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Existe-t-il un lien entre les maladies auto-immunes et l'inactivation du chromosome X ?

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Je lisais sur la nécessité de formations de niche pour un développement adéquat des progéniteurs sanguins et cette idée m'a rappelé l'inactivation inégale du chromosome X qui a suivi que peut-être, si certaines de ces voies passaient par des protéines codées X, cela pourrait rendre les femmes différentes niches, qui pourraient expliquer l'apparition apparemment plus importante de maladies auto-immunes chez les femmes.

Cette idée a-t-elle un sens ? Cela a-t-il déjà été recherché?


Oui, voici un article à ce sujet : "Le rôle de l'inactivation du chromosome X dans la prédisposition féminine à l'auto-immunité"

Ci-dessous, voir la méthode et les résultats résumés.

À l'aide d'un test de méthylation de l'ADN, nous avons examiné les profils d'inactivation du chromosome X dans le sang périphérique de femmes normales (n = 30), de patientes atteintes de diverses maladies auto-immunes (n = 167). Aucune différence entre les patients et les témoins n'a été observée. Cependant, une inactivation localement asymétrique du chromosome X peut exister dans le thymus, et donc l'hypothèse sous-jacente reste à réfuter.


Inactivation du chromosome X et auto-immunité

Les maladies auto-immunes semblent avoir de multiples facteurs contributifs, notamment la génétique, l'épigénétique, les facteurs environnementaux et le vieillissement. La prédominance des femmes parmi les patients atteints de maladies auto-immunes suggère une possible implication du chromosome X et de l'inactivation du chromosome X. L'inactivation du chromosome X est un événement épigénétique entraînant de multiples niveaux de contrôle pour la modulation de l'expression des gènes liés à l'X dans les cellules femelles normales de sorte qu'il ne reste qu'un seul chromosome X actif dans la cellule. L'étendue de ce contrôle est unique parmi les chromosomes et peut poser des problèmes lorsque la régulation est perturbée. Nous discutons ici du processus d'inactivation du chromosome X et de la façon dont le chromosome X et l'inactivation du chromosome X peuvent être impliqués dans le développement de maladies auto-immunes.

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Fond

Le syndrome de Turner (TS) est une maladie génétique connue associée à l'absence totale ou partielle de l'un des chromosomes sexuels (le chromosome X ou Y) affectant environ une fille née vivante sur 2500. Les caractéristiques phénotypiques les plus courantes des patients TS sont une petite taille et une dysgénésie gonadique, ils présentent un risque significativement accru de différentes malformations congénitales et sont susceptibles de développer progressivement des troubles auto-immuns.

L'isochromosome X [i(X)(q10)], qui consiste en deux copies du bras long avec un bras court manquant, est le réarrangement structurel le plus courant, survenant dans environ 20 % des cas de TS. Par les techniques actuellement appliquées, des réarrangements complexes du chromosome X ayant trois points de cassure ou plus sont rarement observés dans le caryotype constitutionnel, encore plus rares sont les réarrangements se produisant au sein d'un seul chromosome. À ce jour, seuls sept rapports antérieurs de réarrangement chromosomique complexe X ont été décrits [1–7].

Nous rapportons ici un nouveau réarrangement complexe du chromosome X chez un jeune patient TS atteint de diabète sucré (DM) de type 1 et d'autres complications endocriniennes graves. Nous avons délimité le chromosome X dérivé hautement réarrangé par analyse de bandes G et FISH ainsi que par hybridation comparative de génomes (assemblage CGH GRCh37/hg19). Le réarrangement du chromosome X présenté peut apporter un aperçu des mécanismes génétiques possibles responsables de la maladie auto-immune liée à l'X.


Un examen des hypothèses de maladies auto-immunes avec l'introduction de l'hypothèse du « nucléole »

De nombreuses hypothèses ont été proposées pour expliquer la complexité des maladies auto-immunes. Ces hypothèses fournissent des cadres pour comprendre les relations entre les déclencheurs, le développement d'auto-antigènes, les symptômes et la démographie. Cependant, tester et affiner ces hypothèses sont des tâches difficiles car les maladies auto-immunes ont un nombre potentiellement écrasant de variables en raison de l'influence sur les maladies auto-immunes de facteurs environnementaux, génétiques et épigénétiques. En règle générale, les hypothèses ont une portée étroite, par exemple, expliquant les maladies en termes de génétique sans définir les rôles détaillés des facteurs environnementaux ou de l'épigénétique. Ici, nous présentons une brève revue des principales hypothèses des maladies auto-immunes, y compris une nouvelle liée aux conséquences d'interactions nucléolaires anormales avec la chromatine, l'hypothèse du « nucléole » qui était à l'origine appelée l'hypothèse « le chromosome X inactif et le lien nucléolaire ». En effet, le nucléole dynamique peut se développer dans le cadre d'une réponse au stress cellulaire et potentiellement engloutir des portions de chromatine, entraînant une perturbation de la chromatine. Le chromosome X inactif (alias le corps de Barr) est particulièrement vulnérable en raison de sa proximité avec le nucléole. De plus, les polyamines, présentes à des niveaux élevés dans le nucléole, sont également suspectées de contribuer au développement d'auto-antigènes.

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Chapitre 11 Auto-immunité dans les syndromes de Turner, Down et Klinefelter

Cette revue s'ouvre sur des descriptions de l'éventail des caractéristiques cliniques observées dans le syndrome de Turner, le syndrome de Down et le syndrome de Klinefelter. Ceci est suivi par un compte rendu des perturbations du nombre et de la structure chromosomiques, et les mécanismes sous-jacents conduisant aux divers caryotypes sont décrits. Vient ensuite un aperçu des mécanismes des maladies auto-immunes et des facteurs de risque, y compris les gènes et les influences environnementales, telles que le stress et les infections. Les preuves de la nature, de la prévalence et des conséquences cliniques des troubles auto-immuns dans le syndrome de Turner, le syndrome de Klinefelter et le syndrome de Down sont ensuite examinées, en soulignant les similitudes et les différences entre elles. Enfin, les mécanismes potentiels sous-jacents à l'auto-immunité dans les troubles chromosomiques sont examinés, notamment les stéroïdes sexuels, l'auto-immunité parentale, la monosomie X, l'inactivation du chromosome X et l'importance possible du biais de l'inactivation X. Les problèmes particuliers abordés concernant le syndrome de Down comprennent des preuves d'un vieillissement prématuré du système immunitaire et d'une surexpression des gènes sur le chromosome 21.


Pourquoi la sensibilisation centrale se produit-elle ?

La perception de la douleur dépend non seulement du stimulus douloureux, mais aussi de l'état émotionnel et psychosocial à un certain moment (Rhudy et al., 2010 Finnern et al., 2018). Les études humaines et animales révèlent une plus grande sensibilité à la douleur chez les femmes que chez les hommes pour la plupart des modalités de la douleur (Rhudy et al., 2010 Kisler et al., 2016 Melchior et al., 2016 Aufiero et al., 2017 Kosek et al., 2018). Le biais de genre/sexe dans la perception de la douleur chez diverses espèces animales dénote l'importance des processus biologiques et donc des différences entre les sexes. Malheureusement, les études sur la douleur ciblant d'autres aspects qu'un biais lié au sexe ou au genre rapportent rarement des variables de résultat selon le sexe ou le genre et ne mentionnent que la proportion d'hommes ou de femmes parmi les participants à l'étude (tableau supplémentaire 1). En conséquence, bien que la neurophysiologie sexuellement neutre de la voie de la douleur soit bien décrite dans plusieurs revues (Basbaum et al., 2009 Zeilhofer et al., 2012 Peirs et al., 2015 Kendroud et Hanna, 2019) (Figure 2) , on sait peu de choses sur les différences sexuelles dans le traitement de la douleur, à l'exception de la modulation par les hormones sexuelles (Taleghany et al., 1999 Vincent et Tracey, 2008 Artero-Morales et al., 2018). Ces aspects biologiques sont au moins aussi importants que l'aspect psychologique (Foo et al., 2017). Bien que les différences sexuelles dans le traitement fonctionnel de la douleur soient en elles-mêmes intéressantes, pour le FMS, l'accent est mis sur le traitement pathologique de la douleur, qui a été expliqué avec l'hypothèse de la sensibilisation centrale.

Figure 2. Neuroanatomie et chimie de la modulation centrale de la douleur. Projections bleues, signaux entrants des neurones du 1er ordre projections rouges, projections ascendantes des neurones du 2e ordre vers le thalamus (Thal) et projections jaunes des zones corticales, projections des neurones du 3e ordre vers les zones corticales pour les projections vertes de conscience, projections descendantes qui modulent le chemin de la douleur. I-X, Couches Reddit dans la matière grise de la moelle épinière ↔, Intégration des informations modulatrices ascendantes et descendantes dans la corne dorsale Reddit laminae I-V (DH LI-V). 5-HT, sérotonine Aα, Aβ, Aδ et C, nerfs entrants avec des niveaux décroissants de myélinisation Amyg, amygdale CC, cortex cingulaire CCKBR, récepteur de la cholécystokinine B CGRP, peptide lié au gène de la calcitonine DRG, ganglions de la racine dorsale Glu, glutamate Ins, insula LC, locus ceruleus Nav, canaux sodiques voltage-dépendants NE, noradrénaline NGF, facteur de croissance nerveuse PAG, RN gris périaqueducal, noyau du raphé RVM, médullaire rostroventrale S1, S, aires somatosensorielles 1 et 2 SP, substance P TRP, potentiel récepteur transitoire sensible au stimulus nociceptif &# x03BCR, récepteur μ-opioïde à haute affinité pour les enképhalines et la bêta-endorphine. Image basée sur (Tracey et Mantyh, 2007 Allen Human Brain Atlas, 2010 Ossipov et al., 2010).

La sensibilisation centrale a été décrite à l'origine comme une activité électrophysiologique accrue dans la corne dorsale à la fois chez un modèle polyarthritique (Menétrey et Besson, 1982) et un modèle de rat mâle post-blessure (Woolf, 1983). Fait important, dans les deux modèles un périphérique les lésions tissulaires ont déclenché des altérations dans les neurones de la corne dorsale de sorte qu'ils augmentent la signalisation de la douleur à l'entrée normale, même à partir des mécanorécepteurs Aβ à faible seuil (Woolf, 1991). En outre, dans les modèles animaux, les différences sexuelles dans le traitement de la douleur, c'est-à-dire au niveau biologique, n'ont pu être détectées que après neuropathie (Sorge et al., 2015) et impliquait le système immunitaire.

La sensibilisation centrale est devenue l'hypothèse la plus acceptée pour expliquer le FMS principalement parce que la sensibilisation périphérique due à l'auto-immunité est écartée car le FMS ne répond pas aux critères d'inflammation suivants : (a) la présence de biomarqueurs inflammatoires sanguins selon des critères cliniques communs, (b) réactivité aux inhibiteurs non stéroïdiens anti-inflammatoires de la cyclooxygénase. Le premier est discutable une fois que les résultats de la recherche sur les biomarqueurs immunologiques (comme mentionné dans la section précédente) sont pris en compte. Ce dernier indique seulement que le FMS n'est pas dépendant de la cyclooxygénase, mais ne discrédite ni l'implication d'autres voies de réponse inflammatoire et immunitaire, ni n'annule la possibilité de douleur neurogène. Le non-respect des critères inflammatoires n'a pas empêché la reconnaissance de la maladie de Graves (Baruah et Bhattacharya, 2012) et de la SEP comme maladies auto-immunes (Luzzio et Dangond, 2018). En outre, le besoin de biomarqueurs inflammatoires ne s'applique pas au FMS secondaire, car la maladie auto-immune qui l'accompagne générera non seulement des biomarqueurs inflammatoires, mais également un apport nociceptif continu. Dans le FMS secondaire, les modifications du SNC semblent s'améliorer lorsque l'entrée nociceptive est supprimée (Sluka et Clauw, 2016). Le fait est que l'entrée nociceptive peut également être présente dans le FMS primaire, mais nous l'ignorons. La douleur du FMS est dite idiopathique, mais la douleur brûlante, lancinante et atroce qui est caractéristique du FMS (Inanici et Yunus, 2004) est compatible avec la neuropathie. Des études histopathologiques ont été réalisées sur les tissus musculaires et conjonctifs (Inanici et Yunus, 2004), mais pas sur les ganglions de la racine dorsale et le tissu nerveux central le long du trajet de la douleur. L'histoire enseigne que la myasthénie grave était considérée comme une paralysie idiopathique. Ce n'est qu'après avoir établi l'implication du système immunitaire que des infiltrats immunitaires pathologiques ont été observés dans le tissu musculaire (Hughes, 2005). Il existe des indications que la neuropathie est présente chez les patients atteints de FMS (Ü๾yler et al., 2013 Ramírez et al., 2015 Krumina et al., 2019). La douleur FMS peut refléter une neuropathie d'étiologie actuellement inconnue, ce qui est compatible avec l'hypothèse de la sensibilisation centrale. Latrémolière et Woolf (2009) ont examiné la neuroplasticité au niveau moléculaire et cellulaire pour expliquer la sensibilisation centrale dans l'hypersensibilité à la douleur. Ils soulignent la contribution fondamentale d'un événement inflammatoire ou neuropathique pour initier la sensibilisation centrale.

Des tranches de moelle épinière de rat exposées à des cytokines pro-inflammatoires présentent des enregistrements patch-clamp congruents avec l'hypothèse de la sensibilisation centrale (Kawasaki et al., 2008), suggérant que le système immunitaire joue un rôle mais, comme c'est trop souvent le cas, une bonne les contrôles manquaient. Une étude chez la souris a révélé le rôle essentiel du capteur immunitaire TLR8 dans le maintien de la douleur neuropathique. Après une lésion nerveuse, les niveaux de TLR8 ont augmenté dans les petits neurones IB4+ dans les ganglions de la racine dorsale et dans la corne dorsale ipsilatérale. L'injection intrathécale ou intradermique subséquente d'agonistes du TLR8 (VTX-2337 et miR-21) a induit une allodynie mécanique et une excitabilité accrue des neurones dans les ganglions de la racine dorsale, accompagnée de l'expression de médiateurs inflammatoires comme l'interleukine 1 bêta, l'interleukine 6 et la nécrose tumorale facteur alpha. Ces effets étaient absents ou réduits dans TLR8 souris knock-out (Zhang et al., 2018). L'étude susmentionnée n'a pas rendu compte des différences entre les sexes, mais chez l'homme, TLR8 est un gène lié à l'X qui peut échapper à l'inactivation de l'X, entraînant une différence de dosage entre les hommes et les femmes (Umiker et al., 2014). Le TLR8 est particulièrement important en raison de son potentiel pro-auto-immun (Peng et al., 2005). Une étude récente avec des souris BALB/c et C57BL/6 suggère que les complexes immuns circulants de type immunoglobuline G (IgG) peuvent directement médier l'hyperalgésie au niveau des ganglions de la racine dorsale (Bersellini Farinotti et al., 2019) où les macrophages et les neurones ont des récepteurs pour les IgG1 et IgG2b (Bersellini Farinotti et al., 2019). Si ce mécanisme devait être confirmé chez l'homme, il rendrait les femmes plus vulnérables, car les femmes sont plus enclines aux réponses immunitaires adaptatives humorales que les hommes (voir la section Différences sexuelles dans le système immunitaire). Une autre étude sur la souris a révélé des différences sexuelles dans le traitement de la douleur. La stimulation intrathécale du capteur immunitaire de danger TLR4 a induit une allodynie mécanique chez les souris mâles, mais pas chez les souris femelles. Au niveau cellulaire, la microglie de la moelle épinière a proliféré chez les deux sexes après une lésion nerveuse périphérique, mais seule la microglie mâle régule positivement le capteur immunitaire de danger, P2RX4 (Mapplebeck et al., 2016). P2RX4 détecte les nucléotides, principalement l'ATP, libérés après un stress ou une blessure du SNC (Di Virgilio et Sarti, 2018). L'activation des récepteurs P2RX4 entraîne la libération d'interleukine 1 pro-inflammatoire et de facteur neurotrope dérivé du cerveau, qui favorisent l'hypersensibilité à la douleur. L'inhibition de la microglie dans la moelle épinière n'a inversé l'allodynie que chez les rongeurs mâles. Le processus de la douleur chez la femme nécessite plus d'investigations (Sorge et al., 2015). Comme chez l'homme, la douleur liée au sexe à cause de l'arthrose du genou pourrait s'expliquer par des différences dans les molécules de signalisation immunitaire, l'interleukine 8 et la protéine 1 chimiotactique des monocytes (Kosek et al., 2018). L'interleukine 8 est l'un des biomarqueurs immunologiques les plus régulièrement associés au FMS (Kosek et al., 2015). Ainsi, les différences entre les sexes dans le traitement de la douleur pathologique impliquent principalement des capteurs immunitaires et des cellules immunitaires. Et comme nous le verrons dans la section Différences sexuelles dans le système immunitaire, le système immunitaire présente des différences sexuelles.

Par ailleurs, le biais sexuel de la sensibilisation centrale reste à élucider. Nous émettons l'hypothèse que l'auto-immunité dirigée contre le SNC, qu'elle soit toxique ou stimulatrice, explique non seulement la sensibilisation centrale, mais aussi la prédominance féminine du FMS et le manque de biomarqueurs inflammatoires périphériques.


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Remerciements

Cette étude a été financée par la subvention de projet MRC (MR/R023131/1) à K.S.S. L'étude TwinsUK a été financée par le Wellcome Trust et le septième programme-cadre de la Communauté européenne (FP7/2007-2013). L'étude TwinsUK reçoit également le soutien de BioResource, d'un centre de recherche clinique et d'un centre de recherche biomédicale financés par le National Institute for Health Research (NIHR), basé à Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust en partenariat avec le King's College de Londres. Ce travail a également été soutenu par une subvention conjointe du Conseil de recherche économique et sociale du Royaume-Uni (ESRC) et du Conseil de recherche en biotechnologie et sciences biologiques (BBSRC) (ES/N000277/1) au CCYW. C.P.T. est soutenu par une subvention de financement de la recherche du Chang Gung Memorial Hospital (CMRPD1J0081). Ce projet a été rendu possible grâce à l'accès à l'infrastructure de bioinformatique médicale MRC eMedLab, soutenue par le Medical Research Council [numéro de subvention MR/L016311/1].


Les gènes du système immunitaire activés par les œstrogènes peuvent détenir des indices sur l'origine du lupus

C'est un phénomène que les scientifiques observent, qu'ils examinent les taux de mortalité aux États-Unis, où les soins médicaux sont relativement bons, ou dans les pays du tiers monde, où les soins médicaux sont souvent rares : les femmes sont moins susceptibles de mourir de maladies infectieuses que les hommes.

Le taux de mortalité inférieur a été attribué à un effet bénéfique, mais inexpliqué, des œstrogènes sur le système immunitaire. Cependant, certains scientifiques pensent également que les œstrogènes peuvent contribuer au développement de maladies auto-immunes, qui affectent massivement les femmes pré-ménopausées, provoquant des symptômes débilitants et mortels.

"Les œstrogènes semblent être une arme à double tranchant - d'un côté, protégeant les femmes de la maladie, de l'autre, la provoquant potentiellement", a déclaré Wael Jarjour, MD, directeur de la division de rhumatologie et d'immunologie de l'Ohio State University Wexner Medical Center. . "Cependant, il n'y a pas beaucoup de recherches expliquant comment les œstrogènes pourraient avoir cette dualité, c'est donc une théorie controversée."

Maintenant, Jarjour et une équipe de chercheurs en immunologie de l'Ohio State et de l'Université de Virginie (UVA) disent avoir des preuves pour soutenir cette théorie. Ils ont découvert un groupe de gènes de régulation immunitaire qui deviennent plus actifs en présence d'œstrogènes, offrant un indice sur la façon dont les effets normalement protecteurs de l'hormone pourraient mal tourner.

Jarjour et son équipe ont étudié une famille de gènes de réponse immunitaire appelés récepteurs de type Toll (TLR), qui sont responsables de l'envoi de « signaux de danger » chimiques lorsqu'une bactérie ou un virus est détecté. Ces signaux déclenchent une cascade de défenses conçues pour tuer l'agent pathogène. Cependant, chez une personne atteinte d'une maladie auto-immune, ces réponses inflammatoires se retournent inexplicablement contre les tissus normaux. L'équipe a émis l'hypothèse que les œstrogènes pourraient stimuler la signalisation TLR, conduisant à un état immunitaire hyper-réactif.

"Lorsque les œstrogènes déclenchent l'activation de ces gènes, les gènes disent au système immunitaire de se préparer à se battre", a déclaré Jarjour, dont le laboratoire est l'un des rares au pays à se concentrer sur les préjugés sexuels dans les maladies auto-immunes. "Ce mode" veille "abaisse le seuil de réponse immunitaire, ce qui est utile pour lutter contre une infection, mais pourrait également ouvrir la voie à une maladie auto-immune où les réponses immunitaires sont incontrôlables."

Pour tester leur théorie, les scientifiques ont déclenché une réponse immunitaire dans les cellules d'hommes et de femmes avec et sans lupus - une maladie auto-immune que les femmes sont neuf fois plus susceptibles de contracter que les hommes. Ensuite, ils ont ajouté des œstrogènes pour voir si l'activité des gènes changeait, en se concentrant sur TLR8, un gène lié au chromosome X dont l'expression a déjà été impliquée dans le développement du lupus.

L'ajout d'œstrogènes a stimulé le niveau de réponse immunitaire dans tous les échantillons de l'étude, mais la réactivité des cellules des femmes était presque deux fois supérieure à celle des cellules des hommes.

"De toute évidence, l'œstrogène régule le TLR8 et les autres TLR de manière à modifier le seuil d'une réponse inflammatoire, et les cellules femelles sont câblées pour être plus sensibles à ce changement", a déclaré Nicholas Young, PhD, biologiste moléculaire au département d'immunologie de l'Ohio State. qui a travaillé sur l'étude.

Margaret Shupnik, PhD, professeure de médecine à la faculté de médecine de l'UVA qui a également travaillé avec l'équipe de Jarjour, dit qu'elle espère que les résultats inciteront d'autres chercheurs à développer de nouvelles thérapies qui régulent les TLR et offriront aux patients atteints de lupus le type d'options de traitement qu'ils ont actuellement. n'ont pas.

"Il n'y a eu qu'un seul nouveau traitement contre le lupus introduit au cours des 50 dernières années, et nos médicaments les plus puissants ont arrêté le système immunitaire, provoquant des effets secondaires difficiles à gérer", a noté Shupknik. « Avec des preuves que le TLR8 modifie la façon dont les patients atteints de lupus réagissent à l'inflammation, les thérapies qui régulent cette protéine pourraient aider à prévenir ou à traiter cette maladie de manière à ne pas compromettre le système immunitaire. »

L'étude sur TLR8 a été publiée dans le numéro de mars de Immunologie clinique. C'est le deuxième gène régulé par les œstrogènes que l'équipe de Jarjour a découvert, et ils travaillent actuellement à en identifier plusieurs autres. Les chercheurs prévoient également de demander une subvention une fois qu'ils auront compilé leurs découvertes sur tous les gènes afin d'explorer pleinement le lien œstrogène-maladie auto-immune.

"Nous venons tout juste de commencer à apprécier le rôle puissant et complexe que jouent les œstrogènes dans le système immunitaire. Plus de 1 000 gènes ont des sites de liaison aux récepteurs des œstrogènes qui contrôlent leur expression, mais moins d'un dixième de ceux-ci ont été étudiés", a noté Jarjour, qui est également professeur agrégé d'immunologie au Collège de médecine de l'Ohio State. "Le préjugé sexuel écrasant des maladies auto-immunes exige que la connexion des œstrogènes soit étudiée plus en profondeur."

L'inscription à l'étude des patients avec et sans lupus a été prise en charge par ResearchMatch, un service fourni avec le soutien du Ohio State University Center for Clinical and Translational Science.

Le lupus érythémateux disséminé (LED ou lupus) est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui affecte tout le corps, mais touche surtout la peau, les reins, les poumons, le sang, les articulations, le cerveau et le cœur. Le lupus se caractérise par des périodes d'activité (poussées) et des périodes de rémission. Selon la Lupus Foundation of America, pour la plupart des personnes atteintes de lupus, un traitement approprié peut minimiser les symptômes, réduire l'inflammation et la douleur et arrêter le développement de lésions organiques graves. La maladie peut survenir à tout âge, mais elle est plus fréquente dans les populations féminines minoritaires, et 90 pour cent des personnes atteintes de lupus sont des femmes. On estime que 1,5 million de personnes aux États-Unis souffrent de lupus. La maladie est plus grave chez les enfants.


Affiliations

Département de microbiologie et d'immunologie, Pennsylvania State University College of Medicine, H107, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033-0850, États-Unis

Adam J. Fike et Ziaur S. M. Rahman

Hématologie et oncologie, Pennsylvania State University College of Medicine, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033-0850, États-Unis

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