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Quelle est l'importance de l'antigène présenté par les cTEC lors de la sélection bêta du TCR ?

Quelle est l'importance de l'antigène présenté par les cTEC lors de la sélection bêta du TCR ?


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Au cours de la sélection bêta, une cellule T candidate essaie d'utiliser son pré-TCR pour se lier aux cTEC dans le thymus. Si une signalisation tonique se produit entre le pré-TCR et le cTEC MHC, elle progressera alors dans les étapes ultérieures du développement des lymphocytes T.

Si le pré-TCR doit être spécifique de l'antigène, les seules cellules passant par la sélection bêta seront celles ayant une affinité pour les protéines thymiques, ce qui semble poser problème. La bêta-sélection est-elle réellement dépendante de l'antigène ?


Sélection positive et négative des cellules T

Les cellules immunitaires adaptatives, comme les cellules T, jouent un rôle essentiel dans la protection de notre corps contre les agents pathogènes envahissants, une tâche qui repose sur leur capacité à reconnaître les agents pathogènes comme étrangers ou « non-soi ». Cela soulève cependant la question de savoir comment les cellules immunitaires adaptatives font la distinction entre soi et non-soi. Comment se fait-il que les cellules T sachent attaquer et tuer une cellule bactérienne envahissante tout en laissant nos propres cellules voisines seules et indemnes ? Cette réponse à cette question réside dans les processus de sélection positive et négative.


Développement précoce des thymocytes

Les populations de progéniteurs de cellules T les plus efficaces dans le thymus ont un potentiel multilignée, indiquant qu'elles sont dérivées de précurseurs multipotents dans la moelle osseuse, mais l'identité des précurseurs qui migrent vers le thymus est restée insaisissable. Marieke Lavaert (Université de Gand) a utilisé le profilage transcriptionnel unicellulaire de thymocytes CD34 + humains pour caractériser l'engagement précoce de la lignée cellulaire T 2 . L'intégration de ces résultats avec des ensembles de données interrogeant les progéniteurs CD34 + dans la moelle osseuse et le sang périphérique a identifié deux progéniteurs putatifs d'ensemencement thymique, suggérant deux voies de développement parallèles. L'évaluation du potentiel de développement in silico et ex vivo a établi que les deux progéniteurs de lymphocytes T candidats étaient capables de produire des lymphocytes T, mais que l'un d'eux possédait également un potentiel DC plasmacytoïde significatif. Les résultats ont fourni de nouvelles informations sur ce qui a été jusqu'à présent des populations relativement mal caractérisées chez l'homme. Au fur et à mesure que les thymocytes progressent à partir du stade précurseur multipotent des cellules T précoces (ETP), ils perdent leur potentiel de lignée non-T et s'engagent dans le destin des cellules T. Boyoung Shin (California Institute of Technology) a sondé les rôles des facteurs de transcription RUNX1 et RUNX3 lors de l'engagement du destin chez la souris 3 . Contrairement aux cellules T matures, RUNX1 et RUNX3 se sont avérés agir de manière redondante dans les précurseurs des cellules T précoces. Malgré une expression stable, les facteurs Runx régulent préférentiellement les gènes à changement dynamique essentiels à l'engagement en changeant leur liaison à l'échelle du génome et leurs interactions avec les cofacteurs.


Chapitre 8 Questions Immunologie .

Les cellules T entrant dans le thymus n'ont pas de récepteurs Ag et aucun engagement de lignée tandis que les cellules T quittant le thymus sont des cellules T matures fonctionnelles avec TCR qui sont tolérantes à l'auto et limitées à l'auto-MHC.

développement précoce des thymocytes

  • engagement de précurseurs hémipoïétiques dans la lignée cellulaire T
  • Initiation du réarrangement du gène du récepteur Ag
  • Sélection bêta où les thymocytes d'ADN qui ont réarrangé les chaînes bêta du TCR sont identifiés et développés

entraîne l'engagement des cellules T. Lorsqu'il est inactivé dans les CSH, les cellules B se développent dans le thymus. Lorsqu'elle est surexprimée dans les CSH, les cellules T se développent dans la moelle osseuse.

ce qui initie le processus de développement des thymocytes

il commence lorsqu'un TSP migre de la moelle osseuse vers le thymus à travers les vaisseaux sanguins à la limite cortico-médullaire via les récepteurs des chimiokines.

  • cellules T précoces dépourvues de CD4 et CD8
  • quatre sous-ensembles DN1-DN4 basés sur la présence ou l'absence de molécules de surface cellulaire : cKit, CD44, CD25

Les TSP reçoivent des signaux Notch lorsqu'ils pénètrent dans le thymus et commencent à se restreindre à la lignée des lymphocytes T. Ensuite, ils voyagent vers le cortex pour exprimer le CD25 pour devenir un thymocyte DN-2

Les thymocytes dans le cortex commencent les réarrangements du gène TCR des chaînes gamma, delta et bêta. Le locus de la chaîne alpha n'est pas disponible pour la recombinase pour le moment. L'expression de CD44 et de cKit est réduite et le précurseur des cellules T devient pleinement engagé dans la lignée des cellules T.

preTCR est exprimé dans le cortex et l'engagement de la lignée se produit entre le TCR-gamma-delta ou le TCR-alpha-beta. Si la chaîne bêta a été arrangée avec succès au stade DN-2, alors la lignée TCR-alpha-bêta sera choisie. Cette étape comprend également la signalisation pré-TCR et la sélection bêta.

entraîne un engagement dans la lignée TCR-alpha-beta, un autre cycle de prolifération, une maturation jusqu'au stade DP et l'initiation de réarrangements de la chaîne TCR-alpha, une exclusion allélique

détecte les thymocytes qui ont réarrangé avec succès la chaîne bêta du TCR. initié par l'assemblage de la protéine bêta du TCR avec la chaîne pré-Talpha et le complexe CD3 pour former le pré-TCR

C'est le stade pré-DP et il se produit dans le cortex. La sélection bêta empêche le réarrangement des chaînes bêta supplémentaires du TCR (exclusion du locus B), stimule la prolifération des chaînes bêta sélectionnées, stimule l'expression des corécepteurs CD4 et CD8 et commence le réarrangement du locus de la chaîne alpha du TCR pour produire un thymocyte DP avec TCR mature

type prévalent présent après la naissance et quitte le thymus sous forme de cellules positives uniques. ne nécessite qu'un réarrangement du gène du récepteur B pour l'engagement. grande diversité de récepteurs. ne peut sécréter des cytokines qu'après la rencontre d'Ag dans les tissus lymphoïdes secondaires

type prévalent avant la naissance et sort du thymus sous forme de cellule DN. doit générer deux protéines finales qui dépendent de 2 événements de réarrangement distincts. faible diversité de récepteurs. Ag/MHC atypiques tels que les lipides. important dans l'immunité muqueuse. émergent du thymus capables de sécréter des cytokines.

Le TCR reconnaît les antigènes peptidiques uniquement lorsqu'ils sont combinés avec des molécules auto-MHC

Les cellules T doivent reconnaître l'auto-MHC avec une certaine affinité mais ne peuvent pas initier une réponse à l'auto-MHC/auto-peptides

fonction de la sélection thymique

cribler la grande population de thymocytes DP nouvellement générés pour les quelques cellules dont les TCR présentent à la fois une auto-tolérance et une auto-restriction.

modèle de sélection par affinité

Les thymocytes DP dont les abTCR ne se lient pas au CMH avec la bonne affinité meurent de négligence dans le cortex. Les ab TCR qui se lient avec une affinité élevée sont délétés par clonage (sélection négative). Les thymocytes DP dont les récepteurs se lient avec une affinité intermédiaire à faible aux CMH/autopeptides ubiquistes sur les cTEC sont positivement sélectionnés et mûrissent en lymphocytes T SP (CD4+ ou CD8+) dans la moelle

que se passe-t-il après une sélection positive dans le thymus ?

Les lymphocytes T CD4+ ou CD8+ migrent vers la moelle où ils sont des mTEC qui présentent une sélection négative et expriment des antigènes tissu-spécifiques secondaires à un facteur de transcription AIRE

engagement de la lignée des cellules T

entraîne l'extinction d'un gène corécepteur (CD4 ou CD8) et l'expression de gènes associés à une lignée spécifique. plusieurs modèles différents ont été proposés pour décrire les mécanismes responsables de l'engagement de la lignée - atteindre, enseigner, force


Les références

Kyewski, B. & Klein, L. Un rôle central pour la tolérance centrale. Annu. Rév. Immunol. 24, 571–606 (2006).

Nakagawa, Y. et al. Les cellules nourricières thymiques fournissent un microenvironnement pour le réarrangement secondaire du récepteur des cellules T-α dans les thymocytes corticaux. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 109, 20572–20577 (2012).

Klein, L., Hinterberger, M., Wirnsberger, G. & Kyewski, B. Présentation de l'antigène dans le thymus pour la sélection positive et l'induction de la tolérance centrale. Nature Rev. Immunol. 9, 833–844 (2009).

Florea, B.I. et al. Le profilage basé sur l'activité révèle la réactivité de la sous-unité β5t spécifique du thymoprotéasome murin. Chem. Biol. 17, 795–801 (2010).

Murata, S. et al. Régulation du développement des cellules CD8 + T par des protéasomes spécifiques du thymus. Science 316, 1349–1353 (2007).

Nakagawa, T. et al. Cathepsine L : rôle critique dans la dégradation de Ii et la sélection des cellules T CD4 dans le thymus. Science 280, 450–453 (1998).

Gommeaux, J. et al. La sérine protéase spécifique du thymus régule la sélection positive d'un sous-ensemble de thymocytes CD4+. EUR. J. Immunol. 39, 956–964 (2009).

Nedjic, J., Aichinger, M., Mizushima, N. & Klein, L. Macroautophagie, chargement endogène du CMH II et sélection des lymphocytes T : les avantages de briser les règles. Cour. Avis. Immunol. 21, 92–97 (2009).

Nedjic, J., Aichinger, M., Emmerich, J., Mizushima, N. & Klein, L. L'autophagie dans l'épithélium thymique façonne le répertoire des lymphocytes T et est essentielle à la tolérance. La nature 455, 396–400 (2008).

Honey, K., Nakagawa, T., Peters, C. & Rudensky, A. Cathepsin L régule la sélection des cellules CD4 + T indépendamment de son effet sur la chaîne invariante : un rôle dans la génération de ligands peptidiques à sélection positive. J. Exp. Méd. 195, 1349–1358 (2002).

Nitta, T. et al. Le thymoprotéasome façonne le répertoire immunocompétent des lymphocytes T CD8+. Immunité 32, 29–40 (2010).

Xing, Y., Jameson, S. C. & Hogquist, K. A. La sous-unité 5T du thymoprotéasome génère des complexes peptide-MHC spécialisés pour la sélection positive. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 110, 6979–6984 (2013).

Ziegler, A., Muller, C. A., Bockmann, R. A. & Uchanska-Ziegler, B. Peptides de faible affinité et sélection des lymphocytes T. Tendances Immunol. 30, 53–60 (2009).

Ryan, K. R., McNeil, L. K., Dao, C., Jensen, P. E. & Evavold, B. D. La modification de l'interaction peptidique avec le CMH crée des agonistes partiels du TCR. Cellule. Immunol. 227, 70–78 (2004).

Azzam, H.S. et al. L'expression de CD5 est régulée au cours du développement par les signaux des récepteurs des cellules T (TCR) et l'avidité du TCR. J. Exp. Méd. 188, 2301–2311 (1998).

Stefanova, I., Dorfman, J. R. & Germain, R. N. L'auto-reconnaissance favorise la sensibilité aux antigènes étrangers des lymphocytes T naïfs. La nature 420, 429–434 (2002).

Cho, J. H., Kim, H. O., Surh, C. D. & Srent, J. La régulation dépendante des récepteurs des cellules T des radeaux lipidiques contrôle l'homéostasie des cellules CD8 + T naïves. Immunité 32, 214–226 (2010).

Palmer, M. J., Mahajan, V. S., Chen, J., Irvine, D. J. & Lauffenburger, D. A. Les seuils de signalisation régissent l'hétérogénéité des réponses médiées par le récepteur IL-7 des cellules CD8 + T naïves. Immunol. Cell Biol. 89, 581–594 (2011).

Mandl, J.N., Monteiro, J.P., Vrisekoop, N. & Germain, R.N. La sélection positive pour les cellules T utilise la force de liaison de l'auto-ligand pour optimiser la reconnaissance du répertoire des antigènes étrangers. Immunité 38, 263–274 (2013). Les références 18 et 19 montrent que la réactivité des cellules T est établie dans le thymus et maintenue dans les cellules T matures proportionnellement à l'avidité de l'interaction de sélection positive. La référence 18 conclut que les cellules T ayant une plus forte affinité pour le soi dominent en réponse aux infections, tandis que la référence 19 conteste la généralité de telles corrélations.

Persaud, S.P., Parker, C.R., Lo, W.L., Weber, K.S. & Allen, P.M. La sensibilité et la réponse intrinsèques des cellules CD4 + T à un agent pathogène sont définies et soutenues par l'avidité pour les complexes thymiques et périphériques de l'auto-peptide et du CMH. Nature Immunol. 15, 266–274 (2014).

Surh, C. D. & Srent, J. Apoptose des lymphocytes T détectée in situ lors de la sélection positive et négative dans le thymus. La nature 372, 100–103 (1994).

Daley, S.R., Hu, D.Y. & amp Goodnow, C.C. Helios marque les cellules CD4+ T fortement autoréactives dans deux vagues majeures de délétion thymique distinguées par l'induction de PD-1 ou NF-κB. J. Exp. Méd. 210, 269–285 (2013).

Stritesky, G.L. et al. Sélection thymique murine quantifiée à l'aide d'une méthode unique pour capturer les cellules T supprimées. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 110, 4679–4684 (2013). En utilisant différentes approches, les références 22 et 23 quantifient la sélection négative « précoce » et « tardive » dans le cortex et la moelle, respectivement, et concluent que l'étendue de la délétion clonale dans le cortex dépasse celle dans la moelle.

McCaughtry, T. M., Baldwin, T. A., Wilken, M. S. & Hogquist, K. A. La suppression clonale des thymocytes peut se produire dans le cortex sans implication de la moelle. J. Exp. Méd. 205, 2575–2584 (2008).

Melichar, H. J., Ross, J. O., Herzmark, P., Hogquist, K. A. & Robey, E. A. Modèles temporels distincts de la signalisation des récepteurs des cellules T lors de la sélection positive par rapport à la sélection négative in situ. Sci. Signal. 6, ra92 (2013).

Irla, M., Hollander, G. & Reith, W. Contrôle de l'induction de l'auto-tolérance centrale par les thymocytes CD4 + autoréactifs. Tendances Immunol. 31, 71–79 (2010).

Mathis, D. & Benoist, C. Aire. Annu. Rév. Immunol. 27, 287–312 (2009).

Peterson, P., Org, T. & Rebane, A. Régulation transcriptionnelle par AIRE: mécanismes moléculaires de la tolérance centrale. Nature Rev. Immunol. 8, 948–957 (2008).

Gallegos, A. M. & Bevan, M. J. Tolérance centrale aux antigènes spécifiques des tissus médiée par la présentation directe et indirecte de l'antigène. J. Exp. Méd. 200, 1039–1049 (2004).

Oukka, M., Cohen-Tannoudji, M., Tanaka, Y., Babinet, C. & Kosmatopoulos, K. Les cellules épithéliales thymiques médullaires induisent une tolérance aux protéines intracellulaires. J. Immunol. 156, 968–975 (1996).

Hinterberger, M. et al. Rôle autonome des cellules épithéliales thymiques médullaires dans la tolérance des cellules CD4 + T centrales. Nature Immunol. 11, 512–519 (2010). Grâce à la diminution du CMH de classe II sur les mTEC, cette étude documente une contribution autonome des mTEC aux mécanismes dominants et récessifs du CD4. + Tolérance des cellules T et fournit un support expérimental pour le modèle d'affinité de T Rég développement cellulaire versus délétion clonale.

Klein, L., Klein, T., Ruther, U. & Kyewski, B. La tolérance des cellules T CD4 à la protéine C réactive humaine, une protéine sérique inductible, est médiée par l'épithélium thymique médullaire. J. Exp. Méd. 188, 5–16 (1998).

Oukka, M. et al. Tolérance des cellules T CD4 aux protéines nucléaires induites par l'épithélium thymique médullaire. Immunité 4, 545–553 (1996).

Aschenbrenner, K. et al. Sélection de cellules T régulatrices Foxp3 + spécifiques de l'auto-antigène exprimé et présenté par les cellules épithéliales thymiques médullaires Aire +. Nature Immunol. 8, 351–358 (2007).

Atibalentja, D. F., Byersdorfer, C. A. & Unanue, E. R. Les interactions entre les protéines thymus et le sang sont très efficaces dans la sélection négative et l'induction des cellules T régulatrices. J. Immunol. 183, 7909–7918 (2009).

Klein, L., Roettinger, B. & Kyewski, B. L'échantillonnage des pools d'auto-antigènes complémentaires par les cellules stromales thymiques maximise la portée de la tolérance des cellules T centrales. EUR. J. Immunol. 31, 2476–2486 (2001).

Munz, C. Renforcer l'immunité par l'autophagie. Annu. Rév. Immunol. 27, 423–449 (2009).

Aichinger, M., Wu, C., Nedjic, J. & amp Klein, L. Des substrats de macroautophagie sont chargés sur le CMH de classe II de cellules épithéliales thymiques médullaires pour une tolérance centrale. J. Exp. Méd. 210, 287–300 (2013).

Mizushima, N. Autophagie dans le renouvellement des protéines et des organites. Harb de printemps froid. Symp. Quant. Biol. 76, 397–402 (2011).

Dongre, A.R. et al. In vivo Présentation MHC classe II des protéines cytosoliques révélée par spectrométrie de masse en tandem automatisée rapide et analyses fonctionnelles. EUR. J. Immunol. 31, 1485–1494 (2001).

Klein, L., Hinterberger, M., von Rohrscheidt, J. & Aichinger, M. Contributions autonomes par rapport aux cellules dendritiques dépendantes des cellules épithéliales thymiques médullaires à la tolérance centrale. Tendances Immunol. 32, 188–193 (2011).

Koble, C. & Kyewski, B. La moelle thymique: un microenvironnement unique pour le transfert intercellulaire de l'auto-antigène. J. Exp. Méd. 206, 1505–1513 (2009).

Hubert, F.X. et al. Aire régule le transfert de l'antigène des mTEC aux cellules dendritiques pour l'induction de la tolérance thymique. Du sang 118, 2462–2472 (2011).

Taniguchi, R.T. et al. Détection d'une population de cellules T autoréactives dans le répertoire polyclonal qui subit une sélection médiée par un régulateur auto-immun distinct (Aire). Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 109, 7847–7852 (2012).

Irla, M. et al. Les interactions spécifiques de l'auto-antigène avec les thymocytes CD4 + contrôlent la cellularité des cellules épithéliales thymiques médullaires matures. Immunité 29, 451–463 (2008).

DeVoss, J. et al. Auto-immunité spontanée empêchée par l'expression thymique d'un seul auto-antigène. J. Exp. Méd. 203, 2727–2735 (2006).

Fan, Y. et al. La délétion de l'insuline spécifique au thymus induit un diabète auto-immun. EMBO J. 28, 2812–2824 (2009).

Ehrlich, L. I., Oh, D. Y., Weissman, I. L. & Lewis, R. S. Contribution différentielle de la chimiotaxie et de la restriction du substrat à la ségrégation des thymocytes immatures et matures. Immunité 31, 986–998 (2009).

Le Borgne, M. et al. L'impact de la sélection négative sur la migration des thymocytes dans la moelle. Nature Immunol. 10, 823–830 (2009).

Ueda, Y. et al. Mst1 régule le trafic des thymocytes intégrine-dépendants et la reconnaissance des antigènes dans le thymus. Nature Commun. 3, 1098 (2012).

Klein, L. Homme mort marchant : comment les thymocytes scannent la moelle. Nature Immunol. 10, 809–811 (2009).

Derbinski, J., Pinto, S., Rosch, S., Hexel, K. & Kyewski, B. Les modèles d'expression de gènes promiscuous dans des cellules épithéliales thymiques médullaires uniques plaident en faveur d'un mécanisme stochastique. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 657–662 (2008).

Pinto, S. et al. Les modèles de coexpression de gènes qui se chevauchent dans les cellules épithéliales thymiques médullaires humaines génèrent une diversité d'auto-antigènes. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 110, E3497-3505 (2013).

Villasenor, J., Besse, W., Benoist, C. & Mathis, D. Expression ectopique des antigènes des tissus périphériques dans l'épithélium thymique : probabiliste, monoallélique, non initié. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 15854–15859 (2008).

Wu, L. & Shortman, K. Hétérogénéité des cellules dendritiques thymiques. Sémin. Immunol. 17, 304–312 (2005).

Li, J., Park, J., Foss, D. & amp Goldschneider, I. Les cellules dendritiques périphériques à localisation thymique constituent deux des trois principaux sous-ensembles de cellules dendritiques dans le thymus à l'état d'équilibre. J. Exp. Méd. 206, 607–622 (2009).

Joffre, O. P., Segura, E., Savina, A. & Amigorena, S. Présentation croisée par cellules dendritiques. Nature Rev. Immunol. 12, 557–569 (2012).

Proietto, A. I., Lahoud, M. H. & Wu, L. Capacités fonctionnelles distinctes des populations de cellules dendritiques thymiques et spléniques de souris. Immunol. Cell Biol. 86, 700–708 (2008).

Lei, Y. et al. La production Aire-dépendante de XCL1 médie l'accumulation médullaire de cellules dendritiques thymiques et contribue au développement des cellules T régulatrices. J. Exp. Méd. 208, 383–394 (2011).

Baba, T., Nakamoto, Y. & Mukaida, N. Contribution cruciale des cellules dendritiques conventionnelles Sirpα thymiques à la tolérance centrale contre les antigènes transmissibles par le sang d'une manière dépendante du CCR2. J. Immunol. 183, 3053–3063 (2009).

Atibalentja, D. F., Murphy, K. M. & Unanue, E. R. Redondance fonctionnelle entre les cellules dendritiques conventionnelles thymiques CD8α + et Sirpα + dans la présentation du lysozyme dérivé du sang par les protéines du CMH de classe II. J. Immunol. 186, 1421–1431 (2011).

Baba, T., Badr Mel, S., Tomaru, U., Ishizu, A. & Mukaida, N. Nouveau processus de tolérance immunitaire tumorale intrathymique via le recrutement médié par CCR2 de cellules dendritiques Sirpα + : un modèle murin. PLoS UN 7, e41154 (2012).

Reizis, B., Colonna, M., Trinchieri, G., Barrat, F. & Gilliet, M. Cellules dendritiques plasmocytoïdes : poneys à un tour ou chevaux de bataille du système immunitaire ? Nature Rev. Immunol. 11, 558–565 (2011).

Villadangos, J. A. & Young, L. Propriétés de présentation de l'antigène des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Immunité 29, 352–361 (2008).

Wirnsberger, G., Mair, F. & amp Klein, L. La différenciation régulatrice des cellules T des thymocytes ne nécessite pas de cellule présentatrice d'antigène dédiée, mais est sous contrôle du développement intrinsèque des cellules T. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 106, 10278–10283 (2009).

Hadeiba, H. et al. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes transportent les antigènes périphériques vers le thymus pour favoriser la tolérance centrale. Immunité 36, 438–450 (2012). Cette étude montre que les pDC endogènes captent l'antigène injecté par voie sous-cutanée et le transportent vers le thymus d'une manière dépendante de CCR9. Lors de l'injection intraveineuse, les pDC chargées d'antigène suppriment des thymocytes spécifiques, ce qui indique que les pDC migratoires peuvent prendre en charge la tolérance centrale.

Hadeiba, H. et al. L'expression de CCR9 définit les cellules dendritiques plasmacytoïdes tolérogènes capables de supprimer la maladie aiguë du greffon contre l'hôte. Nature Immunol. 9, 1253–1260 (2008).

Bonasio, R. et al. Suppression clonale des thymocytes par des cellules dendritiques circulantes se dirigeant vers le thymus. Nature Immunol. 7, 1092–1100 (2006).

Akashi, K., Richie, L. I., Miyamoto, T., Carr, W. H. & Weissman, I. L. B lymphopoïèse dans le thymus. J. Immunol. 164, 5221–5226 (2000).

Feyerabend, T.B. et al. Suppression de Encoche1 convertit les cellules pro-T en cellules dendritiques et favorise les cellules B thymiques par des mécanismes cellulaires et intrinsèques. Immunité 30, 67–79 (2009).

Mori, S. et al. Présence de progéniteurs de cellules B dans le thymus. J. Immunol. 158, 4193–4199 (1997).

Perera, J., Meng, L., Meng, F. & Huang, H. Les cellules thymiques B autoréactives sont des cellules présentatrices d'antigène efficaces d'auto-antigènes apparentés pour la sélection négative des lymphocytes T. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 110, 17011–17016 (2013). En utilisant des souris transgéniques BCR et TCR, cette étude montre que les cellules B thymiques autoréactives sont des APC efficaces pour la sélection négative. Les lymphocytes B thymiques peuvent capturer des auto-antigènes via leur BCR et les présenter aux thymocytes en développement pour une suppression clonale.

Frommer, F. & Waisman, A. Les cellules B participent à la sélection négative thymique des cellules T CD4+ auto-réactives murines. PLoS UN 5, e15372 (2010).

Kleindienst, P., Chrétien, I., Winkler, T. & Brocker, T. Comparaison fonctionnelle des cellules B thymiques et des cellules dendritiques in vivo. Du sang 95, 2610–2616 (2000).

Guerri, L. et al. Analyse des types d'APC impliqués dans la tolérance aux CD4 et la génération de cellules T régulatrices à l'aide de cultures d'organes thymiques réagrégées. J. Immunol. 190, 2102–2110 (2013).

Yuseff, M. I., Pierobon, P., Reversat, A. & Lennon-Dumenil, A. M. Comment les cellules B capturent, traitent et présentent les antigènes : un rôle crucial pour la polarité cellulaire. Nature Rev. Immunol. 13, 475–486 (2013).

Weiss, S. & Bogen, B. Présentation restreinte du CMH de classe II de l'antigène intracellulaire. Cellule 64, 767–776 (1991).

Munthe, L. A., Corthay, A., Os, A., Zangani, M. & Bogen, B. Maladie auto-immune systémique causée par des cellules B autoréactives qui reçoivent une aide chronique des cellules T spécifiques à la région Ig V. J. Immunol. 175, 2391–2400 (2005).

Detanico, T., Heiser, R. A., Aviszus, K., Bonorino, C. & Wysocki, L. J. Points de contrôle de l'auto-tolérance dans les cellules T CD4 spécifiques d'un peptide dérivé du récepteur de l'antigène des cellules B. J. Immunol. 187, 82–91 (2011).

Ebert, P. J., Jiang, S., Xie, J., Li, Q. J. & Davis, M. M. Un peptide endogène à sélection positive améliore les réponses des lymphocytes T matures et devient un auto-antigène en l'absence de microARN miR-181a. Nature Immunol. 10, 1162–1169 (2009).

Lo, W.L. et al. Un peptide endogène sélectionne positivement et augmente l'activation et la survie des cellules CD4 + T périphériques. Nature Immunol. 10, 1155–1161 (2009).

Martin, B. et al. Les cellules T CD4 naïves hautement auto-réactives ont tendance à se différencier en cellules T régulatrices. Nature Commun. 4, 2209 (2013).

Hsieh, C.S., Lee, H.M. & Lio, C.W. Sélection de cellules T régulatrices dans le thymus. Nature Rev. Immunol. 12, 157–167 (2012).

Wirnsberger, G., Hinterberger, M. & amp Klein, L. Différenciation régulatrice des lymphocytes T par rapport à la suppression clonale des thymocytes autoréactifs. Immunol. Cell Biol. 89, 45–53 (2011).

Cowan, J.E. et al. La moelle thymique est requise pour le développement des thymocytes Foxp3 + régulateurs mais pas conventionnels CD4 +. J. Exp. Méd. 210, 675–681 (2013).

Klein, L. & Jovanovic, K. Engagement de la lignée régulatrice des cellules T dans le thymus. Sémin. Immunol. 23, 401–409 (2011).

Mathis, D. & Benoist, C. Une décennie d'AIRE. Nature Rev. Immunol. 7, 645–650 (2007).

Malchow, S. et al. Développement thymique dépendant d'Aire de cellules T régulatrices associées aux tumeurs. Science 339, 1219–1224 (2013). Cette étude rapporte que T Rég les cellules qui se sont avérées systématiquement enrichies dans les tumeurs de la prostate de souris ont reconnu un antigène inconnu qui était également présent dans la prostate saine. Ces cellules se sont différenciées comme « naturelles » (c'est-à-dire induites par le thymus) T Rég cellules d'une manière AIRE-dépendante, ce qui fournit la preuve d'un lien entre l'expression médiée par AIRE d'antigènes tissulaires périphériques et le développement de T spécifiques d'organes Rég cellules.

Bautista, J.L. et al. La compétition intraclonale limite la détermination du devenir des cellules T régulatrices dans le thymus. Nature Immunol. 10, 610–617 (2009).

Leung, M. W., Shen, S. & Lafaille, J. J. La différenciation dépendante du TCR des cellules thymiques Foxp3 + est limitée à de petites tailles clonales. J. Exp. Méd. 206, 2121–2130 (2009).

Moran, A.E. et al. Force du signal du récepteur des cellules T dans le développement des cellules Treg et iNKT démontrée par une nouvelle souris reporter fluorescente. J. Exp. Méd. 208, 1279–1289 (2011).

St-Pierre, C. et al. Séquençage du transcriptome des cellules épithéliales thymiques néonatales. Sci. représentant 3, 1860 (2013).

Lv, H. et al. La tolérance thymique altérée à l'-myosine dirige l'auto-immunité vers le cœur chez la souris et l'homme. J. Clin. Investir. 121, 1561–1573 (2011).

Gottumukkala, R.V. et al. L'infarctus du myocarde déclenche une auto-immunité cardiaque chronique dans le diabète de type 1. Sci. Transl Med. 4, 138ra180 (2012).

Gotter, J., Brors, B., Hergenhahn, M. & Kyewski, B. Les cellules épithéliales médullaires du thymus humain expriment une sélection très diversifiée de gènes spécifiques aux tissus colocalisés dans des amas chromosomiques. J. Exp. Méd. 199, 155–166 (2004).

Durinovic-Bello, I. et al. Le génotype VNTR du gène de l'insuline s'associe à la fréquence et au phénotype de la réponse auto-immune à la proinsuline. Gènes Immun. 11, 188–193 (2010).

Pugliese, A. et al. Le gène de l'insuline est transcrit dans le thymus humain et les niveaux de transcription sont corrélés à la variation allélique au niveau du INS VNTR-IDDM2 locus de susceptibilité pour le diabète de type 1. Genêt nature. 15, 293–297 (1997).

Vafiadis, P. et al. L'expression de l'insuline dans le thymus humain est modulée par INS allèles VNTR au IDDM2 lieu. Genêt nature. 15, 289–292 (1997).

Giraud, M. et al. Un variant de promoteur se liant à IRF8 et un contrôle AIRE CHRNA1 expression de promiscuité dans le thymus. La nature 448, 934–937 (2007).

Colobran, R. et al. Association d'un SNP à la transcription intrathymique de TSHR et la maladie de Graves : un rôle pour la tolérance thymique défectueuse. Hum. Mol. Genet. 20, 3415–3423 (2011).

Klein, L., Klugmann, M., Nave, K. A., Tuohy, V. K. & Kyewski, B. Mise en forme du répertoire des cellules T autoréactives par une variante d'épissage de l'auto-protéine exprimée dans les cellules épithéliales thymiques. Nature Med. 6, 56–61 (2000).

de Jong, V.M. et al. L'épissage alternatif et l'expression différentielle de l'autoantigène des îlots IGRP entre le pancréas et le thymus contribuent à l'immunogénicité des îlots pancréatiques mais pas à la diabétogénicité chez l'homme. Diabétologie 56, 2651–2658 (2013).

Pinto, S. et al. Mauvaise initiation de l'intrathymique MART-1 la transcription et l'utilisation biaisée du TCR expliquent la fréquence élevée des cellules T spécifiques de MART-1. EUR. J. Immunol. (dans la presse).

Scally, S.W. et al. Une base moléculaire pour l'association du locus HLA-DRB1, de la citrullination et de la polyarthrite rhumatoïde. J. Exp. Méd. 210, 2569–2582 (2013).

van Lummel, M. et al. Modification post-traductionnelle des autoantigènes des îlots de liaison HLA-DQ dans le diabète de type 1. Diabète 63, 237–247 (2014).

Gascoigne, N. R. & Palmer, E. Signalisation dans la sélection thymique. Cour. Avis. Immunol. 23, 207–212 (2011).

Bains, I., van Santen, H. M., Seddon, B. & Yates, A. J. Les modèles d'échantillonnage auto-peptidique en développant des cellules T identifient des mécanismes candidats de sélection thymique. Calcul PLoS. Biol. 9, e1003102 (2013).

Org, T. et al. Le doigt régulateur auto-immun PHD se lie à l'histone H3K4 non méthylée pour activer l'expression des gènes. Représentant EMBO 9, 370–376 (2008).

Koh, A.S. et al. Aire utilise un module de liaison aux histones pour médier la tolérance immunologique, reliant la régulation de la chromatine à l'auto-immunité spécifique à l'organe. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 15878–15883 (2008).

Abramson, J., Giraud, M., Benoist, C. & Mathis, D. Aire's partenaires dans le contrôle moléculaire de la tolérance immunologique. Cellule 140, 123–135 (2010).

Giraud, M. et al. Aire libère l'ARN polymérase bloquée pour induire l'expression ectopique des gènes dans les cellules épithéliales thymiques. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 109, 535–540 (2012).

Danso-Abeam, D., Humblet-Baron, S., Dooley, J. & Liston, A. Modèles de régulation génique dépendante de l'aire pour la sélection négative thymique. Frontières Immunol. 2, 14 (2011).

Marrack, P., Ignatowicz, L., Kappler, J. W., Boymel, J. & Freed, J. H. Comparaison des peptides liés à la rate et au thymus de classe II. J. Exp. Méd. 178, 2173–2183 (1993).

Collado, J.A. et al. Composition du peptidome de thymus humain associé à HLA-DR. EUR. J. Immunol. 43, 2273–2282 (2013).

Espinosa, G. et al. Peptides présentés par les molécules HLA de classe I dans le thymus humain. J. Protéomique 94, 23–36 (2013).

Adamopoulou, E. et al. Exploration de la matrice MHC-peptide de tolérance centrale dans le thymus humain. Nature Commun. 4, 2039 (2013).

Fortier, M.H. et al. Le répertoire des peptides du CMH de classe I est façonné par le transcriptome. J. Exp. Méd. 205, 595–610 (2008).

Mester, G., Hoffmann, V. & Stevanovic, S. Aperçu du traitement de l'antigène du CMH de classe I obtenu à partir d'une analyse à grande échelle de ligands de classe I. Cellule. Mol. Science de la vie. 68, 1521–1532 (2011).

Millet, V., Naquet, P. & Guinamard, R. R. Transfert intercellulaire du CMH entre les cellules épithéliales thymiques et dendritiques. EUR. J. Immunol. 38, 1257–1263 (2008).


Thymoprotéasome et auto peptidique

La sélection positive des lymphocytes T dans le thymus est induite par la reconnaissance par le TCR de faible affinité des complexes auto-peptide-CMH exprimés par les cellules épithéliales thymiques corticales (cTEC). Les cTEC expriment un type spécialisé de protéasomes, le thymoprotéasome, qui génère un spectre unique de peptides associés au CMH de classe I et joue un rôle essentiel dans la sélection positive thymique des cellules CD8 + T. Cependant, on ne sait pas comment le thymoprotéasome contribue à la sélection positive thymique. Il y a plus de 30 ans, l'hypothèse du « soi peptidique » proposait que les TCR reconnaissent uniquement les peptides présentés par le CMH, sans interagir avec les molécules du CMH, ce qui s'est avéré incorrect. Fait intéressant, cependant, en impliquant qu'un ensemble de peptides associés au CMH forme un soi immunologique, cette hypothèse a également prédit que la sélection positive dans le thymus est la principale réponse immunitaire aux peptides « épitopes étrangers » au cours du développement des cellules T. Les auto-peptides uniques dépendants du thymoprotéasome peuvent créer ces peptides épitopes étrangers affichés dans le thymus pour une sélection positive des cellules T.

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Discussion

Bien que le rôle central des CD dans la sélection négative des thymocytes soit bien établi, plusieurs autres types de cellules hématopoïétiques, notamment les cellules B, les cellules T activées et même les thymocytes eux-mêmes, joueraient également un rôle dans la suppression des cellules T autoréactives dans le thymus ( 5, 8-13, 25-28). Malgré la diversité des cellules qui peuvent soutenir la sélection négative dans le thymus, les cTEC ne prennent pas en charge la suppression des thymocytes auto-réactifs même lorsqu'ils présentent un antigène de haute affinité (1-4, 7). Une différence frappante entre les DC et les cTEC est l'incapacité de ces derniers à fournir un signal fort “stop” pour promouvoir des interactions thymocytes-cTEC stables (7). On ne savait pas si la formation de conjugués stables est caractéristique d'autres interactions cellulaires qui favorisent la sélection négative. Ici, nous montrons que les thymocytes présentant un antigène de haute affinité peuvent soutenir une sélection négative efficace qui est associée à des interactions thymocytes-thymocyte stables et à une signalisation Ca 2+ soutenue.

Les thymocytes manquent de nombreuses caractéristiques des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles, y compris l'expression de ligands co-stimulants qui peuvent favoriser la sélection négative (36-40). De plus, lorsqu'ils sont confrontés à un peptide agoniste largement distribué, les thymocytes corticaux s'arrêtent préférentiellement à côté des DC, ce qui implique que les DC induisent un signal d'arrêt migratoire plus puissant que les autres cellules présentatrices de peptides, y compris les thymocytes, à proximité (7). Malgré cela, nous constatons que les thymocytes peuvent supporter des contacts prolongés spécifiques aux peptides avec d'autres thymocytes présentant un ligand de haute affinité et induire une sélection négative. Fait intéressant, les thymocytes expriment les récepteurs SLAM (Signaling Lymphocyte Activation Molecule), une famille de protéines qui stabilisent les contacts cellulaires via des interactions homotypiques et jouent un rôle essentiel dans les interactions lymphocytes T-cellules B et la sélection par les thymocytes de sous-ensembles de lymphocytes T innés (41 -47). Il est tentant de spéculer que les interactions homotypiques de la famille SLAM peuvent aider à stabiliser les contacts thymocytes-thymocytes qui entraînent une sélection négative.

Nos données sont pertinentes pour le rôle de la présentation directe ou indirecte de l'antigène lors de la sélection négative. Les DC thymiques sont bien équipées pour présenter directement des peptides associés au CMH de classe I dérivés de protéines exprimées par les DC elles-mêmes. Cependant, pour les protéines spécifiques aux thymocytes, il n'est pas clair si les peptides sont présentés directement par les thymocytes, ou si les complexes protéine ou peptide-CMH sont transférés aux CD pour la présentation. Bien que nous ne puissions pas exclure la possibilité que les thymocytes chargés en antigène transfèrent des complexes peptide-CMH aux DC thymiques, la stabilité des interactions thymocytes-thymocyte et les niveaux élevés persistants de Ca 2+ soutiennent fortement une voie de présentation directe pour la sélection négative induite par les thymocytes dans ce système .

Pour les antigènes associés au CMH de classe II, la présentation directe par les thymocytes ne se produit probablement pas chez la souris étant donné que les thymocytes de souris n'expriment pas de taux détectables de CMH de classe II. De plus, la tolérance des cellules T CD8, mais pas CD4, à l'expression spécifique des thymocytes/cellules T d'une protéine du CMH de classe I montre que ni le transfert efficace de l'antigène aux CD, ni la présentation directe des antigènes associés à la classe II par les thymocytes ne se produisent dans le système de souris (25-28). Cependant, il est intéressant de considérer que chez l'homme, la présentation directe par les thymocytes, peut jouer un rôle à la fois dans la tolérance au CMH de classe I et II, étant donné que les thymocytes humains expriment le CMH de classe II (14-17).

Il reste à déterminer si les thymocytes présentant l'auto-peptide partagent le fardeau de la sélection négative ou agissent davantage comme un "filet de sécurité" pendant la sélection négative. Nos résultats indiquent que les thymocytes eux-mêmes peuvent soutenir une sélection négative efficace, et suggèrent encore une autre couche de régulation pour empêcher les cellules T auto-réactives de quitter le thymus. La sélection négative à médiation par les thymocytes que nous rapportons ici peut être particulièrement pertinente pour la tolérance aux protéines spécifiques des thymocytes, telles que le TCR. Un certain nombre de sous-ensembles de cellules hématopoïétiques différents ont maintenant été identifiés qui peuvent soutenir la sélection négative. Ces cellules sont assez diverses et les caractéristiques qui permettent à ces cellules hématopoïétiques, et non aux cTEC, de supporter les interactions stables nécessaires pour supporter une sélection négative efficace restent à déterminer.


Thym à sélection positive

La sélection positive se produit dans le cortex et la sélection négative se produit dans la moelle du thymus. Après ce processus, les cellules T qui ont survécu quittent le thymus, régulées par la sphingosine-1-phosphate. Une maturation supplémentaire se produit dans la circulation périphérique L'engagement du TCR de faible affinité avec les complexes auto-peptide-MHC médie la sélection positive, un processus qui se produit principalement dans le cortex thymique. Les efforts massifs déployés par de nombreux laboratoires ont conduit à la caractérisation de peptides pouvant induire une sélection positive

Sélection positive dans le thymus : une énigme enveloppée dans un

  1. Des données récentes suggèrent que les cellules épithéliales thymiques corticales (cTEC) utilisent des voies uniques de traitement de l'auto-antigène pour générer des complexes peptide-MHC pour une sélection positive. Cellules dendritiques thymiques.
  2. Sélection positive des cellules T. T cell precursors differentiate into CD4 + or CD8 + T cells in the cortex of the thymus. Conventional αβ T cells express a TCR that is randomly generated by the recombination of V, D, and J (or for the α chain, V and J only) segments by the recombination-activating genes RAG1 and RAG2
  3. deletionofautoreactivecells (negative selection), and major histocompatibility complex (MHC) restric-tion (i.e., selection ofthymocytes able to recognize self-MHC molecules, called positive selection), and relies on the concept that whereas receptor-antigen bindingmightcauseT-cellactivationintheperiphery, a similar interaction in the thymus may cause thymocyte death
  4. dre hos vuxna. Brässen hos andra däggdjur kan användas som mat. Exempelvis kalvbräss betraktas som en delikatess. Ur kalvbräss kan också framställas ett extrakt kallat THX som sades motverka cancer.

Positive Selection and Negative Selection of T Cells. The thymus is essentially a critical organ of the immune system. However, it is also part of the lymphatic system because it belongs to the entire network of organs and tissues that connects the immune system and the circulatory system Positive selection The process by which immature double-positive thymocytes expressing T cell receptors with intermediate affinity and/or avidity for self-peptide-MHC complexes are induced to differentiate into mature single-positive thymocytes. Antigen presentation in the thymus for positive selection and central tolerance inductio A Thymocyte is an immune cell present in the thymus, before it undergoes transformation into a T cell. Thymocytes are produced as stem cells in the bone marrow and reach the thymus via the blood. Thymopoiesis describes the process which turns thymocytes into mature T cells according to either negative or positive selection. This selection process is vitally important in shaping the population of thymocytes into a peripheral pool of T cells that are able to respond to foreign. Facilitation of beta selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficient mice. Nishimura H(1), Honjo T, Minato N. Author information: (1)Department of Medical Chemistry, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan Positive Selection in the Thymus: An Enigma Wrapped in a Mystery Stephen M. Hedrick O ne of the many mysteries that loomed over the field of immunology in its dark ages (that period prior to characterization of the TCR and peptide binding by MHC molecules) was the process of T cell development and selection of the receptor repertoire in the thymus

Thymus - Wikipedi

Selection of the T cell repertoire in the thymus involves two steps. First, positive selection promotes the survival of cells binding thymic self-MHC-peptide complexes with sufficient affinity Positive selection of T cells is the maturation process of thymocytes or the immature T cells in the thymus. Hematopoietic stem cells in the bone marrow differentiate into the lymphoid progenitor cells called thymocytes. Significantly, the earliest stages of these thymocytes express neither CD4 or CD8 receptors Thymus-specific serine protease regulates positive selection of a subset of CD41 thymocytes Julien Gommeaux 1,2,3,4,5, Claude Gre´goire 3,4,5, CD4 1cell positive selection, whereas selection of CD8 cells was unaffected. These data support the involvement of TSSP in intra-thymic antigen presentation by MHC class II molecules Im Thymus werden über 95 Prozent aller jungen T-Zellen ausgemerzt, in Vorgängen, die positive Selektion und negative Selektion heißen. Blöd, wenn man sich vor Jahren entschieden hat, die Zellen des Immunsystems als niedliche froschähnliche Wesen darzustellen Model of differential signaling in the thymus. ( A ) Positive selection: A low-affinity ligand stimulates the TCR, which transmits a signal via the TCR α CPM, CD3 γ -ITAM, and CD3 δ

Generation of Peptides That Promote Positive Selection in

Eine Blut-Thymus-Schranke verhindert den Kontakt zu körperfremden Antigenen. Jene Klone von Lymphozyten, die körpereigene MHC-Moleküle erkennen können und damit funktionstüchtig sind, werden dann vermehrt - alle anderen Klone werden in den programmierten Zelltod geschickt (positive Selektion) Positive Selektion: Unter positiver Selektion versteht man die Selektion von Thymozyten durch kortikale Thymusepithelzellen. Sie präsentieren Peptide im Komplex mit MHC -Molekülen auf ihrer Oberfläche und erkennen, mit welcher Affinität die noch unreifen T-Zellen an diese Peptid/MHC-Komplexe binden CD2 is expressed at higher levels on mature thymocytes compared with their immature precursors.12 To study the relationship between positive selection and CD2 upregulation in more detail, we have compared the level of CD2 expressed by CD4 + CD8 + H-Y TCR + thymocytes in H-2 b or H-2 d thymi, because positive selection of cells expressing the H-Y TCR occurs in the former, but not in the latter

BECAUSE of positive and negative selection to molecules of the major histocompatibility complex (MHC)1, only a small propor-tion of the massive numbers of T cells generated in the thymus are. Unreife T-Zellen wandern über die Blutbahn aus dem Knochenmark in die Thymus-Rinde ein, bewegen sich dann in Richtung Mark und durchlaufen dabei eine doppelte Selektion. Im ersten Schritt prüfen die kortikalen Thymus-Epithelzellen, welche der T-Zellen in der Lage sind, an MHC-Moleküle zu binden . thymus: A ductless gland consisting mainly of primary lymphatic tissue that is the site of lymphocyte maturation and selection. negative selection: The process by which T cells are screened so that those with a high affinity for binding to self antigens (and potentially causing autoimmunity) are destroyed. Positive selection: The process by which T cells are screened so that only. Der Mensch verfügt wie alle Wirbeltiere über ein adaptives Immunsystem, das sich an neue Krankheitserreger anpassen kann. Die T-Zellen des Immunsystems kontr..

Antigen presentation in the thymus for positive selection

the thymus-specific catalytic subunit Psmb11 (b5t) that is essential for the production of the unique peptide motifs required for positive selection of CD8T cells [10]. The lysosomal proteases, cathepsin L and Prss16 (also known as 'thymus-specific serine protease' Tssp), are highly expressed in cTECs and are involved in the positive. POSITIVE SELECTION OF THYMOCYTES 101 In this chapter on the nature of the self-recognition event that promotes maturation of the

$3 TCR+ lineage of thymocytes, we provide a brief overview of T cell development, describe the experiments that demonstrate positive selection, and discuss recent work on the nature of the self-ligand that is recognized in the thymus This process, called positive selection, both rescues thymocytes from programmed cell death and induces their differentiation into mature T cells. Another critical event in thymic development is to prevent maturation of hazardous autoreactive T cells thus, mechanisms exist to eliminate T cells with self-reactive receptors (negative selection)

The Mechanisms of T Cell Selection in the Thymus: Trends

  1. Negative selection in the thymus The first indication that double-positive T cells could be the precursor population came from the work of Kappler, Roehm and Marrack [18]. Using the KJ23 mAb, they defined the product of a new 150 T cell receptor gene family, Va17a, which is expressed on mature T cells of some, but not all, mouse strains
  2. In the cortex, thymocytes undergo positive selection by cTECs then migrate to the medulla In the medulla, thymocytes are screened for reactivity to tissue-restricted self antigens expressed by mTECs. Mature T cells exit the thymus via blood or lymphatic vessels in response to a sphingosine-1-phosphate (S1P) gradient
  3. •Positive selection refers to the selection of thymocytes that are able to bind to, and interact with, self-MHC molecules present on thymic cortical epithelial cells •In positive selection developing thymocytes continue to live if they bind MHC well enough to receive a signal through their TCR. If they don't bind they die by neglec
  4. ation signals for developing thymocytes. To exa

Positive and Negative Selection . The immature T cells that leave the bone marrow enter the thymus in the cortex (known as the classroom of the thymus). During training, these cells are taught to recognize antigens associated with foreign cells and matter in a process called positive selection. Cells are positively selected for usefulness Negative selection: At this point, those T cells that are strongly activated by self MHC plus self peptides need to be eliminated in the thymus. If they escape this elimination, they may subsequently react against self antigens, and cause Autoimmune disease. In summary, Positive selection selects for those T cells that react with MHC: self antigen Thymic positive and negative selections are two major events that form the peripheral T cell repertoire. Both require interactions of T cell antigen receptors (TCR) and coreceptors on thymocytes with major histocompatibility complex (MHC) and other ligands on thymic antigen-presenting cells (1-4).The outcome of the selection is believed to be determined by the strength of intracellular. The full text of this article hosted at iucr.org is unavailable due to technical difficulties

Kevin W. Tinsley, Changwan Hong, Megan A. Luckey, Joo-Young Park, Grace Y. Kim, Hee-won Yoon, Hilary R. Keller, Andrew J. Sacks, Lionel Feigenbaum, Jung-Hyun Park Ikaros is required to survive positive selection and to maintain clonal diversity during T-cell development in the thymus Positiv selektion sker av epitelceller i Thymus cortex. Om T-cellens TcR binder till [MHC I/II + peptid] på epitelcellen får den en signal att inte genomgå apoptos. T-celler som inte känner något antigen genomgår apoptos As with the positive selection, the negative selection also needs the interaction of a T cell receptor with one of the body's own MHC molecule.In contrast to positive selection, which primarily occurs on the epithelial cells of the thymus, the negative selection happens especially on the surface of other cells, e.g., dendritic cells or macrophages

This education involves deletion of autoreactive cells (negative selection), and major histocompatibility complex (MHC) restriction (i.e., selection of thymocytes able to recognize self-MHC molecules, called positive selection), and relies on the concept that whereas receptor-antigen binding might cause T-cell activation in the periphery, a similar interaction in the thymus may cause. Positive selection of DP T cells to the CD4+ CD8− and CD4− CD8+ simple positive (SP) lineages is a multistep process which involves cellular interactions between thymocytes and stromal cells. Mutant nackt (nkt/nkt) mice have been shown to have a deficiency in the CD4+ CD8− T-cell subset both in the thymus and in the periphery Undersökning av thymus Positiv och negativ selektion genom flödescytometri Qian Hu * 1 , Stephanie A. Nicol * 1 , Alexander Y.W. Suen * 1 , Troy A. Baldwin 1 1 Department of Medical Microbiology and Immunology, University of Albert Positive selection in this system is promiscuous, consistent with a report that selection of T cells expressing a particular TCR is promoted by multiple structurally divergent peptides in an FTOC system it is also reminiscent of the results on mice displaying MHC molecules filled with essentially a single peptide, where a large—but not complete—T cell repertoire was selected, on the.

allogenic Rag deficient thymus, we demonstrated that bone marrow APCs (macrophages and dendritic cells) are unable to mediate positive selection of CD4 + T cells. In other words, Thymic epithelial cells are the unique cells able to mediate positive selection of CD4 + T cells Positive selection of antigen-specific T cells in thymus by restricting MHC molecules. Thymus-derived lymphocytes (T cells) recognize antigen in the context of class I or class II molecules encoded by the major histocompatibility complex (MHC) by virtue of the heterodimeric αβ T-cell receptor (TCR) 1,2. CD4 and CDS molecules expressed on the. La sélection positive et négative des cellules T sont deux processus du développement des cellules T, qui se produit dans le thymus. Ici, les thymocytes constituent une grande population de lymphocytes T immatures. Zones clés couvertes. 1. Quelle est la sélection positive des cellules T - Définition, processus, importance 2 Recent advances in our knowledge of the biology of thymic epithelial cells have revealed unique machinery that contributes to positive and negative selection in the thymus. In this article, we summarize recent findings on thymic T-cell selection, focusing on the machinery unique to thymic epithelial cells. central tolerance, cortical thymic.

Differentiation of CD4 + 8 + (double-positive, DP) 1 thymocytes into mature single-positive (SP) CD4 + 8 − and CD4 − 8 + cells involves positive and negative selection and is directed to an array of self-peptides bound to MHC molecules (1-7).Negative selection deletes T cells with high affinity for self-peptides via apoptosis, thus ensuring selftolerance, and is presumed to reflect. Rigorous selection processes in the thymus prevent nonfunctional or harmful T cells from reaching the periphery. Thymocytes that express a TCR with high avidity for self peptides presented by self MHC-encoded molecules are eliminated by TCR-mediated apoptosis (negative selection) Demonstration that immature CD4 + 8+ thymocytes contain T cell precursors that are subjected to positive and negative selection was the major step towards understanding how the adaptive immune system acquires the ability to distinguish foreign or abnormal (mutated or infected) self-cells from normal (healthy) cells. In the present review, the roles of TCR, CD4, CD8, and MHC molecules in.

positive Selektion w [von latein. selectio = Auslese], bezeichnet in der Immunologie den Sachverhalt, daß nur T-Lymphocyten mit Rezeptoren (T-Zell-Rezeptor), die von körpereigenen MHC-Molekülen (Histokompatibilitäts-Antigene) präsentierte Antigene (Antigen-Präsentation) erkennen, im Thymus heranreifen können Cross-reactive public TCR sequences undergo positive selection in the human thymic repertoire. We studied human T cell repertoire formation using high-throughput T cell receptor β (TCRβ) complementarity-determining region 3 (CDR3) sequencing in immunodeficient mice receiving human hematopoietic stem cells (HSCs) and human thymus grafts Beta selection Common lymphoid precursor cells that migrate to the thymus become known as T-cell precursors (or thymocytes) and do not express a T cell receptor. The double negative (DN) stage is focused on producing a functional β- chain whereas the double positive (DP) stage is focused on producing a functional α-chain, ultimately producing a functional αβ T cell receptor These cells are important in the differentiation of the immigrating T cell precursors and their 'education' (positive and negative selection) prior to their migration into the secondary lymphoid tissues. Structure of Thymus. It is a pink, flattened, asymmetrical structure lying between sternum and pericardium in anterior mediastinum Double positive thymocytes that express αβ TCR CD 3 complex and survive thymic selection develop into immature single positive CD 4 + thymocyte or single positive CD 8 + thymocytes. These single positive cells undergo additional negative selection and migrate from the cortex to medulla, where they pass from the thymus into the circulatory system

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Positive selection The process by which immature CD4 +CD8 cells owing to the deletion of non double-positive thymocytes expressing T cell receptors that are able to recognize thymus of TCR ­transgenic mice only when the cognate antigen was also expressed via a second transgene15

Cofilin1 is essential for positive selection in the thymus and for the transition of DP cells to CD4SP and CD8SP cells. In the thymus, precursor cells pass several checkpoints on the way to functional T cells. The critical steps are characterised by the sequential expression of the TCR-associated co-receptors CD4 and CD8 thym - Histologie. Autor: Andreas Rheinländer • Geprüft von: Stefanie Bauer Zuletzt geprüft: 10. April 2021 Lesezeit: 9 Minuten Der thym ist ein parenchymatöses Organ des Immunsystems, das zu den primären lymphatischen Geweben des T-Zell-Systems zählt. Als primäres lymphatisches Organ enthält der thym keine retikulären Fasern und keine Lymphfollike T cells are derived from haematopoietic stem cells that are found in the bone marrow. The progenitors of these cells migrate to and colonise the thymus. The developing progenitors within the thymus, also known as thymocytes, undergo a series of maturation steps that can be identified based on the expression of different cell surface markers The thymus also controls the specificity of T cells entering the circulation by means of positive and negative selection. Positive selection involves major histocompatibility complex (MHC) restriction, in which there is clonal expansion only of those T cells capable of recognizing antigen in the context of host MHC 1 and 2 Abstract. To establish an immunocompetent TCR repertoire that is useful yet harmless to the body, a de novo thymocyte repertoire generated through the rearrangement of genes that encode TCR is shaped in the thymus through positive and negative selection

Read Positive Selection of γδ CTL by TL Antigen Expressed in the Thymus, The Journal of Experimental Medicine on DeepDyve, the largest online rental service for scholarly research with thousands of academic publications available at your fingertips J. Bill and E. Palmer, Positive selection of CD4+ T cells mediated by MHC class II-bearing stromal cell in the thymus, Nature 341:649 (1989). PubMed CrossRef Google Scholar 35 la centrale: la sélection positive concerne le pré BCR, les Cellules qui sont productives vont survivre. la selection négative concerne les LB immature: elle vont subir une selection negative avec destruction des cellules B qui sont autiréactives (c.à.d) une affinité elevée pr les Ag du soi

Thymus-derived Glucocorticoids Regulate Positive Selection MHC with sufficient avidity to normally result in positive selection. Materials and Methods Mice and Reagents. RAG-2 2 / 2 H-2 d and H-2 b mice bearing TCRs specific for H-Y/Db (12) were bred in our facilities by crossing RAG-2 2 / 2 mice (H-2 b, 129 background, (13)) with H-Y/D b. Lymphocyte T. Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre. Les lymphocytes T, ou cellules T, sont une catégorie de leucocytes qui jouent un grand rôle dans la réponse immunitaire adaptative. « T » est l' abréviation de thymus, l'organe dans lequel leur développement s'achève. Ils sont responsables de l'immunité cellulaire : les. The thymus provides a microenvironment that supports the generation and selection of T cells. Cortical thymic epithelial cells (cTECs) and medullary thymic epithelial cells (mTECs) are essential components of the thymic microenvironment and present MHC-associated self-antigens to developing thymocytes for the generation of immunocompetent and self-tolerant T cells Engagement of the T-cell receptor during positive selection in the thymus down-regulates RAG-1 expressio In total, this is 6 MHC I and 6 MHC II genes per cell. The cortical thymic epithelial cell, or CTEC for short, presents all 12 of these MHC molecules, which is important for the positive selection. The double positive T-cell now migrates to the medulla of the thymus, where it will meet medullary thymic epithelial cells

BECAUSE of positive and negative selection to molecules of the major histocompatibility complex (MHC) 1 , only a small propor-tion of the massive numbers of T cells generated in the thymus are selected for export 2,3 . Immature thymocytes have a rapid turnover 2 , and it has long been assumed that most thymocytes die i/i siVw<SUP>4,5</SUP>, presumably from apoptosis<SUP>6</SUP> T cells undergo positive selection in the thymus, which means they a) develop surface antigen receptors b) react against self-antigens c) remain alive but unresponsiv and is essential for positive selection in the thymus Andree Salz1, Christine Gurniak1, Friederike Jönsson2 and Walter Witke1,* ABSTRACT Actin dynamics is essential for T-cell development. We show here that cofilin1 is the key molecule for controlling actin filament turnover in this process. Mice with specific depletion of cofilin1 in thymocyte In positive selection, T cells in the thymus that bind moderately to MHC complexes receive survival signals (middle). However, T cells whose TCRs bind too strongly to MHC complexes, and will likely be self-reactive, are killed in the process of negative selection (bottom) positive and negative T cell selection in the thymus A lymphoid organ is situated in the neck of vertebrates which produces T-lymphocytes for the immune system. The human thymus becomes much smaller at the approach of puberty. Cortex - immature thymocytes, epithelial cells and scattered macrophages

T-Cell Development in the Thymus: Positive Selection Filed under: Background — vesuvias @ 1:02 am Tags: immunology, primer. Phenotypic determination of a T-cell: Positive Selection. Share this: Twitter Facebook Like this positive selection in the thymus which means that they A react strongly against from BIO MISC at Delhi Public School Jagdalpu Positive selection of ab T cells by cortical epithelial cells in the thymus a from BIOL MISC at University of Alaska, Anchorag .org/10.1155/1998/8. (external link) http.

. During positive selection Double-Positive T cells that can recognize self MHC's are selected for proliferation, and those T cells that do not recognize self MHC die via Apoptosis We show that Gli3 activity in thymic epithelial cells (TEC) promotes positive selection and differentiation from CD4+CD8+ to CD4+CD8- single positive (SP4) cell in the fetal thymus and that Gli3 represses Shh Constitutive deletion of Gli3, and conditional deletion of Gli3 from TEC, reduced differentiation to SP4, whereas conditional deletion of Gli3 from thymocytes did not T lymphopoiesis in the thymus was thought to be completed once it reaches the single positive (SP) stage, a stage when T cells are fully mature and waiting to be exported at random or follow a first-in-first-out manner. Recent evidence, however, has revealed that the newly generated SP thymocytes undergo a multistage maturation program in the thymic medulla

T/F: when cells fully mature, they can only recognize peptides presented in the same MHC that it could weakly interact with when differentiated and that drove positive selection negative selection self-reactive thymocytes are deleted during development in the thymus due to strong recognition of MHC:peptid thymus •Positive selection required •Coreceptor expression required (CD4 or CD8) Comparison of B and T cell development. Importance of thymus for T cell development. Thymus structure Cortex= + selection Medulla= - selection. Basic overview of T cell development + selection - selection. Main T cell developmenta Facilitation of beta selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficient mice. H Nishimura Department of Medical Chemistry, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto 606-8501, Japan Thymic stromal cells and positive selection. APMIS, 2008. Ann Chidgey. Richard Boyd. Ann Chidgey. Richard Boyd. Download with Google Download with Facebook. ou. Create a free account to download. Download Full PDF Package. This paper. A short summary of this paper The thymus is composed of two major anatomical areas—an outer region known as the cortex, which contains DN and DP thymocytes, and an inner region known as the medulla, which contains SP thymocytes . Positive selection of thymocytes occurs in the cortex Positive Selection of T Cells Induced by Viral Delivery of Neopeptides to the Thymus Naoko Nakano, Ronald Rooke, Christophe Benoist, Diane Mathis The relation between an antigenic peptide that can stimulate a mature T cell and the natural peptide that promoted selection of this cell in the thymus is still unknown. UNE


Discussion

In the current study, we established a novel mouse model, designated TN mice, which intrinsically lacks mature cTECs. We identified the G220R mutation of 㬥t as being primarily responsible for cTEC deficiency in TN souris. Ainsi, TN is a 㬥t-driven, mature cTEC-deficient mouse strain, which will be useful to investigate the physiological significance of cTECs.

It is interesting to note that in the thymus from tn/tn mice, the compartmentalization of cortex and medulla is readily detectable, despite the loss of mature cTECs. It was reported that outward migration of developing thymocytes from the corticomedullary junction to the cortex requires CXCL12-CXCR4 and CCL25-CCR9 chemokine signals 41 , 42 . However, the expression of CXCL12 and CCL25 in CD205 lo UEA1 − TECs from tn/tn mice is very low, 𢏖 and 0.3%, respectively, compared with that in wild-type mature cTECs. Another thymic chemokine CCL21, which attracts mature CD4SP and CD8SP thymocytes from the cortex to the medulla 5 , is normally produced by mTECs in tn/tn souris. These results demonstrate that the cortex/medulla compartmentalization in the thymus does not require mature cTECs and can be mediated by CD205 lo UEA1 − immature TECs along with CCL21-expressing mTECs. Further studies will be needed to dissect developmental processes of cTECs and to better understand their nature and function.

Although the thymic cortex is apparently formed, cortical T-cell development without mature cTECs is obviously abnormal, as tn/tn mice showed impairment of positive selection of αβT cells. tn/tn mouse thymi showed diminished expression of cathepsin L, Prss16 (also called thymus-specific serine protease), and complete loss of 㬥t-containing thymoproteasomes. Cathepsin L and Prss16 are endosomal/lysosomal proteases highly expressed by cTECs that regulate positive selection of MHC class II-restricted CD4 T cells 12 , 13 . Thymoproteasomes are essential for positive selection of MHC class I-restricted CD8 T cells, likely by producing cTEC-specific MHC class I-bound peptides 8 , 10 , 11 . Our results that tn/tn mice have an altered TCR-Vα and TCR-Vβ distribution of both CD4 and CD8 T cells indicate that cTECs contribute not only to generate the optimum cellularity of T cells but also to shape their αβTCR repertoire, as suggested by previous reports. In addition to the lack of such functional molecules in the cortex, it is also possible that a loss of the cortical epithelial network en soi impairs thymocyte development through physical interference with intracortical migration or cell�ll interactions of cortical thymocytes. Taken together, cortex-resident, immature TECs in tn/tn thymus are incompetent for αβT-cell repertoire formation, even though they are functional in forming the thymic cortex and supporting development of a small fraction of αβT cells, confirming the essential role for cTECs in development and repertoire formation of conventional αβT cells.

To the contrary, negative selection of mtv superantigen-reactive thymocytes occurred normally in tn/tn souris. Indeed, no signs of systemic autoimmunity were detected in tn/tn mice (unpublished observation), indicating that self-tolerance is established in the absence of mature cTECs. Although a recent report indicated that three quarters of negative selection occurs in the cortex 43 , negative selection was not affected in the absence of mature cTECs. Therefore, cortex-resident, immature TECs and/or dendritic cells 44 may induce negative selection of self-reactive thymocytes.

The most unexpected finding from the current study was the influence of mature cTEC deficiency on γδT-cell development. γδT cells generated in the absence of mature cTECs were skewed toward IL-17-producing (γδT17) lineage that expressed an altered γδTCR repertoire. As the development of V㬵 + and V㬱 + γδT cells (mostly non-γδT17 cells) was normal in tn/tn thymus, the influence of mature cTEC deficiency is specific to γδT17 lineage. It was shown that development of γδT cells in the thymus is dependent on IL-7 45 , and expansion and development of γδT17 cells requires IL-7 46 and Dll4-Notch signals 47 , respectively. Comme tn/tn mice lack mature cTECs that express high levels of IL-7 and Dll4, the increase of γδT17 cells seen in the tn/tn thymus could not be directly attributed to signaling on these molecules. It may be that relatively low levels of expression of IL-7 and Dll4 by immature TECs and mTECs, and also likely by other thymic stromal cells, are sufficient for inducing development of γδT17 cells. Most interestingly, two major subsets of γδT17 cells, V㬶 + cells and V㬴 + cells, are reciprocally differentiated in tn/tn souris. Increased and prolonged production of V㬶 + cells resulted in boosted V㬶 + γδT17-mediated inflammatory responses, and impaired production of V㬴 + cells, which in turn provided protection from V㬴 + γδT17-dependent dermatitis. The altered repertoire of γδT cells in tn/tn mice was due to neither 㬥t deficiency nor reduced mTEC development, as the distribution of V㬴 + and V㬶 + cells was unaffected in 㬥t-deficient mice and mTEC-reduced, MHC-deficient mice, and the altered γδT-cell repertoire in tn/tn mice was not restored by sRANKL-mediated enhancement of mTEC differentiation. These results suggest that mature cTECs play roles in repressing the development of V㬶 + cells and promoting that of V㬴 + cells, although it is also possible that cortex-resident, immature TECs in tn/tn mice have reciprocal functions and that partly defective development of (likely RANKL-independent) mTECs in tn/tn mice caused the γδT17 repertoire alteration. A recent study showed a differential developmental requirement for V㬴 + and V㬶 + γδT17 cells V㬶 + γδT17 cells absolutely require fetal thymus for their development, whereas V㬴 + γδT17 cells can be generated in adult thymus 48 . Thus, it is suggested that the thymus from adult tn/tn mice provides fetal type microenvironment that supports predominant development of V㬶 + γδT17 cells.

Our results first reveal that cTECs determine the balance between V㬴 + and V㬶 + γδT-cell development, which is important for properly mounting inflammatory responses. The mechanisms by which cTECs regulate the γδT17 TCR repertoire remain to be elucidated. Mature cTECs and immature TECs may express different cell-surface proteins, such as Skint family proteins 49 , or as of yet unidentified selecting ligand molecule(s), that mediate differentiation or deletion of V㬴 + or V㬶 + γδT cells for example, as mTECs support maturation of V㬵 + cells via expression of Skint1 17 , 50 . The conversion of the Vγ repertoire in tn/tn mice could be attributed to the alternation of interaction between the γδTCRs and its putative ligands on TECs, because recent studies proposed that strength of ligand–γδTCR interaction controls lineage commitment and specification of effector fate of γδT cells 16 , 20 , 51 . It is also possible that restricted access of developing γδT cells to cTECs 52 or reduced negative feedback of γδT17 development by αβT cells 33 may be responsible for the repertoire conversion in tn/tn souris. We observed reduced expression of the transcription factor Sox13 in V㬴 + γδT cells from cTEC-deficient tn/tn souris. Interestingly, deficiency of Sox13 in mice resulted in the loss of V㬴 + γδT17 cell development but a partial reduction of V㬴 − (likely to be V㬶 + ) γδT17 cells 35 , 36 . Therefore, the conversion of the γδT17 repertoire in tn/tn mice could be partly explained by the decrease of Sox13, caused by the absence of proper interaction with cTECs.

Taken together, the present study, utilizing a newly established mouse strain that lacks mature cTECs, provides novel evidence for γδT-cell repertoire determination by thymic epithelium. cTECs are required for the shaping of the TCR repertoire, not only of conventional αβT-cell subsets, but also of an “innate-type” γδT-cell subset programmed for IL-17 production. Future studies to clarify the molecular mechanisms should unveil developmental rules for γδT cells that can be applied to γδT-cell-based immunotherapies.


REMERCIEMENTS

AWB was supported by the President's Initiative and Networking Fund of the Helmholtz Association of German Research Centers (HGF) under contract number VH-GS-202. This work was supported by the Helmholtz portfolio program Metabolic Dysfunction, the Fritz-Thyssen foundation and the Deutsche Forschungsgemeinschaft (SCHM1586/3-1) to IS.

Autophagy in T-cell development, differentiation and function. T cells originate from bone marrow-derived pluripotent HSCs. These differentiate into CLPs that enter the thymus and differentiate into thymocytes. Thymocytes undergo selection processes that are dependent on interactions with thymic APCs and TECs. Mature T cells leave the thymus and enter the periphery to become effector T cells that are activated and proliferated upon antigen encounter. After an immune response, most effecter T cells die and few survive as memory T cells. The role of autophagy is indicated at the different steps of a T cells’ life. See text for further details.


Voir la vidéo: Immunology: T cell receptor structure and function (Juin 2022).


Commentaires:

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