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14.1 : À la découverte des médicaments antimicrobiens - Biologie

14.1 : À la découverte des médicaments antimicrobiens - Biologie



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Objectifs d'apprentissage

  • Comparer et contraster les médicaments antimicrobiens naturels, semi-synthétiques et synthétiques
  • Décrire les approches chimiothérapeutiques des sociétés anciennes
  • Décrire les individus et les événements historiquement importants qui ont conduit au développement de médicaments antimicrobiens

Note clinique : PARTIE 1

Marisa, une femme de 52 ans, souffrait de douleurs abdominales intenses, de ganglions lymphatiques enflés, de fatigue et de fièvre. Elle venait de rentrer chez elle après avoir rendu visite à sa famille élargie dans son pays natal, le Cambodge. À l'étranger, elle a reçu des soins médicaux au Vietnam voisin pour une compression de la moelle épinière. Elle ressentait toujours de l'inconfort en quittant le Cambodge, mais la douleur augmentait au fur et à mesure que son voyage de retour se poursuivait et son mari la conduisait directement de l'aéroport aux urgences.

Son médecin examine si Marisa pourrait souffrir d'une appendicite, d'une infection des voies urinaires (UTI) ou d'une maladie inflammatoire pelvienne (MIP). Cependant, chacune de ces conditions est généralement précédée ou accompagnée de symptômes supplémentaires. Il considère le traitement qu'elle a reçu au Vietnam pour sa moelle épinière compressée, mais la douleur abdominale n'est généralement pas associée à la compression de la moelle épinière. Il examine plus en détail ses antécédents médicaux.

Exercice (PageIndex{1})

  1. Quel type d'infection ou autre condition peut être responsable?
  2. Quel type de tests de laboratoire le médecin peut-il ordonner ?

La plupart des gens associent le terme chimiothérapie aux traitements du cancer. Cependant, la chimiothérapie est en fait un terme plus large qui fait référence à toute utilisation de produits chimiques ou de médicaments pour traiter une maladie. La chimiothérapie peut impliquer des médicaments qui ciblent les cellules ou les tissus cancéreux, ou elle peut impliquer des médicaments antimicrobiens qui ciblent les micro-organismes infectieux. Les médicaments antimicrobiens agissent généralement en détruisant ou en interférant avec les structures microbiennes et les enzymes, soit en tuant les cellules microbiennes, soit en inhibant leur croissance. Mais avant d'examiner le fonctionnement de ces médicaments, nous allons brièvement explorer l'histoire de l'utilisation des antimicrobiens par les humains à des fins de chimiothérapie.

Utilisation des antimicrobiens dans les sociétés anciennes

Bien que la découverte des antimicrobiens et leur utilisation généralisée qui en découle soient généralement associées à la médecine moderne, il existe des preuves que les humains ont été exposés à des composés antimicrobiens pendant des millénaires. Analyses chimiques des restes squelettiques de personnes de Nubie1 (maintenant trouvé dans le Soudan actuel) datant d'entre 350 et 550 après JC ont montré des résidus de l'agent antimicrobien tétracycline en quantités suffisamment élevées pour suggérer la fermentation intentionnelle de la tétracycline productrice Streptomyces pendant le processus de fabrication de la bière. La bière résultante, qui était épaisse et ressemblait à du gruau, était utilisée pour traiter une variété de maux chez les adultes et les enfants, y compris les maladies des gencives et les blessures. Les propriétés antimicrobiennes de certaines plantes peuvent également avoir été reconnues par diverses cultures à travers le monde, y compris les herboristes indiens et chinois (Figure (PageIndex{1})) qui utilisent depuis longtemps les plantes à des fins médicales très diverses. Les guérisseurs de nombreuses cultures ont compris les propriétés antimicrobiennes des champignons et leur utilisation de pain moisi ou d'autres produits contenant des moisissures pour traiter les plaies est bien documentée depuis des siècles.2 Aujourd'hui, alors qu'environ 80% de la population mondiale dépend encore des médicaments dérivés des plantes,3 les scientifiques découvrent maintenant les composés actifs conférant les bienfaits médicinaux contenus dans plusieurs de ces plantes traditionnellement utilisées.

Exercice (PageIndex{2})

Donnez des exemples de la façon dont les antimicrobiens étaient utilisés dans les sociétés anciennes

Les premiers médicaments antimicrobiens

Les sociétés se sont appuyées sur la médecine traditionnelle pendant des milliers d'années ; cependant, la première moitié du 20e siècle a apporté une ère de découverte stratégique de médicaments. Au début des années 1900, le médecin et scientifique allemand Paul Ehrlich (1854-1915) a entrepris de découvrir ou de synthétiser des composés chimiques capables de tuer les microbes infectieux sans nuire au patient. En 1909, après avoir passé au crible plus de 600 composés contenant de l'arsenic, l'assistant d'Ehrlich, Sahachiro Hata (1873-1938), a trouvé l'une de ces « balles magiques ». Le composé 606 ciblait la bactérie Treponema pallidum, l'agent causal de la syphilis. Le composé 606 s'est avéré efficace pour guérir la syphilis chez le lapin et a été commercialisé peu après sous le nom de Salvarsan comme remède contre la maladie chez l'homme (Figure (PageIndex{2})). L'approche innovante d'Ehrlich consistant à cribler systématiquement une grande variété de composés reste une stratégie courante pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens, même aujourd'hui.

Quelques décennies plus tard, les scientifiques allemands Josef Klarer, Fritz Mietzsch et Gerhard Domagk ont ​​découvert l'activité antibactérienne d'un colorant synthétique, le prontosil, qui pourrait traiter les infections streptococciques et staphylococciques chez la souris. La propre fille de Domagk a été l'un des premiers receveurs humains du médicament, qui l'a complètement guérie d'une grave infection streptococcique résultant d'un coup avec une aiguille à broder. Gerhard Domagk (1895-1964) a reçu le prix Nobel de médecine en 1939 pour son travail avec le prontosil et le sulfanilamide, le produit de dégradation actif du prontosil dans le corps. Le sulfanilamide, le premier antimicrobien synthétique créé, a servi de base au développement chimique d'une famille de sulfamides. Un antimicrobien synthétique est un médicament développé à partir d'un produit chimique introuvable dans la nature. Le succès des sulfamides a conduit à la découverte et à la production d'autres classes importantes d'antimicrobiens synthétiques, notamment les quinoléines et les oxazolidinones.

Quelques années avant la découverte du prontosil, le scientifique Alexander Fleming (1881-1955) a fait sa propre découverte accidentelle qui s'est avérée monumentale. En 1928, Fleming est revenu de vacances et a examiné de vieilles plaques de staphylocoques dans son laboratoire de recherche au St. Mary's Hospital de Londres. Il a observé que la moisissure contaminante (identifiée par la suite comme une souche de Penicillium notatum) a inhibé la croissance des staphylocoques sur une plaque. Fleming est donc crédité de la découverte de la pénicilline, le premier antibiotique naturel (Figure (PageIndex{3})). Une expérimentation plus poussée a montré que la pénicilline de la moisissure était antibactérienne contre les streptocoques, les méningocoques et Corynebacterium diphtheriae, l'agent causal de la diphtérie.

Fleming et ses collègues ont été crédités de la découverte et de l'identification de la pénicilline, mais son isolement et sa production de masse ont été réalisés par une équipe de chercheurs de l'Université d'Oxford sous la direction de Howard Florey (1898-1968) et Ernst Chain (1906-1979) (Figure (PageIndex{3})). En 1940, l'équipe de recherche a purifié la pénicilline et a signalé son succès en tant qu'agent antimicrobien contre les infections streptococciques chez la souris. Leurs travaux ultérieurs avec des sujets humains ont également montré que la pénicilline était très efficace. En raison de leur travail important, Fleming, Florey et Chain ont reçu le prix Nobel de physiologie et médecine en 1945.

Au début des années 1940, la scientifique Dorothy Hodgkin (1910-1994), qui a étudié la cristallographie à l'Université d'Oxford, a utilisé les rayons X pour analyser la structure d'une variété de produits naturels. En 1946, elle a déterminé la structure de la pénicilline, pour laquelle elle a reçu le prix Nobel de chimie en 1964. Une fois la structure comprise, les scientifiques ont pu la modifier pour produire une variété de pénicillines semi-synthétiques. Un antimicrobien semi-synthétique est un dérivé chimiquement modifié d'un antibiotique naturel. Les modifications chimiques sont généralement conçues pour augmenter la gamme de bactéries ciblées, augmenter la stabilité, diminuer la toxicité ou conférer d'autres propriétés bénéfiques pour le traitement des infections.

La pénicilline n'est qu'un exemple d'antibiotique naturel. Toujours dans les années 1940, Selman Waksman (1888-1973) (Figure (PageIndex{4})), un éminent microbiologiste des sols à l'Université Rutgers, a dirigé une équipe de recherche qui a découvert plusieurs antimicrobiens, dont l'actinomycine, la streptomycine et la néomycine. Les découvertes de ces antimicrobiens découlent de l'étude de Waksman sur les champignons et les Actinobactéries, y compris les bactéries du sol du genre Streptomyces, connus pour leur production naturelle d'une grande variété d'antimicrobiens. Ses travaux lui ont valu le prix Nobel de physiologie et médecine en 1952. Les actinomycètes sont à l'origine de plus de la moitié de tous les antibiotiques naturels.4 et continuent de servir d'excellent réservoir pour la découverte de nouveaux agents antimicrobiens. Certains chercheurs soutiennent que nous ne sommes pas encore parvenus à exploiter pleinement le potentiel antimicrobien de ce groupe.5

Exercice (PageIndex{3})

Pourquoi le sol est-il un réservoir de gènes de résistance aux antimicrobiens ?

Concepts clés et résumé

  • Médicaments antimicrobiens produits par fermentation intentionnelle et/ou contenus dans des plantes sont utilisés comme médicaments traditionnels dans de nombreuses cultures depuis des millénaires.
  • La recherche ciblée et systématique d'une « balle magique » chimique ciblant spécifiquement les microbes infectieux a été lancée par Paul Ehrlich au début du 20e siècle.
  • La découverte de la antibiotique naturel, pénicilline, par Alexander Fleming en 1928 a commencé l'ère moderne de la découverte et de la recherche antimicrobiennes.
  • Sulfanilamide, le premier antimicrobien synthétique, a été découvert par Gerhard Domagk et ses collègues et est un produit de dégradation du colorant synthétique, le prontosil.

Notes de bas de page

  1. 1 ML Nelson et al. "Brève communication: caractérisation spectroscopique de masse de la tétracycline dans les restes squelettiques d'une population ancienne de la Nubie soudanaise 350-550 CE." Journal américain d'anthropologie physique 143 non. 1 (2010) : 151-154.
  2. 2 M. Wainwright. « Moules dans la médecine ancienne et plus récente. » Mycologue 3 non. 1 (1989) : 21-23.
  3. 3 S. Verma, S.P. Singh. « État actuel et futur des médicaments à base de plantes. » Monde Vétérinaire 1 non. 11 (2008) : 347-350.
  4. 4 J. Berdy. "Métabolites microbiens bioactifs." Le Journal des Antibiotiques 58 non. 1 (2005) : 1–26.
  5. 5 M. Baltz. « Antimicrobiens des actinomycètes : retour vers le futur ». Microbe 2 non. 3 (2007) : 125-131.

Découverte de la pénicilline et résistance aux antibiotiques : des leçons pour l'avenir ?

Sans aucun doute, la découverte de la pénicilline est l'un des plus grands jalons de la médecine moderne. 2016 marque le 75e anniversaire de la première administration systémique de pénicilline chez l'homme, et est donc l'occasion de réfléchir à l'impact extraordinaire que la pénicilline a eu sur la vie de millions de personnes depuis. Cette perspective présente un récit historique de la découverte du médicament miracle, décrit la nature biologique de la pénicilline et considère les leçons qui peuvent être tirées de l'âge d'or de la recherche sur les antibiotiques, qui a eu lieu entre les années 1940 et 1960. Un retour en arrière sur l'histoire de la pénicilline pourrait nous aider à revivre ce voyage pour trouver de nouveaux traitements et agents antimicrobiens. Cela est particulièrement pertinent aujourd'hui, car l'émergence de bactéries multirésistantes aux médicaments constitue une menace mondiale et des efforts conjoints sont nécessaires pour lutter contre l'augmentation et la propagation de la résistance.

Mots clés: Howard Florey Résistance aux antimicrobiens à la pénicilline.


Médicaments antimicrobiens : caractéristiques et mécanismes | Microbiologie

Dans cet article, nous discuterons des caractéristiques et des mécanismes des médicaments antimicrobiens.

Caractéristiques des médicaments antimicrobiens :

Certaines des caractéristiques des médicaments antimicrobiens sont indiquées ci-dessous :

(a) Les antibiotiques sont biologiquement actifs contre un grand nombre d'organismes, même à des concentrations extrêmement faibles. Il est intéressant d'observer que 0,000001 g/ml de pénicilline G a un effet prononcé sur les bactéries sensibles à cet antibiotique.

Par conséquent, la concentration minimale inhibitrice (CMI) d'un antibiotique efficace contre différents micro-organismes, ou la CMI de différents micro-organismes pour un microbe donné diffère. La CMI fait référence à la plus faible concentration de médicaments requise pour tuer l'agent pathogène microbien. On l'appelle aussi concentration létale minimale.

(b) Ceux-ci sont très sélectifs en ce qui concerne la toxicité, c'est-à-dire qu'ils doivent tuer ou inhiber le microbe pathogène sans avoir d'effet nocif ou avoir le moins de mal à l'hôte. C'est ce qu'on appelle la toxicité sélective. Par exemple, la pénicilline agit contre les bactéries Gram-positives (par exemple les streptocoques), tandis que la streptomycine agit contre les bactéries Gram-négatives, par ex. E. coli.

(c) Le degré de toxicité sélective est exprimé en termes d'index thérapeutique qui est le rapport de la dose toxique à la dose thérapeutique. La dose thérapeutique est le niveau de médicament requis pour le traitement d'une infection particulière, tandis que la dose toxique est la quantité de médicament à laquelle il devient trop toxique pour l'hôte.

(d) La gamme d'efficacité des médicaments antimicrobiens varie. Il peut s'agir de médicaments à spectre étroit (efficaces uniquement contre un nombre limité d'agents pathogènes) ou de médicaments à large spectre (efficaces contre un grand nombre de microbes pathogènes).

Cependant, sur la base de groupes de micro-organismes, les médicaments antimicrobiens sont également classés comme antibactériens (efficaces contre les bactéries), antifongiques (contre les champignons), antiprotozoaires (contre les protozoaires) et antiviraux (contre les virus).

(e) Les antibiotiques sont des métabolites secondaires, c'est-à-dire qu'ils ne sont pas nécessaires pendant la croissance des micro-organismes. Par conséquent, ceux-ci s'accumulent soit à l'intérieur de la cellule, soit sécrétés à l'extérieur de la cellule. Certains antibiotiques sont également volatils. Ces dernières années, la molécule naturelle des antibiotiques a été modifiée chimiquement ou biologiquement, et de nouvelles ont été produites.

De tels antibiotiques modifiés sont connus sous le nom d'antibiotiques semi-synthétiques, par ex. ampicilline, méthicilline, carbénicilline, etc. Les antibiotiques semi-synthétiques sont plus importants que les antibiotiques naturels. Ainsi, les antibiotiques semi-synthétiques sont des antibiotiques naturels qui ont été modifiés chimiquement par l'ajout d'un groupe chimique supplémentaire afin qu'il ne puisse pas être inactivé par des agents pathogènes.

(f) L'activité des antibiotiques est normalement exprimée en termes d'unités/ml ou de solution ou en un milligramme [U (unités)/mg]. Après la découverte des antibiotiques, il a été constaté que 1 mg de streptomycine équivaut à 1000 unités. De nos jours, l'étiquette des flacons d'antibiotiques indique la quantité exprimée en termes de poids ainsi que d'activité. Par exemple, 1 mg de pénicilline G (benzyl-pénicilline) équivaut à 1667 unités.

Mécanisme d'action des médicaments antimicrobiens:

Après l'administration de médicaments antimicrobiens contre un agent pathogène particulier, un patient ressent un soulagement. Cela est dû à la destruction de micro-organismes infectieux impliqués dans une maladie spécifique. C'est intéressant de savoir comment ça agit ? Le mécanisme d'action de chaque médicament antimicrobien diffère.

Cependant, sur la base de leur mode d'action, il peut être regroupé comme suit :

(i) Inhibition dans la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne :

Les pénicillines arrêtent la synthèse de la paroi cellulaire des bactéries Gram-positives qui synthétisent de nouveaux peptidoglycanes. Il inhibe les enzymes trans-peptides responsables de la réticulation de la chaîne polypeptidique du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne. Il active également les enzymes lytiques de la paroi cellulaire. Les autres antibiotiques qui inhibent la paroi cellulaire des bactéries sont l'ampicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la bacitracine, la vancomycine, la céphalosporine, etc.

(ii) Perturbation de la paroi cellulaire :

La polymyxine B se lie à la membrane plasmique et perturbe sa structure et ses propriétés de perméabilité.

(iii) Altération de la fonction membranaire :

La gramicidine peut altérer la fonction de la membrane cellulaire. La désorganisation de l'État et de la fonction a été bien remarquée. Il provoque des changements dans la perméabilité de la membrane cellulaire et provoque une perte rapide d'acides aminés, de minéraux, de phosphore et de nucléotides. Il inhibe également le métabolisme énergétique entraînant une altération de la perméabilité, par ex. polymyxine, nystatine, etc.

(iv) Inhibition dans la synthèse des protéines :

La synthèse des protéines est le phénomène universel d'une cellule vivante. Cependant, certains antibiotiques inhibent la synthèse des protéines des micro-organismes pathogènes et agissent différemment. La streptomycine se lie à la sous-unité 30S du ribosome bactérien et provoque une mauvaise lecture de l'ARNm et, par conséquent, inhibe la synthèse des protéines au stade final (c'est-à-dire pendant le transport de l'ARNt aminoacyl vers les ribosomes.

Cependant, cela n'affecte pas l'étape initiale, c'est-à-dire l'activation des acides aminés. L'effet de la gentamycine et de la tétracycline est similaire. Le chloramphénicol et l'érythromycine se lient à la sous-unité ribosomique SOS et inhibent respectivement la formation et l'allongement de la chaîne peptidique en inhibant la peptidyl transférase.

(v) Inhibition de la synthèse des purines et des pyrimidines :

La mitomycine C inhibe la croissance de nombreuses bactéries, protozoaires, etc. et arrête la croissance des cellules tumorales. Le chromatophore de l'actinomycine est incorporé entre les paires de bases d'ADN, tandis que la mitamycine bloque la synthèse de l'ADN sans affecter la synthèse de l'ARN et des protéines. La rifampicine inhibe l'ARN polymérase dépendante de l'ADN et, par conséquent, bloque la synthèse des protéines.

(vi) Inhibition de la respiration :

Les antimycines inhibent la croissance de certains champignons. Ce groupe d'antibiotiques inhibe l'oxydation du succinate. La valinomycine est active contre les bactéries Gram-positives et inhibe la phosphorylation oxydative. Les gramicidines sont des inhibiteurs de la phosphorylation.

(vii) Antagonisme des voies métaboliques :

Certains antibiotiques bloquent le fonctionnement des voies métaboliques par inhibition compétitive d'enzymes clés. Ces médicaments précieux sont connus sous le nom d'antimétabolites.


Choix multiple

Un scientifique découvre qu'une bactérie du sol qu'il étudie produit un antimicrobien qui tue les bactéries gram-négatives. Elle isole et purifie le composé antimicrobien, puis convertit chimiquement une chaîne latérale chimique en un groupe hydroxyle. Lorsqu'elle teste les propriétés antimicrobiennes de cette nouvelle version, elle constate que ce médicament antimicrobien peut désormais également tuer les bactéries à Gram positif. Le nouveau médicament antimicrobien à large spectre d'activité est-il considéré comme l'un des suivants ?

Lequel des médicaments antimicrobiens suivants est synthétique ?

Laquelle des combinaisons suivantes contribuerait le plus probablement au développement d'une surinfection ?

  1. utilisation à long terme d'antimicrobiens à spectre étroit
  2. utilisation à long terme d'antimicrobiens à large spectre
  3. utilisation à court terme d'antimicrobiens à spectre étroit
  4. utilisation à court terme d'antimicrobiens à large spectre

Laquelle des voies d'administration suivantes serait appropriée et pratique pour l'administration à domicile d'un antimicrobien pour traiter une infection systémique ?

Quelle situation clinique serait appropriée pour un traitement avec un médicament antimicrobien à spectre étroit ?

  1. traitement d'une infection mixte polymicrobienne dans l'intestin
  2. prophylaxie contre l'infection après une intervention chirurgicale
  3. traitement de l'angine streptococcique causée par la culture identifiée Streptocoque pyogène
  4. traitement empirique de la pneumonie en attendant les résultats de la culture

Lequel des termes suivants fait référence à la capacité d'un médicament antimicrobien à nuire au microbe cible sans nuire à l'hôte ?

  1. mode d'action
  2. niveau thérapeutique
  3. spectre d'activité
  4. toxicité sélective

Lequel des éléments suivants n'est pas un type d'antimicrobien -lactame ?

Lequel des éléments suivants ne se lie pas à la sous-unité ribosomique 50S ?

Lequel des antimicrobiens suivants inhibe l'activité de l'ADN gyrase ?

Lequel des énoncés suivants n'est pas une cible appropriée pour les médicaments antifongiques ?

Laquelle des classes de médicaments suivantes inhibe spécifiquement la transmission neuronale chez les helminthes ?

Lequel des éléments suivants est un analogue nucléosidique couramment utilisé comme inhibiteur de la transcriptase inverse dans le traitement du VIH ?

Lequel des médicaments suivants est un médicament antipaludéen dont on pense qu'il augmente les niveaux de ROS dans les cellules cibles ?

Lequel des mécanismes de résistance suivants décrit la fonction de la -lactamase ?

Lequel des mécanismes de résistance suivants est généralement efficace contre un large éventail d'antimicrobiens dans plusieurs classes ?

  1. pompe à efflux
  2. mimétisme cible
  3. modification de la cible
  4. cibler la surproduction

Lequel des mécanismes de résistance suivants est le moins spécifique à une classe particulière d'antimicrobiens ?

Lequel des types suivants de bactéries résistantes aux médicaments ne persiste généralement pas chez les individus en tant que membre de leur microbiote intestinal ?

Dans le test de diffusion sur disque de Kirby-Bauer, le _______ de la zone d'inhibition est mesuré et utilisé pour l'interprétation.

Laquelle des techniques suivantes ne peut pas être utilisée pour déterminer la concentration minimale inhibitrice d'un médicament antimicrobien contre un microbe particulier ?

  1. Etest
  2. essai de dilution de microbouillon
  3. Test de diffusion du disque Kirby-Bauer
  4. essai de dilution de macrobouillon

L'utilité d'un antibiogramme est qu'il montre les tendances de la sensibilité aux antimicrobiens

  1. sur une vaste zone géographique.
  2. pour un patient individuel.
  3. dans des souches de laboratoire de recherche.
  4. dans une population localisée.

Lequel des éléments suivants a produit des composés ayant la plus grande activité antimicrobienne ?

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    • Auteurs : Nina Parker, Mark Schneegurt, Anh-Hue Thi Tu, Philip Lister, Brian M. Forster
    • Éditeur/site Web : OpenStax
    • Titre du livre : Microbiologie
    • Date de parution : 1 novembre 2016
    • Lieu : Houston, Texas
    • URL du livre : https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction
    • URL de la section : https://openstax.org/books/microbiology/pages/14-multiple-choice

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    Introduction

    Dans la nature, certains microbes produisent des substances qui inhibent ou tuent d'autres microbes qui pourraient autrement rivaliser pour les mêmes ressources. Les humains ont exploité avec succès ces capacités, en utilisant des microbes pour produire en masse des substances qui peuvent être utilisées comme médicaments antimicrobiens (voir Graphique 10.1). Depuis leur découverte, les médicaments antimicrobiens ont sauvé d'innombrables vies et restent un outil essentiel pour traiter et contrôler les maladies infectieuses. Mais leur utilisation généralisée et souvent inutile a eu un effet secondaire involontaire : l'augmentation des souches microbiennes multirésistantes. Dans ce chapitre, nous discuterons du fonctionnement des médicaments antimicrobiens, des raisons pour lesquelles les microbes développent une résistance et de ce que les professionnels de la santé peuvent faire pour encourager une utilisation responsable des antimicrobiens.


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    Résumé

    En tant que composant conservateur essentiel du système immunitaire inné des organismes vivants, les peptides antimicrobiens (AMP) pourraient compléter les produits pharmaceutiques qui de plus en plus échouent à combattre divers agents pathogènes présentant une résistance accrue aux antibiotiques microbiens. Parmi les propriétés des PAM qui suggèrent leur potentiel en tant qu'agents thérapeutiques, divers peptides dans les venins de divers prédateurs démontrent une activité antimicrobienne et tuent un large éventail de micro-organismes. Pour identifier les PAM puissants, l'étude rapportée ici impliquait un profil transcriptomique de la sécrétion tentaculaire de l'anémone de mer Cnidopus japonicus. Un in silico Un algorithme de recherche conçu pour découvrir des protéines de type toxine contenant des AMP a été développé sur la base de l'évaluation des propriétés et des particularités structurelles des séquences d'acides aminés. L'algorithme a révélé de nouvelles protéines de l'anémone contenant des séquences candidates antimicrobiennes, et 10 AMP vérifiés à l'aide de la protéomique à haut débit ont été synthétisés. L'activité antimicrobienne des molécules candidates a été estimée expérimentalement contre les bactéries Gram-positives et négatives. En fin de compte, trois peptides ont présenté une activité antimicrobienne contre les souches bactériennes, ce qui suggère que la méthode peut également être appliquée pour révéler de nouveaux AMP dans les venins d'autres prédateurs.


    Découverte d'antibiotiques qui tuent les bactéries d'une nouvelle manière

    Un nouveau groupe d'antibiotiques avec une approche unique pour attaquer les bactéries a été découvert, ce qui en fait un candidat clinique prometteur dans la lutte contre la résistance aux antimicrobiens.

    La corbomycine nouvellement découverte et la complestatine moins connue ont un moyen jamais vu auparavant de tuer les bactéries, ce qui est obtenu en bloquant la fonction de la paroi cellulaire bactérienne. La découverte provient d'une famille d'antibiotiques appelés glycopeptides qui sont produits par les bactéries du sol.

    Les chercheurs ont également démontré chez la souris que ces nouveaux antibiotiques peuvent bloquer les infections causées par le médicament résistant aux médicaments. Staphylococcus aureus qui est un groupe de bactéries qui peuvent causer de nombreuses infections graves.

    Les résultats ont été publiés dans La nature aujourd'hui.

    "Les bactéries ont un mur autour de leurs cellules qui leur donne forme et qui est une source de force", a déclaré Beth Culp, première auteure de l'étude, candidate au doctorat en biochimie et sciences biomédicales à McMaster.

    "Les antibiotiques comme la pénicilline tuent les bactéries en empêchant la construction de la paroi, mais les antibiotiques que nous avons trouvés agissent en fait en faisant le contraire - ils empêchent la paroi de se briser. Ceci est essentiel pour la division cellulaire.

    "Pour qu'une cellule se développe, elle doit se diviser et s'étendre. Si vous bloquez complètement la rupture du mur, c'est comme si elle était piégée dans une prison et ne pouvait ni s'étendre ni grandir."

    En examinant l'arbre généalogique des membres connus des glycopeptides, les chercheurs ont étudié les gènes de ceux dépourvus de mécanismes de résistance connus, avec l'idée qu'ils pourraient être un antibiotique démontrant une manière différente d'attaquer les bactéries.

    "Nous avons émis l'hypothèse que si les gènes qui ont produit ces antibiotiques étaient différents, peut-être que la façon dont ils ont tué les bactéries était également différente", a déclaré Culp.

    Le groupe a confirmé que la paroi bactérienne était le site d'action de ces nouveaux antibiotiques à l'aide de techniques d'imagerie cellulaire en collaboration avec Yves Brun et son équipe de l'Université de Montréal.

    Culp a déclaré: "Cette approche peut être appliquée à d'autres antibiotiques et nous aider à en découvrir de nouveaux avec des mécanismes d'action différents. Nous avons trouvé un antibiotique complètement nouveau dans cette étude, mais depuis lors, nous en avons trouvé quelques autres dans la même famille qui ont ce même nouveau mécanisme.

    L'équipe est dirigée par le professeur Gerry Wright du David Braley Center for Antibiotic Discovery au sein du Michael G. DeGroote Institute for Infectious Disease Research à McMaster.

    La recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada et le Fonds pour la recherche de l'Ontario.


    Comment fonctionnent les antibiotiques ?

    Avant le 20e siècle, il n'existait aucun traitement efficace contre les infections causées par des bactéries, notamment la pneumonie, la tuberculose, la gonorrhée, le rhumatisme articulaire aigu et les infections des voies urinaires. Mais en 1929, le bactériologiste Alexander Fleming a découvert le premier véritable antibiotique, la pénicilline, inaugurant une nouvelle ère de la médecine.

    Depuis lors, les scientifiques ont découvert des dizaines d'antibiotiques qui combattent les bactéries de diverses manières.

    De nombreux antibiotiques, dont la pénicilline, agissent en attaquant la paroi cellulaire des bactéries. Plus précisément, les médicaments empêchent les bactéries de synthétiser une molécule dans la paroi cellulaire appelée peptidoglycane, qui fournit à la paroi la force dont elle a besoin pour survivre dans le corps humain.

    Mais il existe plusieurs façons d'inhiber l'assemblage du peptidoglycane et de la vancomycine, par exemple, interfère également avec le peptidoglycane, mais pas de la même manière que la pénicilline.

    D'autres antibiotiques empêchent la réplication réussie de l'ADN chez les bactéries. Une classe d'antimicrobiens appelés quinolones cible l'ADN gyrase, une enzyme importante qui aide à dérouler l'ADN pour la réplication. En supprimant la gyrase de l'équation, la ciprofloxacine et des antibiotiques similaires empêchent efficacement les bactéries de se multiplier.

    Certains antibiotiques, dont la tétracycline, utilisée pour traiter l'acné, les infections des voies respiratoires et d'autres affections, inhibent la synthèse des protéines. Les médicaments le font en empêchant les molécules clés de se lier à des sites sélectionnés sur des structures cellulaires appelées ribosomes, où se produit la synthèse des protéines. Sans ses protéines, la bactérie ne peut pas remplir ses fonctions vitales, y compris la reproduction asexuée.

    La rifamycine, un groupe d'antibiotiques antituberculeux, obtient un effet similaire en inhibant la synthèse d'ARN, une molécule impliquée dans la traduction de l'ADN du corps en protéines.

    D'autres antibiotiques encore combattent les infections en empêchant les bactéries de produire de l'acide folique et une vitamine essentielle ou en contestant la structure de la membrane cellulaire d'une bactérie, qui contrôle la façon dont les substances entrent et sortent de la cellule.


    Résumé

    L'instabilité inhérente des peptides à la dégradation métabolique est un obstacle sur la voie de la mise sur le marché de médicaments peptidiques potentiels. La troncature peut être un moyen d'augmenter la stabilité protéolytique des peptides, et dans la présente étude, la sensibilité à la trypsine, qui est l'une des principales enzymes protéolytiques du tractus gastro-intestinal, a été étudiée pour plusieurs bibliothèques courtes et diverses de tripeptides antimicrobiens cationiques prometteurs. De manière assez surprenante, la trypsine était capable de cliver de très petits peptides antimicrobiens cationiques à un taux substantiel. Des études calorimétriques de titrage isotherme ont révélé des interactions stoechiométriques entre des peptides sélectionnés et la trypsine, avec des constantes de dissociation allant de 1 à 20 µM. L'introduction de modifications hydrophobes d'amide C-terminal et de chaînes latérales synthétiques également volumineuses sur l'acide aminé central a offert un moyen efficace d'augmenter la demi-vie dans nos tests. L'analyse des produits de dégradation a révélé que l'emplacement du clivage changeait lorsque différentes stratégies de coiffage étaient utilisées pour augmenter la stabilité et la puissance antimicrobienne. Cela suggère que la trypsine préfère un élément hydrophobe volumineux dans S1′ en plus d'une chaîne latérale chargée positivement dans S1 et que cette liaison dicte le mode de clivage pour ces substrats. Des études de modélisation moléculaire ont soutenu cette hypothèse, et il est démontré que de petites altérations du tripeptide entraînent deux modes très différents de liaison et de dégradation de la trypsine. Les données présentées permettent la conception de peptides antibactériens cationiques stables et/ou peptidomimétiques basés sur plusieurs nouveaux principes de conception.