l'ARN CsrA et de deux ARNs de type Csr (CsrB et CsrC dans Y. pseudotuberculosis) qui contrecarrent l'activité de la CsrA. CsrA agit en se liant aux motifs (N)GGA conservés dans la boucle des structures en épingle à cheveux trouvées à proximité du site de liaison ribosomique de l'ARNm cible, affectant ainsi la traduction et/ou la stabilité du transcrit. Les ARN-Csr contiennent plusieurs sites de liaison à la CsrA et peuvent séquestrer et inactiver la CsrA (Romeo et al., 2012 Heroven et al., 2012a). CsrA a une influence globale sur le transcriptome de Yersinia (Heroven et al., 2012b). Le système Rse de Y. pseudotuberculosis a d'abord été identifié comme crucial pour l'initiation du processus d'infection. La CsrA s'est avérée réprimer l'expression du régulateur de virulence global RovA qui est nécessaire à l'activation du facteur d'entrée primaire invasine et des fimbriae de PsaA (Nagel et al., 2001 Cathelyn et al., 2006 Heroven et al., 2008) (Figure 3). Au total, environ 20 % des gènes dépendants de CsrA sont impliqués dans les processus métaboliques (Heroven et al., 2012a). Les ARN-Csr semblent être contrôlés par différents mécanismes de régulation en réponse aux ions et à la disponibilité des sources C. Ceci est réalisé par (i) Crp qui affecte positivement l'expression de CsrC et réprime CsrB (Heroven et al., 2012b), (ii) le TCS PhoP/PhoQ dépendant du Mg 2+ contrôlant csrC transcription (Nuss et al., 2014), et (iii) le TCS BarA/UvrY montré pour induire csrB (Heroven et al., 2008). Le système UvrY/BarA ​​est activé par les produits finaux métaboliques (format, acétate) dans E. coli et par un déséquilibre du cycle du TCA en Pseudomonas (Takeuchi et al., 2009 Chavez et al., 2010). Les signaux auxquels le Yersinia Les réponses du système BarA/UvrY sont inconnues. Cependant, l'expression de uvrY de Y. pestis dans les poumons, mais pas dans le foie et la rate des souris infectées, indiquent que les métabolites/ions présents dans une certaine niche de l'hôte sont capables d'induire ce TCS pendant l'infection (Liu et al., 2009).

Un autre régulateur important des processus post-transcriptionnels chez de nombreuses espèces bactériennes est le petit chaperon de liaison à l'ARN Hfq. Il forme un complexe annulaire hexamérique qui permet à Hfq de se lier simultanément à plus d'une molécule d'ARN et facilite la liaison des ARNs à leur ARNm apparenté pour renforcer les interactions. La liaison de Hfq peut soit stabiliser soit favoriser la dégradation des transcrits d'ARNm (De Lay et al., 2013). Une étude récente comparant la réponse globale du transcriptome et du protéome de Y. pseudotuberculosis et Y. pestis cultivées à des températures physiologiquement pertinentes a démontré que l'expression des gènes et des protéines de facteurs de virulence conservés tels que les protéines effectrices Yop est plus élevée dans Y. pestis que dans Y. pseudotuberculosis. En revanche, la régulation du métabolisme et de la machinerie traductionnelle semble sous-tendre un contrôle post-transcriptionnel conservé. Parmi celles-ci figurent les protéines du métabolisme des purines et des pyrimidines, de la glycolyse/gluconéogenèse, du métabolisme du pyruvate, du cycle du TCA et de la biosynthèse de l'ARNt amino-acyl (Ansong et al., 2013). Toutes ces voies sont contrôlées par l'ARN chaperon Hfq dans S. Typhimurium (Sittka et al., 2007, 2008 Ansong et al., 2009). Comme Hfq de Yersinia a également été montré pour jouer un rôle important dans la régulation du métabolisme et de la condition physique générale, il est très probable que Hfq contrôle des fonctions métaboliques similaires dans Yersinia (Geng et al., 2009 Bai et al., 2010 Schiano et al., 2010 Kakoschke et al., 2014). Hfq et sRNA contribuent également à la virulence de tous les agents pathogènes Yersinia espèces, et un fait important est qu'elles sont impliquées dans la régulation post-transcriptionnelle de la machinerie T3SS/Yop dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis (Geng et al., 2009 Schiano et al., 2010, 2014). L'influence de Hfq semble se produire à travers Crp. Il a récemment été démontré que Hfq est nécessaire pour une synthèse efficace de la Crp via un mécanisme post-transcriptionnel positif inconnu qui implique la région non traduite 5′ (UTR) de la crp ARNm (Lathem et al., 2014) (Figure 3). De plus, le Y. pestis hfq le mutant est incapable de former des biofilms dans le proventricule des puces infectées et contribue ainsi à la transmission des puces (Rempe et al., 2012).

L'implication des ARNs dans la régulation du métabolisme cellulaire est de plus en plus reconnue (Michaux et al., 2014). Plusieurs ARNs conservés entre Entérobactéries ont été caractérisés au cours des dernières années et leur fonction moléculaire et leurs cibles ont été identifiées principalement par des études réalisées avec Salmonelle et E. coli. De multiples ARNs conservés ont également été récemment découverts dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis utilisant des approches de séquençage en profondeur parmi eux sont SgrS, Spot42, GcvB et RyhB. L'ARN SgrS est impliqué dans un phénomène appelé “phosphosugar stress” (Morita et al., 2004). L'absorption de glucose via le système PTS entraînant une accumulation de niveaux élevés de glucose 6-phosphate généré est toxique pour de nombreux Entérobactéries. Dans ces conditions de stress phosphosucré, l'activateur transcriptionnel SgrR est activé et induit entre autres la synthèse du sRNA SgrS. Appariement de base de SgrS avec le ptsG L'ARNm entraîne la dégradation de ptsG et donc en moins d'absorption de glucose par cette perméase spécifique du glucose (Papenfort et al., 2013). De plus, l'ARN SgrS code pour un petit peptide (SgrT), qui aide également à sauver E. coli du stress phosphosucré en inhibant l'activité du transporteur de glucose au niveau post-transcriptionnel. La fonction d'appariement des bases de SgrS est conservée dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis. Cependant, l'ARNs ne produit pas de SgrT car l'extrémité 5′ est tronquée, ce qui indique des différences dans le contrôle du stress phosphosucré dans Yersinia (Wadler et Vanderpool, 2007, 2009 Horler et Vanderpool, 2009). Un autre ARNs conservé identifié dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis est Spot42 (Koo et al., 2011 Beauregard et al., 2013), qui est également impliqué dans la régulation du métabolisme des sucres chez E. coli. La synthèse de la galactokinase (GalK), une protéine codée par le galETKM L'opéron important pour la conversion du galactose en glucose 1-phosphate est réprimé en présence de glucose. La répression est médiée par la liaison de l'ARNs Spot42 dépendant de la Crp au leader de la galK ARNm qui empêche sa traduction (Beisel et Storz, 2011). L'ARNs GcvB dans S. enterica sérovar Typhimurium et E. coli, est principalement exprimé sous des concentrations élevées de glycine et empêche la traduction des transcrits codant pour les systèmes de transport de peptides et d'acides aminés (Urbanowski et al., 2000 Sharma et al., 2007, 2011 Pulvermacher et al., 2009). Dans Y. pestis KIM6, GcvB possède deux sites de terminaison différents conduisant à deux ARNs distincts. ils répriment dppA, un composant de liaison périplasmique d'un système de transport de peptide majeur. Suppression de gcvB a des effets pléiotropes entraînant des taux de croissance réduits et une morphologie altérée de la colonie (McArthur et al., 2006). De plus, GcvB était l'un des ARNs les plus abondants identifiés dans Y. pestis sous in vitro conditions, bien que les implications de ceci soient encore inconnues (Koo et al., 2011). En outre, Yersinia encode deux homologues RyhB. Dans E. coli et autre Entérobactéries, RyhB est un acteur clé pour l'adaptation aux conditions de fer-limitation. Il empêche la synthèse de protéines non essentielles contenant du fer et conduit à l'induction de sidérophores piégeurs de fer (Massé et Gottesman, 2002 Massé et al., 2007). Les ARN RyhB sont fortement exprimés dans Y. pestis dans les poumons infectés (mais pas dans la rate). Cependant, la perte des deux variantes RyhB n'a eu aucun effet évident sur la capacité de dissémination et la survie de la bactérie après infection sous-cutanée et intranasale. Il a été supposé que cela est dû à des systèmes d'absorption du fer redondants (Deng et al., 2012, 2014 Yan et al., 2013).

Régulation post-traductionnelle des processus d'adaptation et régulation de la virulence

Une observation frappante de l'approche multi-omique par Ansong et al. (2013) était la différence de certains métabolites, en particulier le glutamate, entre Y. pestis et Y. pseudotuberculosis. Comme cette différence ne s'est pas reflétée au niveau de la transcription ni au niveau de la synthèse des protéines, ces résultats impliquent que des mécanismes post-traductionnels sont également impliqués dans la modulation du métabolisme. in vivo. En fait, une étude récente portant sur la régulation du T3SS dans Y. enterocolitica ont montré que les composants de la machinerie de sécrétion sont capables d'interférer directement avec les enzymes métaboliques. Les deux protéines homologues YscM1 (homologue de LcrG dans Y. pestis et Y. pseudotuberculosis) et YscM2 régulent l'expression des protéines effectrices Yop. Dans des conditions de non-sécrétion, YscM1/YscM2 réprime la synthèse des Yops. Cette suppression est soulagée lorsque les deux protéines sont sécrétées lors du contact cellulaire (Pettersson et al., 1996 Stainier et al., 1997). De plus, ils sont capables de se lier et d'inhiber la fonction de la Yersinia phosphoénolpyruvate carboxylase (PEPC) (Schmid et al., 2009). Dans des conditions de virulence pertinentes, PEPC reconstitue le pool d'oxaloacétate dans le cycle du TCA. Mutants dans yscM1 et yscM2 ont affiché des taux accrus de (i) formation de pyruvate via la glycolyse ou la voie Entner𠄽oudooff, (ii) la formation d'oxaloacétate via le TCA et (iii) la biosynthèse des acides aminés. Cela indique que les deux Yops sont impliqués dans la réplétion du métabolisme central du carbone.La modulation de l'activité PEPC pourrait être importante pour le processus d'adaptation métabolique de Yersinia pendant l'infection. Les auteurs ont proposé un cycle “load-and-shoot” : afin de préparer les bactéries contre l'attaque phagocytaire, la PEPC est active et régénère le cycle du TCA, car la synthèse des acides aminés est nécessaire (chargement). Lors du contact cellulaire, les Yops pré-synthétisés sont rapidement sécrétés (tir). Comme le maintien de la charge énergétique est plus nécessaire que la biosynthèse au cours de ce processus, la PEPC est inhibée, ce qui entraîne un arrêt de l'anaplérose (Schmid et al., 2009). Cette interférence entre le T3S et le métabolisme est également étayée par l'observation que la sécrétion des effecteurs Yop est activée par les acides aminés glutamate, glutamine, aspartate et asparagine, alimentant le cycle du TCA (Lee et al., 2001).


Remerciements

Les auteurs remercient E. Lesne pour la constitution des collections d'isolats, H. Douchy et B. Marquer pour leur participation aux tests biologiques, et G. Mialdéa pour leur aide à la caractérisation moléculaire. La caractérisation moléculaire a été réalisée sur les installations Biogenouest ® . Le soutien financier de l'ACVNPT (Association des Créateurs de Variétés Nouvelles de Pomme de Terre) et du Projet Européen Intégré BioEXPLOIT [Contrat 513959 (FOOD)] est vivement apprécié. Ce travail fait partie d'un projet financé par l'INRA-BBSRC intitulé "Modèles épidémiologiques et évolutifs pour l'invasion et la persistance des maladies des plantes". La FMH reconnaît également un financement partiel d'Agropolis Fondation et du département SPE de l'INRA. Nous sommes très reconnaissants au Dr Frédéric FABRE et à deux rapporteurs anonymes pour leurs précieux commentaires sur une version précédente de cet article.


Des documents électroniques supplémentaires sont disponibles en ligne à l'adresse https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.c.3683194.

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Conclusion

En conclusion, il a été démontré qu'il existe une diversité de séquence minimale dans les systèmes d'acquisition de fer des plasmides IncFIB présents parmi différentes espèces bactériennes, y compris d'origine alimentaire. Salmonelle sérovars, suggérant qu'un ou plusieurs facteurs de virulence codés par un plasmide similaire peuvent disséminer parmi les agents pathogènes bactériens. Les résultats de l'étude montrent que les plasmides IncFIB contribuent à une capacité accrue à persister dans les cellules épithéliales intestinales ainsi qu'au potentiel de virulence d'un organisme. Ainsi, étant donné que les plasmides IncFIB ont le potentiel de porter à la fois des gènes de virulence et de résistance aux antimicrobiens, ils représentent un problème de santé car le transfert d'un seul plasmide à une souche bactérienne sensible peut la rendre à la fois plus virulente et résistante à de multiples agents antimicrobiens.