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Des bactéries et des phages pourraient-ils être trouvés dans les tissus ?

Des bactéries et des phages pourraient-ils être trouvés dans les tissus ?


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dans la littérature, il existe plusieurs études sur le virome et le microbiome intestinal, par exemple Reyes et al. sur Nature (https://www.nature.com/articles/nature09199?error=cookies_not_supported&code=f5201dbe-3cda-4e09-ba17-688d0352ef81). Maintenant, il est logique de trouver des bactéries (donc des phages) dans les selles. Cependant, il existe d'autres études rapportant des bactéries à partir de tissus, par exemple Kostic et al. sur Genome res ( Article L'analyse génomique identifie l'association de Fusobacterium avec… ). Dans ce cas précis, la bactérie identifiée (Fusobacterium nucleatum) est un parasite endocellulaire et possède des facteurs de virulence qui lui permettent de pénétrer dans les tissus. Mais ma question est plus générale : serait-il normal d'identifier les bactéries et les bactériophages À L'INTÉRIEUR des tissus humains ? En particulier, les expériences métagénomiques de séquençage du génome entier seraient-elles susceptibles d'identifier le génome des bactéries à partir de tissus humains ? Et si oui, comment expliquer la présence de bactéries à l'intérieur de loci supposés stériles ? Merci


Par mon commentaire à la question, voici une réponse à la même question posée sur ResearchGate :

Le séquençage du génome entier d'échantillons de tissus humains entraîne souvent un alignement des lectures sur des références bactériennes, et il s'agit en fait d'une méthode utilisée dans le diagnostic des maladies infectieuses.

Comprendre les promesses et les obstacles du séquençage métagénomique de nouvelle génération comme outil de diagnostic des maladies infectieuses

Identification du microbiome de faible abondance dans des échantillons cliniques à l'aide du séquençage du génome entier

Cependant, étant donné que l'ADN pathogène peut être présent à une abondance beaucoup plus faible que l'ADN hôte, il peut être difficile de distinguer les vraies infections de la contamination et des faux positifs. Steven Salzberg répond à ces préoccupations et propose une solution informatique dans une publication récente :

KrakenUniq : classification métagénomique sûre et rapide à l'aide de décomptes k-mer uniques

"Habituellement, la grande majorité des lectures correspondent (généralement 95 à 99 %) à l'hôte, et parfois moins de 100 lectures sur plusieurs millions de lectures correspondent à l'espèce cible. Bactéries cutanées courantes du patient ou du personnel de laboratoire et d'autres la contamination provenant de la collecte ou de la préparation d'échantillons peut facilement générer un nombre similaire de lectures, et ainsi masquer le signal de l'agent pathogène."

Pour développer cette réponse, il est important de réaliser que l'identification précise des organismes à faible abondance dans les lectures métagénomiques nécessite de très bons génomes de référence. Un article distinct du groupe de Salzberg discute d'une découverte surprenante : de nombreuses répétitions à nombre élevé de copies dans le génome humain ont été incorrectement annotées en tant que protéines bactériennes dans la base de données NCBI RefSeq.

La contamination humaine dans les génomes bactériens a créé des milliers de fausses protéines

Cela suggère que les chercheurs doivent être prudents lorsqu'ils tentent de déduire la présence de bactéries ou de phages en faible abondance dans les données de séquençage des tissus humains, en particulier lorsque la présence de ces organismes n'est pas corroborée par d'autres analyses.


NERFS et CERVEAU

Après une infection à la varicelle, certains virus de l'herpès voyagent le long des nerfs et peuvent rester en sommeil dans les ganglions de la racine dorsale des nerfs rachidiens… ils peuvent être activés plus tard et provoquer un zona.

Selon (jvi.asm.org) :

Le virus Herpes simplex 1 (HSV-1) établit une latence dans les neurones du cerveau et des ganglions sensoriels des humains et des souris infectées expérimentalement.

DISQUES INTERVERTÉBRAUX

PubMed :

Nos résultats ont en outre validé la présence de bactéries anaérobies à faible virulence dans les DIV dégénérés, et P. acnes était la bactérie la plus fréquente.


Des bactéries et des phages pourraient-ils être trouvés dans les tissus ? - La biologie

La manipulation du microbiome doit être précise pour éviter des conséquences indésirables - les phages peuvent fournir une solution en raison de leur nature spécifique à l'hôte.

Il est essentiel de passer des méthodes classiques d'isolement et de caractérisation à de nouvelles techniques indépendantes de la culture pour découvrir tout le potentiel des phages en tant que modulateurs du microbiome.

Les nouvelles technologies de culture permettent des études mécanistiques de bactéries intestinales encore à cultiver, fournissant un aperçu de leur physiologie et des interactions de réseau.

Les multi-omiques sont plus précis que les mono-omiques pour identifier les taxons bactériens et les traits fonctionnels liés à la santé et aux maladies humaines.

Les bactéries intestinales jouent un rôle essentiel dans le corps humain en régulant de multiples fonctions, en produisant des métabolites essentiels, en protégeant contre l'invasion d'agents pathogènes, et bien plus encore. À l'inverse, les changements dans leur structure communautaire sont liés à plusieurs affections gastro-intestinales (GI) et non gastro-intestinales. Heureusement, ces bactéries sont sensibles aux perturbations externes, mais nous avons besoin d'outils spécifiques pour leur manipulation en toute sécurité, car des changements non spécifiques peuvent entraîner des conséquences imprévues à long terme. Ici, nous discutons principalement des avancées récentes dans les technologies indépendantes de la culture et discutons de leur pertinence pour différentes étapes clés, c'est-à-dire l'identification des cibles de modulation et le développement d'outils basés sur les phages pour moduler avec précision les bactéries intestinales et restaurer un microbiome durable chez l'homme. Nous proposons enfin de multiples stratégies de modulation pour différentes maladies associées à la dysbiose.


Travailler avec des bactériophages

Introduction

UNE bactériophage (phage) est un virus qui infecte les bactéries. Ce n'est guère plus qu'un acide nucléique entouré d'une enveloppe protéique. Pour infecter une cellule, un bactériophage se fixe à un site récepteur sur la paroi cellulaire de la bactérie. Lors de la fixation, le phage injecte son ADN dans le cytoplasme de la cellule, où il est répliqué. Les gènes de phage sont exprimés pour la production et l'assemblage de protéines d'enveloppe qui encapsulent l'ADN de phage répliqué. Lorsqu'un nombre critique de particules virales a été assemblé, la cellule hôte se lyse et le phage nouvellement fabriqué est libéré dans l'environnement, où il peut infecter de nouvelles cellules hôtes. Leurs exigences simples pour la propagation, leur temps de génération court et leur structure génétique relativement simple ont fait des bactériophages des sujets d'étude idéaux pour élucider les mécanismes de base de la transcription, de la réplication de l'ADN et de l'expression des gènes. Un certain nombre de bactériophages ont été largement caractérisés. Plusieurs, tels que les bactériophages et M13, ont été génétiquement modifiés pour servir de vecteurs pour le clonage de matériel génétique exogène.


Une mer de virus à l'intérieur de notre corps nous aide-t-elle à rester en bonne santé ?

Un siècle après avoir été découverts tuant des bactéries dans les excréments des soldats de la Première Guerre mondiale, les virus connus sous le nom de bactériophages, ou simplement de phages, attirent une nouvelle attention sur le rôle qu'ils pourraient jouer dans le corps humain. Les phages ont été trouvés presque partout, des océans aux sols. Maintenant, une étude suggère que les gens absorbent jusqu'à 30 milliards de phages chaque jour par leurs intestins.

Bien que la destination des virus ne soit pas claire, ces données et d'autres études récentes amènent les scientifiques à se demander si une mer de phages dans le corps – un « phageome » – pourrait influencer notre physiologie, peut-être en régulant notre système immunitaire. "L'enseignement de la biologie de base dit que les phages n'interagissent pas avec les cellules eucaryotes", déclare Jeremy Barr, chercheur sur les phages de l'Université Monash à Melbourne, en Australie, qui a dirigé l'étude publiée cette semaine dans mBio. Il est maintenant convaincu que « c'est du BS complet ».

Pendant des décennies, la plupart des recherches médicales sur les phages se sont concentrées sur la transformation de ces parasites bactériens en antibiotiques. Il y a eu des réussites convaincantes, mais la phagothérapie a eu du mal à devenir un traitement fiable.

Pourtant, les recherches antérieures de Barr ont montré que les phages pourraient naturellement nous aider à nous protéger des agents pathogènes. En étudiant des animaux allant des coraux aux humains, il a découvert que les phages sont plus de quatre fois plus abondants dans les couches de mucus, comme ceux qui protègent nos gencives et nos intestins, que dans l'environnement adjacent. Il s'est avéré que l'enveloppe protéique d'un phage peut lier les mucines, de grandes molécules sécrétées qui, avec l'eau, constituent le mucus.

Cela fonctionne bien pour les phages et les animaux producteurs de mucus. S'en tenir au mucus permet aux phages de rencontrer davantage de leurs proies bactériennes. Et en conséquence, Barr a montré dans une série d'études in vitro, les virus protègent les cellules sous-jacentes des bactéries pathogènes potentielles, fournissant une couche supplémentaire d'immunité.

Maintenant, il a trouvé des preuves que ces virus peuvent se frayer un chemin du mucus intestinal dans le corps. Dans une assiette de laboratoire, son équipe a montré que les cellules épithéliales humaines telles que celles qui tapissent nos intestins, nos poumons et les capillaires entourant le cerveau captent les phages et les transportent à l'intérieur. Le mécanisme de transport reste inconnu, mais les chercheurs ont repéré les virus enfermés dans des vésicules à l'intérieur des cellules.

De plus, les cellules ont systématiquement absorbé des phages du côté du corps tourné vers l'extérieur, par exemple vers la lumière intestinale, et les ont libérés du côté opposé, tourné vers l'intérieur. À partir de la vitesse à laquelle les cellules épithéliales ont absorbé les phages en laboratoire, les chercheurs ont estimé qu'une personne pourrait en absorber jusqu'à 30 milliards par jour.

La nouvelle étude montre "bien" comment les phages pourraient pénétrer dans le corps, explique la biologiste moléculaire Krystyna Dąbrowska de l'Institut d'immunologie et de thérapie expérimentale de l'Académie polonaise des sciences à Wrocław. Mais elle prévient qu'une boîte de laboratoire est différente de l'intestin d'un animal vivant et que certaines des cellules utilisées pour les tests de Barr sont des cellules cancéreuses, qui pourraient avoir des taux d'absorption de phages différents de ceux des cellules normales.

Si les phages pénètrent dans nos tissus, qu'y font-ils, le cas échéant ? Seules quelques études abordent la question. En 2004, des chercheurs dirigés par Dąbrowska ont signalé qu'un type spécifique de phage peut se lier à la membrane des cellules cancéreuses, réduisant ainsi la croissance et la propagation des tumeurs chez la souris. Quelques années plus tard, le conseiller diplômé de Dąbrowska, l'expert en phages Andrzej Gorski, a montré que les phages peuvent affecter le système immunitaire de la souris lorsqu'ils sont injectés, réduisant ainsi la prolifération des lymphocytes T et la production d'anticorps. Chez la souris, ils peuvent même empêcher le système immunitaire d'attaquer les tissus transplantés.

Barr pense que chez l'homme, un afflux constant de virus crée un "phageome intracorps", qui peut moduler les réponses immunitaires. Des travaux publiés cette année par une équipe de chercheurs basés en Belgique pourraient étayer cette idée : lorsque des globules blancs prélevés sur des personnes en bonne santé ont été exposés à cinq espèces de phages différentes, les cellules ont produit principalement des molécules immunitaires connues pour réduire les symptômes pseudo-grippaux et l'inflammation. Et dans un autre indice d'un lien immunitaire, un groupe dirigé par l'immunologiste Herbert Virgin de la Washington University School of Medicine à St. Louis dans le Missouri a découvert que les personnes atteintes de deux maladies auto-immunes, le diabète de type 1 et la maladie intestinale inflammatoire, ont altéré les phagéomes intestinaux.

Virgin prévient que ses conclusions ne sont que des associations. Mais Barr poursuit en spéculant que le phageome pourrait également alerter le système immunitaire de la présence d'agents pathogènes potentiels. Une infection bactérienne apporterait une vague de nouveaux phages dans le corps - les parasites des bactéries envahissantes - qui pourraient en quelque sorte déclencher une réponse inflammatoire qui pourrait cibler les bactéries.

Une fois que les scientifiques comprendront le rôle du phageome humain, ils pourraient commencer à penser à utiliser des phages pour manipuler les communautés bactériennes dans notre corps et peut-être même contrôler nos propres cellules, dit Barr. Mais lui aussi est prudent, notant que "la biologie des phages fait un pouce de large et un mile de profondeur". Compte tenu de notre ignorance actuelle des interactions phageeucaryotes, dit Barr, les utilisations médicales « sont probablement dans des décennies ».


PHAGE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER ET DES MALADIES DÉGÉNÉRATIVES

Les phages naturels ont longtemps été considérés comme de mauvais vecteurs de livraison de gènes, car ils n'infectent que les bactéries (Ivanenkov et al. 1999). Reconnaissant le potentiel des phages pour la thérapie génique, Hajitou et al. (2006) ont conçu une nouvelle génération de nanovecteurs hybrides procaryotes-eucaryotes en tant que chimère entre le virus adéno-associé eucaryote (AAV) et le bactériophage filamenteux M13, appelé virus/phage adéno-associé (AAVP). Cette particule de phage exprime le ligand du peptide cyclique RGD4C (CDCRGDCFC) sur la protéine d'enveloppe mineure du phage pIII, permettant un ciblage systémique et spécifique vers le récepteur vβ3-intégrine, qui est présent principalement sur le système vasculaire tumoral et les cellules tumorales, et est exprimé à des niveaux à peine détectables dans l'endothélium et les tissus normaux (Folkman 1997). Le génome du nanovecteur hybride a également été modifié en insérant une cassette transgénique d'AAV (virus adéno-associé recombinant [rAAV]) modifiée dans une région intergénomique du génome du phage, sous la régulation du promoteur du cytomégalovirus (CMV) et flanquée d'une séquence inversée de pleine longueur. les répétitions terminales (ITR) du sérotype 2 d'AAV. Les ITR améliorent l'efficacité de la transduction et l'expression du transgène en maintenant et en formant des concatémères de la cassette transgénique eucaryote (Hajitou et al. 2006 Trepel et al. 2009). De plus, ce vecteur a été conçu pour transporter la cassette du gène de la thymidine kinase de l'herpès simplex adaptée au traitement des tumeurs avec le ganciclovir et l'imagerie par tomographie par émission de positons pour les approches théranostiques (Soghomonyan et al. 2007 Hajitou et al. 2007, 2008). Le RGD4C-AAVP a été utilisé pour administrer le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) au système vasculaire angiogénique de xénogreffes de mélanome humain chez la souris nude (Tandle et al. 2009). Après administration systémique de phage, l'expression du TNF-α s'est avérée spécifiquement localisée dans les tumeurs, entraînant une apoptose dans les vaisseaux sanguins tumoraux et une inhibition significative de la croissance tumorale, tout en restant pratiquement indétectable dans tous les autres tissus, notamment le foie et la rate. L'efficacité du RGD4C-AAVP ciblé exprimant le TNF-α a également été démontrée chez les chiens atteints de sarcome des tissus mous (Paoloni et al. 2009). Ce vecteur a été encore modifié pour remplacer le promoteur CMV par le promoteur spécifique de la tumeur Grp78, qui pilote l'expression uniquement dans le système vasculaire tumoral ciblé (Kia et al. 2012).

Des études récentes ont montré que la structure linéaire du bactériophage M13 permet la liaison aux protéines β-amyloïde et -synucléine, conduisant à la désagrégation des plaques dans des modèles de maladies d'Alzheimer et de Parkinson. L'administration par convection du phage M13 au cerveau des primates non humains a confirmé la distribution dans la matière blanche et grise, ce qui rend le phage filamenteux théranostique très attrayant pour la dissolution directe de la plaque, ainsi que l'administration d'agents thérapeutiques et d'imagerie dans le cerveau (Frenkel et Solomon 2002 Ksendzovsky et al. 2012).


Rôle possible des bactériophages dans le traitement de l'infection par le SRAS-CoV-2

Une épidémie de coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été signalée pour la première fois dans la ville de Wuhan, en Chine, en décembre 2019. Depuis lors, l'épidémie est devenue une pandémie mondiale, et ni un vaccin ni un traitement pour le maladie, appelée maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), est actuellement disponible. La lenteur des progrès translationnels dans le domaine de la recherche suggère qu'un grand nombre d'études sont nécessaires de toute urgence. Dans ce contexte, cette revue explore l'impact des bactériophages sur le SRAS-CoV-2, en particulier concernant la phagothérapie (PT). Les bactériophages sont des virus qui infectent et tuent les cellules bactériennes. Plusieurs études ont confirmé qu'en plus de leurs capacités antibactériennes, les bactériophages présentent également des propriétés antivirales et antifongiques. Il a également été démontré que la PT est efficace pour renforcer l'immunité contre les agents pathogènes viraux en réduisant l'activation de NF kappa B. De plus, les phages produisent la protéine antivirale phagicine. Le Gange en Inde, qui prend sa source dans la chaîne himalayenne, est connu pour abriter un grand nombre de bactériophages, qui sont libérés progressivement dans le fleuve par la fonte du pergélisol. L'eau de cette rivière est traditionnellement considérée comme un agent thérapeutique pour plusieurs maladies. Dans cette revue, nous émettons l'hypothèse que le Gange pourrait jouer un rôle thérapeutique dans le traitement du COVID-19.

1. Introduction

Le premier cas humain de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causé par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a été signalé par des responsables de la ville de Wuhan, en Chine, en décembre 2019. Depuis lors, l'épidémie a devenu une pandémie mondiale. Selon les données COVID-19 du Geoscheme Worldometer des Nations Unies jusqu'au 14 juillet 2020, il y avait dans le monde 13 360 401 cas confirmés avec 580 038 décès, ce qui représente un taux de mortalité d'environ 4,3 %. En Inde, le nombre total de cas positifs à ce jour a atteint 936 181 avec 24 309 décès (taux de mortalité de 2,6%). Pour minimiser la propagation des maladies et réduire le taux de mortalité, les gouvernements fédéraux ont donné la priorité à la distanciation sociale et au confinement comme mesures préventives. Cependant, si de telles mesures préventives sont levées, la "courbe épidémique aplatie" a tendance à recommencer à augmenter progressivement en l'absence de tout traitement ou vaccin définitif. Le gouvernement indien a déclaré un verrouillage à l'échelle nationale le 25 mars 2020 et il a été prolongé jusqu'au 31 mai 2020.

Nous connaissons maintenant la structure et la séquence détaillées du SARS-CoV-2, ainsi que son mécanisme pathogène chez l'homme. En raison de la nouvelle séquence du virus, il n'existe actuellement aucune thérapie ou vaccin antiviral éprouvé. Des études sont en cours dans le monde entier afin de développer des médicaments antiviraux et un vaccin contre le SRAS-CoV-2.

Les progrès des études sur les bactériophages ont fourni de nouvelles connaissances sur la biologie des bactéries et des virus, ainsi que sur les effets positifs des virus. Des preuves récentes suggèrent également que les phages pourraient avoir un potentiel thérapeutique contre plusieurs maladies, notamment la grippe saisonnière et la grippe aviaire [1]. Les virus de la grippe infectent les tissus pulmonaires de la même manière que le SRAS-CoV-2. Lauster et al. capsides phagiques chimiquement modifiées qui enveloppaient le virus de la grippe de telle sorte qu'il ne pouvait plus infecter les tissus pulmonaires [1]. Ce phénomène a été étudié dans une étude préclinique utilisant du tissu pulmonaire humain et est exploré contre l'infection à coronavirus. Étant donné que les médicaments antiviraux actuellement disponibles attaquent la grippe et le coronavirus après avoir déjà infecté les cellules pulmonaires, il est important de cibler le virus et de prévenir l'infection au premier stade de l'infection virale.

Les bactériophages ou phages sont des virus qui infectent et tuent les bactéries. Les bactériophages sont constitués d'une molécule d'acide nucléique entourée d'une enveloppe protéique spécifique (capside). Le bactériophage que l'on trouve dans le Gange (ou Gange), surtout à son origine, montre la capacité d'infecter plusieurs types de bactéries. Gomukh est considéré comme la source principale du Gange. De l'avis des chercheurs, le pergélisol himalayen piège et retient les bactériophages [2].

Dans le Gange, la proportion de bactériophages est trois fois supérieure à celle des bactéries [2]. Il a été rapporté par le National Environmental Engineering Research Institute [3] que le Gange contient environ 1 100 types de bactériophages. C'est nettement plus élevé que dans les Yamuna et Narmada, qui contiennent moins de 200 espèces de bactériophages. L'eau du Gange présente une alcalinité élevée et certaines de ses propriétés d'auto-purification contribuent à la croissance des bactériophages.

Les études susmentionnées encouragent d'autres études sur les possibilités d'explorer les diverses applications des bactériophages et la renaissance dans le pergélisol gelé de l'Himalaya.

La phagothérapie (PT) a été principalement développée pour tuer les bactéries, pour aider à prévenir l'abus d'antibiotiques et le développement d'une résistance aux antibiotiques. Les phages assurent la médiation d'activités immunorégulatrices et immunothérapeutiques qui sont pertinentes pour équilibrer l'homéostasie immunologique des sujets humains [4, 5]. De nombreux bactériophages possèdent des enzymes hydrolytiques appelées lysine, notamment des endolysines et des ectolysines, qui aident à rompre la paroi cellulaire du peptidoglycane bactérien pour permettre l'entrée de l'ADN du phage [6]. De plus, des études ont même suggéré l'efficacité du PT dans les maladies auto-immunes et les allergies [7].

Le PT peut également être utilisé contre les infections non bactériennes comme les virus et les champignons [8]. Ainsi, les phages trouvés dans le corps ou l'eau du Gange (phageome) peuvent protéger les humains de diverses infections en tuant les bactéries ainsi que les organismes non bactériens spécifiques à l'hôte [9-11].

Il a été constaté que la quantité de particules de SARS-CoV-2 est significativement plus élevée dans les eaux usées [12]. Les chercheurs ont suggéré que dans le cas des eaux usées, un seul test est suffisant pour déterminer si toute la population a été infectée ou non [13]. Le matériel génétique (ARN) du coronavirus reste stable tant qu'il est protégé par la capside, c'est-à-dire sous la forme d'une particule virale complète. Cependant, il a été déduit des informations disponibles que bien que la proportion du virus dans les eaux usées soit élevée, le risque de transmission et d'infection par cette voie est très faible [14]. Par conséquent, il est peu probable que le coronavirus trouvé dans les eaux usées puisse infecter les personnes. Cette information pourrait être d'une grande importance dans la gestion du COVID-19 [15].

Cette revue traite des possibles effets anti-SARS-CoV-2 des bactériophages du Gange.

2. Eau de Ganga et Phage

Hankin [12] a caractérisé les propriétés antibactériennes de l'eau de Ganga et de Yamuna bien avant que le concept de bactériophage ne soit développé par Mallapaty [16]. Hankin a signalé un remède contre la diarrhée et le choléra en utilisant de l'eau brute du Gange. Plus tard, Nautiyal [11] a montré la présence de certains peptides thermolabiles inconnus qui peuvent tuer le pathogène Escherichia coli 0157:H7 [11].

Comme le montre la figure 1, le coronavirus suit le processus de liaison ligand-récepteur et prend le contrôle du cytosol de l'hôte après la réplication [17]. Cela entraîne en outre le clivage protéolytique. Les phages ont des propriétés antibactériennes, antivirales et antifongiques [18]. Des activités anti-immunorégulatrices et anti-inflammatoires ont également été démontrées par les particules phagiques, et ces caractéristiques pourraient être utiles pour restaurer l'homéostasie immunologique [4]. Ainsi, les phages peuvent offrir un effet protecteur chez l'homme, y compris dans les maladies auto-immunes et les allergies [19].

La réutilisation de médicaments thérapeutiques existants contre de nouvelles maladies est souvent une stratégie utile pour un progrès clinique rapide [8]. Par exemple, la metformine peut réduire la quantité de Bactereoids fragilis dans la région intestinale, ce qui augmente la quantité de bile hépatique et conduit à une insensibilité à l'insuline. Il présente également des propriétés anticancéreuses et améliore la durabilité [20]. La stratégie de réorientation des médicaments est également apparue comme une technique pour identifier de nouveaux agents antiviraux tels que la quinine comme antiviral contre l'infection par le virus de la dengue [21].

La phagicine, un produit obtenu à partir de la réplication des phages, peut être détectée avant que les particules de phage morbifique ne soient libérées des cellules bactériennes [8]. La phagicine est réactive à la trypsine et à la pepsine, mais présente en même temps des propriétés de résistance vis-à-vis de la désoxyribonucléase, de la ribonucléase et du rayonnement ultraviolet. Ainsi, la phagicine n'infecte pas l'ADN de l'hôte, mais elle peut interférer avec la physiologie de l'ADN viral [22].

Les phages peuvent également agir comme agents antiviraux et peuvent réduire considérablement l'activation de NF kappa B [8]. Les bactériophages ont le potentiel de restreindre la réplication et l'absorption des adénovirus humains et de modifier l'expression des gènes des activités antimicrobiennes [8].

Des études récentes ont montré que les phages ont des propriétés antivirales. Les bactériophages sont responsables de la production de certains agents antiviraux qui agissent contre les virus nocifs. La phagicine, l'un des agents antiviraux, est le produit de la réplication du phage. La phagicine est produite par une particule de phage et peut être détectée dans la particule avant qu'elle ne soit libérée de la cellule bactérienne. La phagicine est une protéine qui interfère avec la réplication de l'ADN viral, mais elle ne cause aucun dommage à l'ADN de l'hôte. Les phages dans le corps rivalisent avec les autres virus eucaryotes hautement infectieux pour les récepteurs cellulaires et limitent ainsi leurs actions néfastes sur la cellule hôte [23].

Les phages et les protéines phagiques inhibent la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) en réponse au résultat d'une infection virale. Cela peut expliquer certaines des activités antivirales présentées par les phages [24].

Les phages fonctionnent également pour activer les cellules tueuses naturelles (cellules NK). Cela pourrait être une caractéristique importante de leurs actions thérapeutiques. Le PT est impliqué dans l'amélioration de l'immunité après l'infection. Une étude des phages staphylococciques sur l'expression des gènes impliqués dans l'immunité antimicrobienne dans la lignée cellulaire A549 a montré qu'il existe une augmentation de la traduction de l'interleukine-2 (IL-2) [25]. L'IL-2 améliore l'activité des cellules NK et provoque ainsi une réponse immunitaire cellulaire progressive [26].

3. Mécanismes proposés

3.1. Phagethérapie et inactivation de NF-??B pendant l'infection virale

Les phages trouvés dans le corps humain transmigrent généralement à partir de l'intestin et transcytose dans les divers tissus et organes comme les poumons. En moyenne, environ 3 × 10 10 phages par jour subissent une transcytose dans le corps humain, et ce flux continu de phages est censé protéger les défenses antivirales [27]. Les expressions des gènes impliqués dans la réponse immunitaire sont régulées par NF-??B. Les virus ont développé un plan d'action pour utiliser NF-??B signalant pour se répliquer et survivre dans les cellules hôtes et éviter les mécanismes cellulaires qui éliminent l'infection [25]. En effet, l'activation de NF-??La signalisation B est une condition préalable à certaines infections virales.

Comme discuté précédemment, la PT a le potentiel de développer la réponse immunitaire active contre les agents pathogènes viraux. Contrairement à d'autres virus, les phages tels que le phage HSV-1 T4 ne provoquent pas de NF-??Activation de B dans les cellules endothéliales et épithéliales humaines. De plus, la préincubation de ces cellules avec des phages a réduit et même mis fin à l'activité de NF-??B [8]. Une des études a confirmé que le phage staphylococcique restreint complètement l'activation de NF kappa B et que son mécanisme d'action n'est pas lié à son action antibactérienne [25]. Zhang et al. [25] ont décrit dans leurs recherches que le phage interfère avec l'activation induite par le HSV de NF-??B [25]. Un article de synthèse [28], sur les données disponibles, a conclu que les phages peuvent interférer avec les virus eucaryotes, in vitro et in vivo [29]. Il est important de comprendre le mécanisme derrière ce fonctionnement antiviral du TP.

Le NF-??La famille B se compose de sept facteurs de transcription qui jouent un rôle central dans la réponse cellulaire au stress et l'inflammation en contrôlant l'expression des gènes [30]. NF-??B intervient également dans le mécanisme de mort cellulaire programmée (apoptose) [31, 32]. NF-??Les facteurs de transcription B qui se présentent sous une forme dimère telle que la famille Rel ont un domaine de transactivation. En revanche, les formes homodimères, p50 et p52, sont dépourvues du domaine d'activation de la transcription [33]. L'action de NF-??B est régulé d'une manière spécifique au type de cellule et au stimulus. Comme le montre la figure 2, au cours d'une infection virale eucaryote, un signal viral se lie à un récepteur cellulaire pour activer I??B kinase (IKK). Cette kinase phosphoryle l'inhibiteur de NF-??B qui est moikB??. IkB phosphorylé?? subit une dégradation protéasomale tandis que NF-??B pénètre dans le noyau et se lie à d'autres coactivateurs pour activer la machinerie d'expression génique [31].

Ce mécanisme se traduit par l'activation de Nk-??B. Cependant, en présence de phages, ce mécanisme est entravé en raison du fonctionnement protecteur du phage. Les phages régulent négativement NF-??Activation de B en bloquant la phosphorylation d'IkB?? [32]. Le NF-??Le mécanisme B est bloqué, et le virus eucaryote est donc incapable d'activer la transcription du génome viral.

3.2. La phagothérapie : inducteur d'actions anti-inflammatoires

En dehors de NF-??Régulation B, les phages régulent également d'autres processus dans une cellule pour des fonctions de protection. Une étude récente discute des effets du phage T4 et du phage A5/80 sur les mécanismes cellulaires. Il conclut que le traitement de la cellule avec l'un ou l'autre des phages conduit à la surexpression du gène HSPA1. Le gène code en outre pour la protéine de choc thermique 70 kDa 1A (HSPA1) qui est également appelée Hsp72. Hsp72 est connu pour effectuer diverses activités cellulaires telles que la synthèse, la translocation et le repliement des protéines. De plus, lorsqu'une cellule subit un stress cellulaire, y compris une infection virale, Hsp72 exerce une fonction cytoprotectrice [34].

Dans une étude particulière, l'expérience a démontré que les cellules épithéliales pulmonaires humaines infectées par l'adénovirus humain (Adv) ont survécu après et pendant l'incubation avec le phage T4. La préincubation avec le phage T4 a également montré une activité protectrice [35]. Il est connu que le SRAS-CoV et le SARS-CoV-2 induisent l'apoptose et entraînent une lymphopénie [36, 37] cependant, lorsque les cellules épithéliales des voies respiratoires des bronches humaines ont récolté et cultivé des phages in vitro, cela a entraîné une réduction de l'apoptose [38].

L'étude montre que l'incubation avec la préparation de phages A5/80 pourrait conduire à l'expression du gène TLR10 [39]. TLR10 est l'un des gènes uniques parmi les récepteurs de type péage (TLR) car il fonctionne pour déclencher les effets anti-inflammatoires d'une cellule lors d'une infection virale [39]. Le phage A5/80 a également tendance à augmenter l'expression du gène de l'interleukine-2 (IL-2). L'IL-2 propulse l'activité des cellules tueuses naturelles (NK) et aide ainsi le corps à mettre en place des mécanismes de défense contre les infections virales [34].

Avec TLR10, le gène TLR2 est activé en réponse à l'incubation du phage T4 uniquement. TLR2 a une capacité particulière à reconnaître la capside virale commune et par conséquent favorise la réponse immunitaire antivirale initiale [40].

Ces données et informations concernant les phages pourraient éventuellement aider la phagothérapie à se démarquer pour le traitement contre COVID-19.

4. Conclusions et perspectives d'avenir

Cette revue met en évidence les avancées en PT. Il résume également, bien que très grossièrement, les étapes importantes d'un mécanisme possible d'utilisation des phages des rivières indiennes, en particulier ceux du fleuve Ganga, pour le traitement de la pandémie actuelle de COVID-19. Les découvertes sur les phages et leurs propriétés antivirales possibles sont préliminaires et doivent être validées par des études méticuleuses in vitro et in vivo. Si les études en laboratoire montrent des résultats prometteurs, alors il pourrait être possible d'avoir des études cliniques et des essais humains randomisés de phase 1 à 3 pour prouver leur utilité thérapeutique. Le PT peut également être prometteur en tant que traitement du SRAS-CoV-2.

Disponibilité des données

Les données utilisées pour étayer les conclusions de cette étude sont incluses dans l'article.

Les conflits d'intérêts

Tous les auteurs déclarent n'avoir aucun conflit d'intérêts.

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Droits d'auteur

Copyright © 2020 Vijaya Nath Mishra et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence Creative Commons Attribution, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


Targeted gene delivery through Phages

Phages are the potential therapeutic gene delivery vehicles [33, 34]. The rationale of using phages for targeted gene delivery is similar to that of using phages for DNA vaccines delivery in which the phage coat protects the DNA inside from degradation after it has been injected. But conceptually both are different. Phages ability to display foreign proteins on their surfaces enable them to target specific cell types which is a prerequisite for successful gene therapy [1]. Phage display and artificial covalent conjugation are used to display targeting and processing molecules on the surfaces of phages [35, 36]. For the delivery of phages, targeting sequences such as fibroblast growth factor have been used to the cells having the appropriate receptors [37, 38]. Enhancing the uptake and endosomal release of phages, proteins sequences such as penton base of adenovirus which mediates entry, attachment and endosomal release are used [39]. The protein transduction domain of human immunodeficiency virus (HIV) tat protein and the simian virus 40 (SV40) T antigen nuclear localization signal have also been used to enhance the uptake and nuclear targeting of phages like lambda that have been modified [40]. Other displayed peptides that can facilitate gene delivery via phages include integrin binding peptides which enhance binding and uptake [37] and DNA degradation reducing DNase II inhibitor [38]. To screen the ability of phages for targeting specific cells and tissues, phage display libraries have been used in mice many times and every time phages were found in specific tissues [41]. For instance isolating phages that target liver, mice were inoculated with phage display libraries and phages were isolated after extracting the livers [1]. Similaire in vitro strategy is used for the isolation of phage displayed peptides that enhanced cytoplasmic uptake into mammalian cells [42]. So again phages proved themselves to be versatile by making it possible to target specific tissues either by screening phage display libraries randomly or by rational design [1].


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Bacteriophages may play a role in childhood stunting. and be able to help treat it

New research spearheaded by McGill University has discovered that bacteriophages (viruses that infect bacteria) found in the intestinal tracts of children may play a role in childhood stunting, a significant impediment to growth that affects 22% of children under the age of five around the world.

The study, published today in Cellule hôte et microbe, also suggests that because they affect the abundance and diversity of bacterial communities in the gastrointestinal tract, these viruses could also be used to improve health. The researchers believe this work offers hope of developing new cost efficient therapies for populations where nutritional interventions, which have been shown to work, are difficult to implement and sustain in vulnerable human populations.

Phages, bacteria and stunting

Earlier studies had suggested that the gut microbiome might play a role in stunting by showing that stunted children have increased numbers of disease-causing bacteria -- associated with impaired digestive and absorption functions -- living in their gastrointestinal tracts.

But while much research has focused on the bacteria present in our gut and the influence they can have on human health, little attention has thus far been paid to other very common residents of our gastrointestinal tract -- bacteriophages.

"Phages or bacteriophages, which are bacterial viruses, are naturally found in every environment where bacteria are found, and the human gut is no exception," says Corinne Maurice, an assistant professor in McGill's Department of Microbiology and Immunology and senior author of the new study. "Because phages are as abundant as their hosts, they might be involved in regulating them in many ways by killing specific bacteria, transferring virulence or antibiotic resistance genes to them, for example, but we currently don't have a clear understanding of what they do and how they do it. This is a fairly new and exciting field of research."

Distinct viruses in healthy and stunted children

To understand how these viruses might play a role in stunting, Maurice's team, in collaboration with the International Centre for Diarrheal Disease Research in Bangladesh, collected fecal samples from 30 non-stunted and 30 unrelated stunted Bangladeshi children aged between 14 and 38 months.

Using a combination of microscopy, ribosomal gene sequencing, and metagenomics, they were able to determine that the phages found in the gut of non-stunted and stunted children are distinct. Furthermore, when gut bacteria from non-stunted children were exposed to phages from the guts of stunted children in vitro, they found that "bad" bacteria, suspected of being involved in stunting, proliferated.

"By showing that phages can change the bacterial community in children between 6 and 23 months, our work shows the potential of phages for reestablishing the gut bacterial community in stunting," says Mohammadali Khan Mirzaei, a former postdoctoral student in the Maurice lab and first author of the new study.

"Stunting has lifelong consequences (health/socioeconomic) and can be transferred from mother to child," says Maurice, who is also Canada Research Chair in Gut Microbial Physiology and a CIFAR Azrieli Global Scholar. "If phages can change bacterial communities in a specific way and long-term during child development, this could be a cheap treatment with no risk of antibiotic resistance."

Though the findings now need to be validated using a larger sample and in animal models, Maurice says that by understanding interactions between bacteria and viruses in the human gut, we might be able to one day manipulate them to improve human health.


Friendly Viruses Protect Us Against Bacteria

Bacteria can be friends and foes—causing infection and disease, but also helping us slim down and even combating acne. Now, a new study reveals that viruses have a dual nature as well. For the first time, researchers have shown that they can help our bodies fight off invading microbes.

"This is a very important story," says Marilyn Roossinck, a viral ecologist at Pennsylvania State University, University Park, who was not involved in the work. "We don't have all that many examples of beneficial viruses."

One of our most important lines of defense against bacterial invaders is mucus. The slimy substance coats the inside of the mouth, nose, eyelids, and digestive tract, to name just a few places, creating a barrier to the outside world.

"Mucus is actually a really cool and complex substance," says Jeremy Barr, a microbiologist at San Diego State University in California and lead author of the new study. Its gel-like consistency is thanks to mucins, large, bottle brush-shaped molecules made of a protein backbone surrounded by strings of sugars. In between the mucins is a soup of nutrients and chemicals adapted to keep germs close, but not too close. Microbes such as bacteria live near the surface of the layer, whereas the mucus at the bottom, near the cells that produced it, is almost sterile.

Mucus is also home to phages, viruses that infect and kill bacteria. They can be found wherever bacteria reside, but Barr and his colleagues noticed that there were even more phages in mucus than in mucus-free areas just millimeters away. The saliva surrounding human gums, for example, had about five phages to every bacterial cell, while the ratio at the mucosal surface of the gum itself was closer to 40 to 1. "That spurred the question," Barr says. "What are these phages doing? Are they protecting the host?"

To find out, Barr and his colleagues grew human lung tissue in the lab. Lungs are one of the body surfaces that is protected by mucus, but the researchers also had a version of the lung cells where the ability to make mucus had been knocked out. When incubated overnight with the bacterium Escherichia coli, about half the cells in each culture died the mucus made no difference to their survival. But when the researchers added a phage that targets E. coli to the cultures, survival rates skyrocketed for the mucus-producing cells. This disparity shows that phages can kill harmful bacteria, Barr says, but it's not clear whether they help or hurt beneficial bacteria that may depend on which types of phages are present.

In a related series of experiments, the team found that the phages are studded with antibodylike molecules that grab onto the sugar chains in mucins. This keeps the phages in the mucus, where they have access to bacteria, and suggests that the viruses and the mucus-producing tissue have adapted to be compatible with each other, the team reports online today in the Actes de l'Académie nationale des sciences.

Mucus-covered surfaces aren't unique to our insides the slime can be found throughout the animal kingdom. It protects the whole bodies of fish, worms, and corals, for example. Protective phages seem to be equally widespread: Barr and his colleagues found dense populations of phages in every species they sampled. "It's a novel immune system that we think is applicable to all mucosal surfaces, and it's one of the first examples of a direct symbiosis between phages and an animal host," Barr says.

In this study, the researchers chose the phage and the bacterium, but it's possible that the animal host selects specific phages to control specific types of bacteria, such as by outfitting mucins with particular sugars that those phages recognize. The next step, Barr says, is to explore how this symbiosis works in real-life mucosal surfaces of all types, where many different types of phages and bacteria are interacting.

"This is a novel take on the whole microbiome-host relationship," adds Michael McGuckin, a mucosal biologist from Mater Research, a medical research institute in South Brisbane, Australia, who was not involved in the work. The finding, he says, could provide insights into conditions such as inflammatory bowel disease (IBD). We all have an ecosystem of hundreds of bacterial species in our gut, but patients with IBD have a disrupted ecosystem with different dominant species. These diseases, which include Crohn's disease and ulcerative colitis, also involve a breakdown in the mucus lining of the gut, he says, and this new study suggests that a failure in phage-based immunity might be the link between those symptoms.

McGuckin is intrigued by the idea that phages may help select the types of bacteria that live inside us. "There's tons of questions around just how this whole system might control microbial populations in the gut, which have increasingly been shown to be important in obesity and diabetes, and all sorts of human conditions."

It may also be possible to design a mucus-compatible phage that could fight infection or alter the body's microbial balance, although that possibility is still very distant. This work, Barr says, "forces us to reevaluate the role of phages. Hopefully this will get people thinking about what they do and how we can use them to help us and combat disease."


Voir la vidéo: Phagothérapie: les virus tueurs de bactéries - (Mai 2022).