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Concernant l'immunité artificielle passive : Pourquoi la concentration des anticorps étrangers diminue-t-elle avec le temps ?

Concernant l'immunité artificielle passive : Pourquoi la concentration des anticorps étrangers diminue-t-elle avec le temps ?


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Donc, comme suggéré en question, je suis extrêmement confus au sujet de ce concept. Que l'injection d'anticorps étrangers (immunité artificielle passive) déclenche ou non une réponse immunitaire.

D'après ce que j'ai appris, l'idée générale est que les anticorps injectés à l'homme, qui peuvent avoir été extraits d'un autre animal ou synthétisés artificiellement à l'aide de cellules d'hybridome, agissent comme des antigènes étrangers à l'organisme et déclenchent les cellules du système immunitaire telles que les neutrophiles. engloutir et détruire ces anticorps et tout ce qu'ils y sont liés (bactéries ou virus).

Mais je faisais des travaux antérieurs du CAIE et j'étais confus par une question et les réponses fournies dans le barème de notation;

Question:

"Deux personnes ont participé à une étude pour connaître l'efficacité de deux types de vaccination. La personne A a reçu une injection d'anticorps contre le tétanos et la personne B a reçu un vaccin contre le tétanos.

Au cours des nouvelles semaines, le sang de ces deux personnes a été analysé pour la présence d'anticorps antitétaniques. Les résultats sont présentés dans les figures 5.1A et 5.1B

(b) Expliquez pourquoi la concentration d'anticorps chez la personne A,

(I) a diminué au cours de la période d'étude, (II) n'a pas augmenté. "

Le graphique fourni est similaire à celui montré dans https://i.stack.imgur.com/obZ8V.png">immunology immuno-system

Frontières en immunologie

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    Introduction

    Les virus grippaux provoquent des infections respiratoires légères à sévères chez l'homme et constituent un problème majeur de santé publique. Selon l'Organisation mondiale de la santé, les virus de la grippe saisonnière, y compris les virus grippaux A H1N1 et H3N2, ainsi que les virus grippaux B, sont à l'origine d'environ 3 à 5 millions de cas graves et de 290 000 à 650 000 décès chaque année dans le monde 1,2 . En outre, les virus de la grippe aviaire, tels que H5N1, H7N9 et autres, peuvent causer un nombre important d'infections zoonotiques 3,4. À intervalles irréguliers, les virus du réservoir animal traversent la barrière des espèces - généralement par une étape de réassortiment entre un virus de la grippe aviaire et un virus de la grippe humaine, dans un processus qui entraîne un changement antigénique - et provoquent des pandémies 5,6,7. La morbidité et la mortalité associées à ces pandémies peuvent dépasser celles des épidémies saisonnières de virus de la grippe, et de telles pandémies peuvent causer des millions de décès. Le meilleur exemple est la pandémie du virus de la grippe H1N1 de 1918, qui a entraîné, selon des estimations prudentes, 40 millions de décès 8 . La pandémie du virus H1N1 de 1918 a été suivie d'une pandémie du virus H2N2 en 1957, d'une pandémie du virus H3N2 en 1968 et d'une autre pandémie du virus H1N1 en 2009 (réf. 7).

    Les pandémies sont généralement causées par des virus contenant des glycoprotéines de surface - l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) - contre lesquels le système immunitaire humain est relativement naïf. Ce fut le cas en 1918, lorsque la majorité de la population semblait naïve à la fois pour le H1 HA et le N1 NA, et en 1957, lorsqu'il y avait peu d'immunité de la population à la fois pour H2 et N2 (réf. 5). En 1968, seul le H3 HA a été nouvellement introduit chez l'homme, alors que le N2 du virus pandémique H3N2 était dérivé du virus H2N2 qui circulait auparavant 5,7 . En 2009, un virus H1N1 saisonnier circulait chez l'homme, mais le virus H1N1 pandémique entrant avait des glycoprotéines de surface H1 et N1 antigéniquement distinctes 6 . En raison du manque d'immunité de la population, ces virus pandémiques émergents se sont initialement propagés rapidement dans la population humaine. Cependant, en quelques années, ils sont devenus des virus saisonniers qui provoquent généralement des épidémies avec des taux de létalité inférieurs à ceux des pandémies 9 . Une infection généralisée au cours de la phase pandémique induit une immunité importante de la population, principalement sous la forme de réponses anticorps contre HA et NA.

    Les réponses d'anticorps aux glycoprotéines de surface du virus de la grippe, spécifiquement à l'HA, sont connues depuis longtemps pour être protectrices contre l'infection par le virus de la grippe 10, et des anticorps spécifiques contre l'HA ont été identifiés comme un corrélat de la protection 11 . Même dans le premier rapport décrivant l'isolement du virus de la grippe en 1933, les anticorps sériques se sont révélés protecteurs 10 . L'absence d'immunité de la population basée sur les anticorps est le principal facteur qui permet aux virus pandémiques émergents de se propager rapidement dans l'ensemble de la population. La pression évolutive exercée par les réponses des anticorps (ainsi que d'autres facteurs et événements aléatoires), principalement dus à une infection naturelle, oblige le virus à modifier ses antigènes de surface, généralement en introduisant des mutations ponctuelles, dans un processus connu sous le nom de dérive antigénique. Fait important, le virus de la grippe HA, en particulier la région de la tête globulaire, montre une plasticité considérable et est très tolérant à ces changements 12,13,14. La dérive antigénique est la principale raison pour laquelle les vaccins contre le virus de la grippe doivent être mis à jour chaque année 15 . Si les souches virales utilisées dans le vaccin ne sont pas bien adaptées sur le plan antigénique aux souches virales en circulation, l'efficacité du vaccin diminue fortement 16,17. De toute évidence, cela est également vrai pour les nouveaux virus pandémiques à antigène déplacé, pour lesquels des vaccins antigéniquement compatibles doivent être produits. Par conséquent, il est difficile d'exagérer l'importance de la réponse des anticorps au virus de la grippe. Il convient de noter que les réponses immunitaires innées et les réponses des lymphocytes T contribuent de manière significative à la protection contre les virus de la grippe et sont essentielles pour l'induction de réponses solides en anticorps. Cependant, en raison de l'espace limité, cette revue se concentre uniquement sur la réponse des anticorps.

    Les réponses des anticorps aux virus de la grippe sont étudiées depuis longtemps. Plus précisément, au cours des dernières années, avec l'avènement des technologies qui permettent l'analyse des anticorps produits par des cellules B humaines uniques 18, nous avons fait des pas de géant dans la compréhension de la réponse des anticorps au virus de la grippe. Néanmoins, il existe de nombreuses lacunes dans nos connaissances. Nous comprenons que les réponses en anticorps induites par une infection naturelle sont généralement plus larges et plus durables que les réponses en anticorps induites par la vaccination, mais les mécanismes derrière cela ne sont pas clairs. La découverte de ces mécanismes permettrait d'améliorer les vaccins actuels. Nous avons également récemment découvert des anticorps humains largement neutralisants qui ciblent les virus de la grippe 19 . Comprendre comment ces anticorps sont induits pourrait être l'étape cruciale vers le Saint Graal d'un vaccin universel contre le virus de la grippe. Ici, je passe en revue la réponse des anticorps à l'infection naturelle par le virus de la grippe, la fonctionnalité des différents types d'anticorps, les réponses des anticorps aux vaccins actuels contre le virus de la grippe, les réponses des anticorps aux immunogènes du virus de la grippe aviaire (qui représentent un défi extraordinaire pour le système immunitaire) et ensuite -génération de vaccins antigrippaux largement protecteurs ou universels. Cette discussion aborde des concepts importants de l'immunologie du virus de la grippe, y compris les phénomènes de type péché antigénique original (OAS), l'immunodominance, la structure et la fonction de différents isotypes d'anticorps et la dynamique des cellules B, bien que ces sujets ne soient pas couverts en détail en raison de contraintes d'espace. La majorité de cette revue se concentre sur les réponses aux virus de la grippe A, mais des études sur les virus de la grippe B (récemment examinées ailleurs 20,21 ) sont incluses le cas échéant.


    De nouvelles découvertes en immunologie fondamentale

    Les deux dernières décennies ont vu une révolution majeure dans le domaine de l'immunologie. La classification traditionnelle du système immunitaire en deux bras différents, à savoir les composants innés et adaptatifs qui collaborent pour répondre aux antigènes étrangers ou pour effectuer une auto-/non-auto-discrimination, est devenue beaucoup plus complexe. Le développement et l'application de nouvelles technologies ont fourni de nouvelles découvertes et créé un nouveau paysage dans lequel le système immunitaire établit des échanges, non seulement entre les composants immunitaires mais aussi avec les micro-organismes commensaux 1,2 et d'autres systèmes importants, tels que les systèmes endocrinien et nerveux. 3,4,5 . Ces développements ont contraint les immunologistes à reformuler l'architecture immunologique qui confère la protection, ce qui a rendu l'étude du système immunitaire particulièrement attrayante. De plus, ces progrès ont conduit à un intérêt accru pour une meilleure compréhension, gestion et manipulation de la réponse immunitaire à la fois pour la santé et la maladie.

    Sous-ensembles de cellules

    La caractérisation de nouveaux sous-ensembles de cellules immunitaires est une constante dans le domaine de l'immunologie. Cette évolution se reflète clairement dans la découverte d'une contrepartie innée des lymphocytes T, collectivement appelées cellules lymphoïdes innées (ILC) 6 , et dans l'identification de différents types de cellules effectrices CD4 et T régulatrices 7 .

    Cellules lymphoïdes innées (CIL)

    Les ILC sont des lymphocytes, mais contrairement aux cellules immunitaires adaptatives, elles peuvent coloniser les sites lymphoïdes et tissulaires barrières au cours du développement fœtal, ne subissent pas de recombinaison somatique et n'expriment pas de récepteurs spécifiques à l'antigène 8,9. En plus des organes lymphoïdes, les ILC sont enrichis en tissus barrières, tels que le tractus gastro-intestinal, les voies respiratoires et la peau 10,11. Ces cellules innées ont été considérées comme des cellules résidentes dans les tissus, mais des études récentes suggèrent que les ILC peuvent migrer à travers le système lymphatique pendant l'homéostasie ou entrer dans la circulation lors d'une infection et d'une inflammation 6,12. Actuellement, cinq ILC différentes sont définies sur la base de l'expression de leur facteur de transcription, de la production de cytokines et/ou de modèles de développement différents 6 : les cellules tueuses naturelles (NK) (discutées ci-dessous), les cellules inductrices de tissu lymphoïde (LTis) et trois sous-ensembles de cellules auxiliaires. comme les ILC (ILC1, ILC2 et ILC3), qui sont considérés comme les homologues innés des cellules T helper (Th) 1, Th2 et Th17, respectivement. L'objectif principal de cet examen est les CAL.

    Les ILC1 dépendent du facteur de transcription T-box T-bet et produisent de l'interféron gamma (INF-γ), mais elles diffèrent par l'expression du facteur de transcription 13 de l'éomésodermine. ILC1s expriment CD127 chez l'homme et CD200R chez la souris, mais le récepteur de cytotoxicité naturel NKp46 (également connu sous le nom de NCR1) est exprimé dans les deux espèces 14,15.

    Les ILC2 constituent la classe d'ILC la plus homogène, elles dépendent de GATA3 et RORα, et elles produisent des cytokines de type 2, principalement l'interleukine 5 (IL-5) et l'IL-13. Les ILC2 sont impliquées dans les réponses immunitaires à l'infection parasitaire et, chez l'homme, elles expriment une molécule homologue du récepteur chimiotactique exprimée en TH2 cellules (CRTH2) et des niveaux élevés de CD161, alors que la plupart des ILC2 de souris expriment ST2 (un membre de la famille des récepteurs IL-1) 14,15.

    Le développement et la fonction des ILC3 dépendent du facteur de transcription RORγt. Les ILC3 humains et murins peuvent produire un facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), IL-17 et/ou IL-22 16,17. Chez l'homme, deux sous-ensembles majeurs d'ILC3 peuvent être distingués sur la base de l'expression du récepteur de cytotoxicité naturel NKp44 (également connu sous le nom de NCR2) 14,15. Les deux types peuvent produire de l'IL-17, mais la production d'IL-22 est principalement limitée aux NKp44 + ILC3.

    Des recherches approfondies se sont concentrées sur le décryptage du rôle des ILC pour assurer le maintien de l'homéostasie tissulaire et la protection immunitaire 11,18. Les ILC expriment des ensembles particuliers de récepteurs d'une manière spécifique aux tissus, et ceux-ci permettent la détection de signaux dérivés de l'hôte (y compris ceux des alarmines, des médiateurs neuronaux, des microbes et du régime alimentaire) 19 . L'intégration de ces signaux endogènes est essentielle pour le maintien de l'homéostasie tissulaire, mais le dérèglement des réponses ILC conduit à une inflammation et un trouble 12,20. Les ILC sont principalement impliquées dans la protection précoce contre les virus et les bactéries 13,21, mais leur réponse à une production locale dérégulée de cytokines pro-inflammatoires dans les tissus adipeux conduit au développement de troubles métaboliques et à l'obésité 20 . L'IL-5 et l'IL-13 produites par les ILC2 induisent la différenciation des cellules caliciformes et le recrutement d'éosinophiles, de basophiles et de mastocytes 22 , qui sont impliqués dans la protection contre les infections par les helminthes et les virus, mais lorsqu'elles ne sont pas contrôlées, ces cellules entraînent des réponses allergiques et métaboliques. troubles. De plus, l'épuisement des ILC2 dans les modèles animaux suggère un rôle pour ces cellules dans la dermatite atopique et l'asthme 23 .

    Les ILC3 sont abondantes dans les tissus muqueux, et les NCR2 + ILC3 se sont avérées essentielles pour réguler l'équilibre entre les bactéries commensales et pathogènes via la production d'IL-22 24 . En revanche, les NCR2 - ILC3 peuvent favoriser la colite dans un modèle de maladie intestinale inflammatoire 25 . L'absence d'immunodéficience chez les patients déficients en ILC a conduit à la proposition que les ILC sont dispensables en présence de cellules T et de cellules B fonctionnelles 26 . Cependant, des études récentes soutiennent l'idée que les ILC ne peuvent pas être considérées comme ayant des fonctions qui ne font que reproduire celles du système immunitaire adaptatif.

    En plus de celles montrant le rôle essentiel des cellules LTi dans la formation des organes lymphoïdes secondaires au cours de l'embryogenèse et le développement postnatal des amas lymphoïdes intestinaux, des études récentes fournissent également des preuves que des sous-ensembles d'ILC expriment de multiples facteurs qui modulent la réponse immunitaire adaptative en santé et maladie 27,28 . En particulier, les ILC2 et les ILC3 modulent la réponse des lymphocytes T. Des études chez la souris suggèrent que dans un intestin sain, les ILC3 expriment des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II mais n'ont pas l'expression de molécules costimulatrices. Par conséquent, elles inhibent les réponses des lymphocytes T spécifiques du microbiote, prévenant ainsi l'inflammation intestinale 29 . Il semble que l'interaction entre les ILC3 et les cellules Tfh limite la sécrétion d'IL-4 et la production d'IgA par les cellules B des muqueuses 30 .

    Des études avec des modèles murins ont contribué de manière significative à la classification et à la compréhension du rôle des ILC dans le système immunitaire, d'autant plus que des similitudes ont été observées entre les ILC identifiées chez la souris et l'homme 15 . Cependant, les différences entre ces deux espèces présentent de réels défis 15,31 car les ILC humaines ont des attributs uniques qui ne sont que maintenant élucidés, des travaux supplémentaires étant nécessaires dans ce domaine passionnant. Les rôles des ILC dans l'immunité et leur interaction avec d'autres composants de la réponse immunitaire attendent une analyse plus approfondie. La couverture détaillée de ce sujet dépasse le cadre de cette revue, et nous renvoyons le lecteur aux revues récentes qui fournissent plus d'informations sur la biologie des ILC humaines 32 et souris 33,34.

    Cellules T et plasticité

    Les cellules T sont classées en cellules Tα/β et Tγ/δ, selon le type de récepteur des cellules T (TCR) qu'elles expriment 35 . Les cellules humaines Tγ/δ, similaires à leurs homologues murines, constituent une population mineure (1 à 10 % de cellules nucléées) dans le sang périphérique, mais sont particulièrement abondantes dans les tissus barrières tels que l'épiderme 35,36,37.

    Les trois principaux sous-ensembles de lymphocytes T porteurs du récepteur α/β sont les lymphocytes T auxiliaires CD4+ et les lymphocytes T régulateurs CD8+ cytotoxiques et CD4+ CD25+ 38 .

    De nouveaux sous-ensembles de lymphocytes T auxiliaires CD4+ effecteurs (initialement classés comme Th1 et Th2) 39,40 ont été récemment décrits, et au moins six sous-ensembles de lymphocytes Th humains ont été identifiés à ce jour : Th1, Th2, Th17, Tfh, Th9 et Th22 cellules 38,41 . Toutes ces cellules reconnaissent les peptides étrangers présentés par les molécules du CMH de classe II sur les cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques, macrophages et lymphocytes B).

    Les cellules Th1 sont nécessaires pour activer les macrophages et l'immunité à médiation cellulaire pour tuer les agents pathogènes intracellulaires 42 , tandis que les cellules Th2 sont importantes pour aider les éosinophiles à lutter contre les helminthes parasites et les cellules B pour la production d'anticorps et la commutation de classe d'anticorps pour générer des IgA ou des IgE 43 . Les cellules Th17 sont nécessaires pour mobiliser les neutrophiles pour l'élimination des champignons et des bactéries extracellulaires, et elles sont également impliquées dans la protection des muqueuses 44 . Les cellules Th9 et Th22 sont également impliquées dans l'immunité des muqueuses Les cellules Th9 protègent contre les parasites 45,46 et les cellules Th22 empêchent la translocation microbienne à travers les surfaces épithéliales et favorisent la cicatrisation des plaies 47,48. Comme mentionné dans l'introduction aux ILC, des études sur les cellules Th humaines isolées d'organes lymphoïdes et d'échantillons de sang, ainsi que des observations récentes sur le mécanisme de développement de sous-ensembles distincts de cellules Th, ont révélé à la fois des similitudes et des différences entre les cellules Th humaines et murines 41,49 ,50 .

    Les cellules Tfh sont très importantes pour les réactions du centre germinatif, le changement de classe d'anticorps, la maturation d'affinité et le développement d'anticorps de haute affinité et de cellules B mémoire 51,52. Au niveau des marqueurs de surface, les cellules Tfh sont généralement caractérisées par l'expression de CXCR5, le récepteur de chimiokine pour CXCL13, qui est fortement exprimé sur les follicules des cellules B pour exprimer le costimulateur inductible des cellules T (ICOS) et la protéine de mort programmée 1 (PD- 1) 53,54 , qui permettent leur implication dans l'interaction des cellules Tfh et des cellules B 55 .

    La définition d'une lignée de cellules T donnée est basée sur sa capacité à détecter différentes cytokines inductives, à produire des cytokines particulières ou à exprimer un facteur de transcription spécifiant la lignée. Les cellules Th1 produisent de l'IFN-γ et expriment T-bet 56 Les cellules Th2 sont caractérisées par la production d'IL-4, IL-5 et IL-13 et l'expression de GATA-3 57,58 pTregs, qui sont induits en périphérie à partir de précurseurs naïfs, produisent du TGF-β et expriment Foxp3 (les cellules Tr1 sont des Tregs sécrétant de l'IL-10 qui n'expriment pas Foxp3) 59 . Les cellules Th17 produisent IL-17A, IL-17F et IL-22 et expriment RORγt 60,61, et les cellules Tfh produisent IL-4 et IL-21 et expriment le facteur de transcription BCL6. De plus, les cellules Th22, qui produisent l'IL-22 et expriment le récepteur aryl hydrocarboné (AHR) 47,62, et les cellules Th9, sont caractérisées par l'expression de l'IL-9 et du facteur de transcription PU.1 63 . Des niveaux supplémentaires de régulation, tels que l'expression différentielle des microARN, les longs ARN non codants (lncRNAs) et la stabilité et la fonction des protéines, se sont avérés contrôler divers aspects de la différenciation des cellules Th et de la fonction effectrice 64,65.

    Les cellules T cytotoxiques CD8+ expriment le marqueur CD8 dimérique et ont une capacité lytique spécifique pour cibler les cellules par plusieurs mécanismes, notamment la libération de granules cytotoxiques, la sécrétion de cytokine tumor necrosis factor alpha (TNFa) et d'interféron gamma, et l'induction de la mort cellulaire par la interactions de Fas et le ligand Fas 38,66. Leurs TCR sont limités aux interactions avec les peptides présentés par les CMH de classe I.

    Les cellules T régulatrices (Tregs) comprennent les cellules T régulatrices dérivées du thymus et induites périphériquement (tTregs et pTregs, respectivement), et elles produisent soit IL10, TGF-beta, IL-35 ou des combinaisons de ces protéines 67 . Les tTregs expriment le facteur de transcription Foxp3 et sécrètent l'IL10 et le TGF-β. des niveaux modérés de TGFβ), des cellules TH3 (qui produisent de l'IL-10 et du TGF-β) et des Tregs induits par le TGFβ [iTregs], qui peuvent exprimer ou non Foxp3.

    De plus, de nouveaux sous-ensembles de cellules T régulatrices ont été décrits. Ils comprennent les cellules T régulatrices folliculaires (qui expriment Foxp3 et Bcl-6 et CXCR5), qui modulent la fonction des cellules Tfh et affinent la réponse du centre germinatif 68,69,70 et une population de cellules régulatrices dépendantes de l'IL-35 (appelées cellules iTr35), qui présentent un potentiel suppressif puissant dans plusieurs modèles de maladies murines 71 . D'autres populations régulatrices ont également été décrites, notamment les Bregs et les Tregs CD8+, qui sont les homologues analogues des Tregs 72,73,74.

    Des études récentes ont révélé la capacité des cellules T différenciées, en particulier des sous-ensembles de cellules Th17 et pTreg, à modifier leur phénotype en réponse à des contextes changeants 75,76,77,78,79. Becattini et al. 78 ont découvert que les cellules T CD4 à mémoire humaine amorcées in vivo par des agents pathogènes (p. Candida albicans et Mycobacterium tuberculosis) ou les vaccins (anatoxine tétanique) sont très hétérogènes, tant au niveau populationnel qu'au niveau clonal. En ce qui concerne les études sur l'arthrite humaine, Nistala et al. 79 ont proposé que les cellules Th17 soient recrutées dans l'articulation et converties en cellules Th17/1 ou Th1 en réponse aux niveaux locaux d'IL-12. Cette plasticité a également été observée avec des tests in vitro dans des conditions qui imitent un site de maladie, à savoir, des niveaux bas de TGF-β et des niveaux élevés d'IL-12 79 . Ces résultats sont incompatibles avec l'idée originale de la stabilité de la lignée Th et offrent de nouvelles possibilités de traitement de la maladie visant à induire des sous-ensembles Th particuliers pour moduler la réponse immunitaire contre les agents pathogènes ou pour contrôler l'immunité préjudiciable 76,77,80.

    Mémoire immunitaire entraînée et adaptative

    D'autres concepts classiques de l'immunologie fondamentale, tels que la mémoire immunitaire, évoluent également. La spécificité et la capacité à générer des cellules mémoires à longue durée de vie sont deux propriétés classiquement utilisées pour distinguer l'immunité innée de l'immunité adaptative. L'immunité adaptative repose clairement sur la reconnaissance spécifique de déterminants antigéniques par des récepteurs somatiquement diversifiés (récepteurs des lymphocytes B et des lymphocytes T (respectivement BCR et TCR)) et sur sa capacité à répondre plus efficacement à une restimulation avec le même antigène. En revanche, les réponses immunitaires innées ont traditionnellement été considérées comme non spécifiques et sans capacité d'adaptation 81 . Cependant, la découverte des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) codés dans la lignée germinale et l'immunité « innée entraînée » (ou mémoire immunitaire innée) ont provoqué un changement dans notre compréhension de la réponse immunitaire. En 1997, Medjitov et al. ont démontré que les récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) exprimés sur les cellules innées reconnaissent les structures moléculaires invariantes exprimées par les agents pathogènes envahissants 82 . Après l'interaction, les PRR déclenchent l'expression de molécules de costimulation et activent d'importantes voies de signalisation pour induire l'activation des cellules immunitaires innées et adaptatives. Les PRR appartiennent principalement à quatre familles : les récepteurs de type Toll (TLR), les récepteurs de type NOD (NLR), les récepteurs de lectine de type C (CLR) et les protéines de reconnaissance du peptidoglycane (PGRP) 83,84. Les profils des PRR exprimés par les cellules innées peuvent conduire à une reconnaissance partiellement spécifique d'un type de micro-organisme. espèces 85 .

    L'idée que seuls les vertébrés à mâchoires ont développé une mémoire immunologique a également été contestée par l'observation de la résistance à la réinfection chez des organismes dépourvus de réponse immunitaire adaptative, tels que les plantes 86 et les invertébrés 87,88. Des études récentes ont montré que les monocytes et les macrophages exposés à Candida albicans ou les β-glucanes présentaient une réponse secondaire améliorée 89 . De plus, l'immunisation de souris avec bacille de Calmette-Guérin (BCG, le vaccin contre la tuberculose) induit une protection indépendante des cellules T contre les infections secondaires en Candida albicans, Schistosoma mansoni ou virus de la grippe 90,91,92,93 . Ainsi, les organismes sont protégés non seulement contre le micro-organisme d'origine mais également contre des agents pathogènes non apparentés.

    Les mécanismes sous-jacents à l'établissement de cette mémoire immunitaire innée diffèrent de ceux impliqués dans la mémoire immunitaire adaptative 81 . Après infection ou vaccination, les cellules immunitaires innées (telles que les monocytes et les macrophages) présentent des changements fonctionnels à long terme grâce à une reprogrammation épigénétique et métabolique, y compris l'acétylation des histones, la méthylation et la modulation des ARN non codants 94,95,96. À son tour, la réactivité plus rapide et plus prononcée des cellules immunitaires adaptatives (lymphocytes T et B) lors de la réinfection est caractérisée par des modifications permanentes du génome des cellules, telles que des mutations, des réarrangements génétiques, des expansions clonales, ainsi que des modifications épigénétiques, toutes qui assurent un effet plus persistant que ne l'est l'immunité entraînée 81,94,95 .

    D'autres cellules pour lesquelles une mémoire immunologique a été décrite comprennent les cellules Tγ/δ 97 et les cellules lymphoïdes innées 98 . Récemment, certains auteurs ont proposé que les cellules NK soient également capables de mémoire immunologique 99,100,101,102. Des réponses de rappel spécifiques à l'antigène par les cellules NK humaines ont été observées par Nikzad et al. 103 chez des souris humanisées et chez des volontaires humains adultes exposés au virus varicelle-zona (VZV), dans lesquels des cellules NK cytotoxiques ont été recrutées sur les sites d'une provocation antigénique de test VZV sur la peau. La sensibilisation avec des haptènes utilisant des souris dépourvues de cellules T et de cellules B a conduit à la génération de cellules NK mémoire spécifiques aux haptènes 99 . La réponse de rappel a persisté pendant plus de quatre mois après l'amorçage et a été transférée de manière adoptive à des souris naïves 100 . Fait intéressant, les cellules NK présentent une mémoire qui n'est pas seulement spécifique à un virus donné, tel que le cytomégalovirus 101,102, mais qui est également induite en l'absence d'un antigène défini 104,105.

    De plus, de nouvelles études suggèrent que l'immunité entraînée n'est pas un phénomène limité aux cellules immunitaires, car les cellules souches épithéliales conservent également la mémoire des défis inflammatoires antérieurs en affichant une capacité de cicatrisation améliorée lors de lésions cutanées 106 . Compte tenu des données décrites ci-dessus, la mémoire immunologique est maintenant reconnue comme étant très diversifiée et non limitée à l'immunité adaptative à médiation par les cellules B ou T. Il reste beaucoup à apprendre dans ce domaine, mais les différentes manifestations de la mémoire immunologique décrites ci-dessus offrent une base importante pour des applications cliniques, telles que le développement de nouvelles stratégies de vaccination 107 ou de nouvelles thérapies pour des situations pathologiques dans lesquelles la mémoire immunologique peut être préjudiciable, telles que comme des allergies ou des maladies auto-immunes 94 108 109 .

    Interaction du système immunitaire et du microbiome

    Le système immunitaire a évolué en présence de micro-organismes commensaux qui colonisent les surfaces barrières des vertébrés et des invertébrés 1 110 . L'interaction entre le microbiome naturel de l'hôte et le système immunitaire est particulièrement intéressante dans le tractus gastro-intestinal, où la densité et la diversité des bactéries, virus et champignons indigènes sont les plus importantes par rapport à celles d'autres sites anatomiques 111 . Dans la littérature, les rapports sur les changements observés dans la composition de la communauté microbienne au cours des maladies sont divers et incluent ceux des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), de l'obésité, du syndrome métabolique et de la sclérose en plaques 112,113,114,115,116. Cependant, le microbiome peut être influencé par différents facteurs, tels que la niche spécifique qu'il occupe, le régime alimentaire, le stress, les facteurs environnementaux et la génétique de l'hôte, et une corrélation spécifique n'implique pas nécessairement un lien de causalité. La présence de ces commensaux dans les tissus muqueux est connue depuis avant Metchnikoff, mais les connaissances actuelles sur le rôle du microbiome dans la formation du système immunitaire tout au long de la vie proviennent principalement du développement du séquençage de nouvelle génération (en particulier, la réduction de la coût du séquençage du gène de l'ARN ribosomique 16S) et l'utilisation de modèles animaux sans germe, qui peuvent être colonisés même avec le microbiote humain 117 .

    Les souris sans germe sont caractérisées par une atrophie des plaques de Peyer avec peu de centres germinatifs et des follicules lymphoïdes isolés, un nombre plus faible de cellules B, T et dendritiques et un taux réduit d'immunoglobulines, en particulier IgA et IgG 118. Ces effets sont observés aux niveaux muqueux et systémique, et ils peuvent être inversés en quelques semaines après la colonisation de souris sans germe par des bactéries commensales 119 . De plus, la colonisation avec des commensaux Bacteroides fragilis ont révélé l'effet immunomodulateur des polysaccharides bactériens dans la restauration des cellules systémiques et la différenciation des cellules T CD4+ en cellules T régulatrices (Foxp3+ Tregs), qui à leur tour favorisent l'immunomodulation muqueuse 120 . L'induction de la maturation des cellules Th17 par des bactéries filamenteuses segmentées a également été rapportée 121 . Ces exemples importants soulignent les rôles majeurs du microbiome commensal dans la maturation du tissu lymphoïde associé au mucus et du système immunitaire systémique. Le développement de nouvelles technologies pour mieux suivre les emplacements et les activités de populations microbiennes distinctes est essentiel pour élucider les interactions hôte-microbe, à travers lesquelles d'autres systèmes, tels que le système nerveux, semblent jouer un rôle important 2 122 123 124,125.

    La meilleure caractérisation de certains sous-ensembles de cellules immunitaires, de l'immunité entraînée et des interactions hôte-microbiome fournit quelques très bons exemples qui prouvent la maturation de l'immunologie au cours des dernières décennies. En ce sens, les études avec des modèles murins ont contribué de manière significative à l'augmentation de nos connaissances fondamentales cependant, les différences entre l'immunologie murine et humaine sont notables, et les conclusions tirées des études murines ne sont parfois pas entièrement transposées à l'homme 31 . Si nous voulons exploiter pleinement la puissance du système immunitaire pour la santé humaine, des efforts plus importants sont nécessaires pour comprendre l'immunologie humaine. Les immunologistes, en coopération avec des experts d'autres domaines, ont développé une variété de protocoles et d'outils pour atteindre une plus grande sélectivité dans l'identification et l'analyse de sous-ensembles de cellules humaines, de types de cytokines et de récepteurs, de chimiokines, etc. Ces outils vont des approches biologiques qui reposent sur sur le séquençage de nouvelle génération, la spectrométrie de masse et la bioinformatique aux technologies de surveillance immunitaire basées sur la cytométrie en flux multiparamétrique et l'analyse de l'expression génique unicellulaire. Bien qu'elles ne soient pas sans limites, ces techniques fournissent une bien meilleure image de l'ensemble du système immunitaire que les approches individuelles et indépendantes.


    Concernant l'immunité artificielle passive : Pourquoi la concentration des anticorps étrangers diminue-t-elle avec le temps ? - La biologie

    INTRODUCTION — Les molécules d'immunoglobulines (anticorps) sont des composants multifonctionnels du système immunitaire. Les anticorps facilitent de nombreuses réactions cellulaires et humorales à une variété d'antigènes, y compris ceux de l'hôte (soi) et des substances étrangères.

    La plupart des anticorps produits dans le cadre de la réponse immunitaire normale sont polyclonaux, ce qui signifie qu'ils sont produits par un certain nombre de lymphocytes B distincts et, par conséquent, ils ont chacun une spécificité légèrement différente pour l'antigène cible (par exemple, en liant différents épitopes ou la liaison du même épitope avec des affinités différentes). Cependant, il est possible de produire de grandes quantités d'anticorps à partir d'un seul clone de cellules B.

    Depuis 1985, environ 100 anticorps monoclonaux (mAb) ont été désignés comme médicaments, de nouvelles approbations continuent de s'accumuler. Les mAb disponibles sont dirigés contre un grand nombre d'antigènes et utilisés pour le traitement de maladies immunologiques, l'inversion des effets des médicaments et le traitement du cancer. L'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui est responsable de la nomenclature des mAb thérapeutiques, a signalé en 2017 que plus de 500 noms de mAb ont été fournis. (Voir « Convention de dénomination des mAb thérapeutiques » ci-dessous.)

    Ce sujet fournira un aperçu des mAb thérapeutiques, y compris leurs mécanismes d'action, leur production, leurs modifications, leur nomenclature, leur administration et leurs effets indésirables.

    Des revues thématiques distinctes traitent des utilisations cliniques des anticorps polyclonaux, y compris les produits d'immunoglobuline sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse (SCIG, IMIG et IVIG, respectivement) :

    Des revues distinctes traitent également des principes de base de la génétique des anticorps, de la structure des immunoglobulines et de l'immunité cellulaire et humorale. (Voir « Structure des immunoglobulines » et « Génétique des immunoglobulines » et « La réponse immunitaire humorale adaptative » et « La réponse immunitaire cellulaire adaptative : lymphocytes T et cytokines ».)

    CONVENTION DE NOM POUR LES ACM THÉRAPEUTIQUES — Une convention d'appellation uniforme pour les Acm a été développée pour faciliter la reconnaissance mondiale d'un nom unique pour chaque produit. Le nom du mAb spécifie certaines caractéristiques telles que la cible proposée, l'hôte d'origine, les modifications et la conjugaison à d'autres molécules. Les règles de dénomination du groupe d'experts sur les dénominations communes internationales (DCI) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ont été initialement publiées en 1995 et ont été mises à jour périodiquement [1,2].

    Les documents DCI de l'OMS publiés en 2014 et 2017 décrivent la classification des noms d'AcM [1,3]. Les noms des mAb se composent d'un préfixe, de deux sous-troncs (réduits à un sous-tronc dans le document de 2017) et d'un suffixe (tableau 1).

    ● Le préfixe est appelé « aléatoire », il est destiné à fournir un nom de médicament unique et distinct.

    ● Les sous-troncs (également appelés "infixes") désignent la cible (par exemple, "ci" pour cardiovasculaire, "so" pour os, "tu" pour tumeur) et la source (hôte) dans laquelle l'anticorps a été initialement produit (par exemple, "u" pour humain, "o" pour souris), ainsi que des modifications (par exemple, "-xi-" pour chimérique, "-zu-" pour humanisé). Le deuxième sous-souche (qui précise la source de l'anticorps et s'il est humanisé ou chimérique) a été éliminé en 2017 [3]. Ce changement ne s'applique qu'aux noms d'AcM créés après la mi-2017. Les noms créés avant cette date ne seront pas modifiés.

    ● Le suffixe de tous les mAb est « mab ». Il existe de rares exceptions telles que quelques-uns des premiers produits mAb qui ont été produits avant que la tige "mab" ne soit établie en 1990 (par exemple, muromonab-CD3 [OKT3], digoxine immun Fab).

    La justification de l'élimination du deuxième sous-élément qui spécifie l'hôte comprenait plusieurs préoccupations, telles que le grand nombre de noms d'anticorps créés, l'utilisation des informations sur l'espèce comme outil de marketing malgré le manque de soutien scientifique pour de véritables différences cliniquement importantes et les ambiguïtés conceptuelles cela a conduit à des confusions, notamment liées aux anticorps chimériques et humanisés [3-5]. Ainsi, les mAb nommés après la mi-2017 peuvent avoir des préfixes plus longs et des sous-troncs plus courts.

    MÉTHODES DE PRODUCTION ET MODIFICATIONS SPÉCIALES — les mAb sont des préparations homogènes d'anticorps (ou fragments d'anticorps) dans lesquelles chaque anticorps du produit est identique dans sa séquence protéique, et donc chaque anticorps devrait avoir le même site de reconnaissance d'antigène, la même affinité, les mêmes interactions biologiques , et les effets biologiques en aval. Cela distingue les mAb des anticorps polyclonaux, qui ont une séquence protéique hétérogène et reconnaissent des épitopes hétérogènes sur un antigène.

    Des méthodes supplémentaires sont utilisées pour modifier et produire en masse le mAb qui est finalement administré aux patients en tant que thérapie médicale, comme discuté dans les sections suivantes.

    Sélection initiale des anticorps — La clé d'un mAb efficace est la qualité de l'interaction entre sa région hypervariable (également appelée région déterminante de la complémentarité [CDR]) et l'antigène cible. Le choix de l'antigène cible est généralement basé sur la compréhension scientifique du mécanisme de la maladie et/ou l'observation des effets des anticorps spécifiques à la maladie dans des modèles précliniques ou des patients individuels.

    Les effets en aval de la liaison anticorps-antigène sont également essentiels à l'efficacité clinique et à la faible toxicité. Ces effets peuvent être réduits en utilisant des anticorps dépourvus de certains épitopes d'espèces étrangères (par exemple, non humaines), bien que l'immunogénicité du mAb soit complexe (c'est-à-dire qu'il ne s'agit pas simplement du nombre de résidus d'acides aminés).

    Plusieurs approches sont utilisées pour la création d'anticorps qui réagissent avec la cible souhaitée :

    Immuniser un animal – Un animal (typiquement une souris ou un rat) peut être immunisé avec l'antigène cible. C'était la méthode la plus populaire (et la seule techniquement faisable) au début de la production de mAb. Des cellules B candidates pour produire un mAb thérapeutique avec une spécificité pour la cible sont obtenues en récoltant des cellules de rate de l'animal. Un exemple d'AcM créé par cette méthode est le muromonab-CD3 (Orthoclone OKT3).

    Un risque sérieux avec cette approche est que certaines personnes exposées à des anticorps de souris développent une réponse immunitaire à la séquence d'anticorps de souris. Le risque de réponse allergique et/ou de biodisponibilité réduite des mAb de souris limite leur utilisation clinique. 6,7]. Ainsi, des approches ont été développées pour modifier les modifications apportées à la molécule d'immunoglobuline, telles que l'humanisation de l'anticorps ou la création d'un anticorps chimérique. Celles-ci sont utilisées dans la majorité des mAb initialement sélectionnés chez les animaux. Des souris ont été modifiées avec des loci d'immunoglobulines humaines à la place des séquences de souris endogènes, générant ainsi des anticorps humains chez les souris. (Voir « Modifications » ci-dessous.)

    Les souris humanisées permettent le développement d'AcM dépourvus de chaînes lourdes de souris et ont un répertoire plus similaire à celui du système immunitaire humain. Le casirivimab et l'imdevimab sont deux mAb humains recombinants dirigés contre des épitopes non chevauchants du domaine de liaison au récepteur de la protéine de pointe (RBD) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) générés à l'aide de souris humanisées. (Voir « COVID-19 : Évaluation et prise en charge ambulatoires de la maladie aiguë chez l'adulte », section « Anticorps monoclonaux et thérapie plasmatique de convalescence ».)

    Obtenir un anticorps existant – Un anticorps existant contre un antigène cible peut être isolé d'un patient. Cette méthode est particulièrement applicable à la thérapeutique anticancéreuse car l'ablation d'une tumeur et/ou de ganglions lymphatiques régionaux est souvent utilisée dans le traitement de routine. Ces tissus peuvent être utilisés pour récolter des lymphocytes infiltrant la tumeur. Les anticorps existants peuvent également être isolés du sang périphérique, de la moelle osseuse ou d'autres tissus lymphoïdes tels que la rate ou les amygdales [8].Des exemples de cette méthode incluent divers mAb expérimentaux contre des virus tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite C (VHC) [9]. Le bamlanivimab, ciblant le SRAS-CoV-2, a été développé à l'aide d'un anticorps d'un individu guéri d'une infection [10].

    Filtrer une bibliothèque – Une bibliothèque d'anticorps (construite à l'aide de techniques moléculaires ou achetées) peut être criblée in vitro pour la liaison à un antigène cible. Les bibliothèques varient considérablement dans leur taille et leur diversité. Ils peuvent être générés à l'aide d'un phage display ou d'autres méthodes combinatoires. Avec une bibliothèque de phage display, une grande collection de séquences peut être introduite dans le bactériophage (un virus qui infecte les bactéries) selon une stoechiométrie telle que chaque clone de bactériophage produise un seul anticorps ou fragment d'anticorps [11]. La taille et la diversité de la bibliothèque peuvent être ajustées par l'investigateur. Des bibliothèques plus grandes et plus diversifiées sont plus susceptibles de produire un mAb thérapeutique ou un fragment de mAb qui a la plus haute affinité et spécificité pour l'antigène cible. Des exemples d'AcM thérapeutiques dérivés d'une bibliothèque de phage display incluent l'adalimumab, le raxibacumab et le belimumab [11].

    Une fois qu'un mAb avec une spécificité souhaitée a été obtenu, il doit être produit en grande quantité pour un usage thérapeutique. La première technologie de production consistait à créer un hybridome (une fusion cellule-cellule) dans lequel la cellule productrice d'anticorps est fusionnée avec une cellule partenaire qui a été immortalisée. Le partenaire habituellement utilisé est une cellule de myélome (une cellule B maligne) qui va proliférer indéfiniment en culture. Pour la production de mAb à partir d'un hybridome, la lignée cellulaire de myélome doit être non productive sinon, l'hybridome produirait également les anticorps à partir de la lignée cellulaire de myélome.

    Une fois que les hybridomes candidats ont été générés, ils doivent être criblés pour l'immortalisation et la production d'anticorps. Le dépistage de l'immortalisation peut être effectué à l'aide d'une méthode qui tire parti d'un milieu de croissance spécialisé (figure 1). Dans cette méthode, la lignée cellulaire de myélome de fusion présente un défaut de l'enzyme hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), qui permet à une cellule d'utiliser la xanthine et la guanine comme précurseurs nucléotidiques plutôt que de les synthétiser de novo [12]. Une cellule avec ce défaut enzymatique survivra à moins qu'elle ne soit cultivée en présence d'un inhibiteur de la synthèse de nucléotides de novo tel que l'aminoptérine, ce qui la rendra incapable de fabriquer des nucléotides puriques. Lorsque les lignées cellulaires d'hybridome candidates sont cultivées en présence d'aminoptérine, seules les lignées qui ont fusionné avec succès et contiennent HGPRT du partenaire de fusion survivront car elles peuvent utiliser l'hypoxanthine pour fabriquer des nucléotides puriques. La thymidine est également ajoutée au milieu de culture car sa synthèse est inhibée par l'aminoptérine. Ce milieu de sélection est appelé milieu HAT (hypoxanthine, aminoptérine, thymidine). Le criblage de la production d'anticorps peut être effectué en utilisant un dosage immunologique sur le surnageant cellulaire pour la liaison à l'antigène cible.

    D'autres méthodes ont été développées pour l'immortalisation telles que la transfection avec un virus immortalisant ou la production dans une lignée de culture cellulaire immortelle telle que les cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) [8].

    Production de masse — Une fois qu'une source du mAb souhaité (hybridome, lignée cellulaire ou autre système) a été établie, la production doit être augmentée pour s'adapter à l'utilisation clinique. Un besoin de plusieurs grammes d'AcM par patient n'est pas inhabituel. Les mAbs sont de grandes protéines multimères (poids moléculaire typique, environ 150 kilodaltons [150 kD]), et leur bon fonctionnement nécessite un certain nombre de modifications post-traductionnelles, y compris la glycosylation et la formation de ponts disulfures [8]. Ainsi, un système de production eucaryote qui effectue des modifications post-traductionnelles eucaryotes normales est utilisé.

    La principale méthode de production de mAb utilise des cellules cultivées telles que des cellules CHO [6]. Des lignées cellulaires eucaryotes alternatives pour la production de mAb sont à l'étude, telles que la levure, qui se développent plus rapidement que les cellules de mammifères [6]. Des contrôles de qualité et des étapes de purification sont utilisés pour garantir un produit homogène avec une puissance définie qui est exempt d'endotoxine et/ou de protéines de la cellule hôte. L'activité est dosée à l'aide d'un dosage immunologique ou d'un dosage cellulaire.

    Fragments Fab et anticorps monocaténaires — L'utilisation de fragments d'anticorps au lieu d'anticorps complets peut améliorer les propriétés pharmacocinétiques et/ou l'efficacité de pénétration dans les tissus ou les masses tumorales (puisque les fragments sont plus petits) [11]. Les fragments ont généralement une seule valence (site de liaison) pour l'antigène, plutôt que deux valences qui sont caractéristiques des anticorps complets. Les types de fragments d'anticorps suivants ont été créés, généralement à l'aide de techniques de biologie moléculaire en laboratoire :

    Fragment de liaison à l'antigène (Fab) – Également appelés fragments Fab, constitués d'un domaine variable et de la première région constante chacune de chaînes lourdes et légères.

    Fragment variable à chaîne unique (scFv) – Un scFv est constitué d'une région variable de chaîne légère et de chaîne lourde reliées par un peptide de liaison.

    Anticorps à domaine unique (sdAb) – Un sdAb est un fragment d'anticorps constitué d'une région variable de chaîne légère ou d'une région variable de chaîne lourde.

    Une méthode populaire pour produire ces fragments est l'utilisation d'une bibliothèque de phage display qui peut être utilisée pour cribler de grandes collections de fragments d'anticorps potentiels pour leur liaison à l'antigène et d'autres propriétés souhaitées [11]. (Voir « Sélection initiale des anticorps » ci-dessus.)

    Les fragments Fab manquent du composant Fc de l'anticorps (le reste de la chaîne lourde) et ne sont donc pas capables d'interagir avec les récepteurs Fc ou d'activer le complément. Ainsi, seuls, ils ne sont généralement pas appropriés pour les indications qui dépendent de la destruction des cellules. Voici des exemples d'applications cliniques :

    ● Le caplacizumab est un sdAb constitué d'un fragment d'AcM bivalent à domaine variable uniquement avec une affinité élevée pour le facteur von Willebrand (VWF). Sa liaison bloque l'interaction entre le VWF et les plaquettes, qui joue un rôle central dans les thromboses microvasculaires telles que celles observées chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT). L'incorporation du caplacizumab dans le traitement du TTP est discutée séparément. (Voir « TTP acquis : traitement initial », section « Anti-VWF (caplacizumab) ».)

    ● Le ranibizumab est un fragment Fab de mAb humanisé recombinant qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire humain A (VEGF-A) et l'inhibe. Le ranibizumab inhibe la liaison du VEGF à ses récepteurs et supprime ainsi la néovascularisation et ralentit la perte de vision. Cet agent est utilisé dans le traitement de certaines formes de dégénérescence maculaire liée à l'âge. (Voir « Dégénérescence maculaire liée à l'âge : traitement et prévention », section sur « Ranibizumab ».)

    ● L'abciximab est un fragment d'anticorps Fab dérivé d'un mAb humain-murin chimérique (7E3) qui se lie aux récepteurs plaquettaires IIb/IIIa, entraînant un encombrement stérique et donc une inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'abciximab a été utilisé dans le traitement de l'angor instable et de la réduction de la thrombose dans diverses procédures de pose de stents coronaires. (Voir « Early Trials of Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibits in coronary heart disease », section sur « Abciximab ».)

    AcM humanisés et chimériques — Les AcM dérivés à l'origine d'une espèce non humaine (par exemple, souris, rat) peuvent être « humanisés » à divers degrés en créant des substitutions d'acides aminés qui les rendent plus similaires à la séquence humaine. Cela se fait en utilisant les technologies de l'ADN recombinant.

    En principe, plus un mAb est similaire à des séquences d'origine humaine partagées entre de nombreux individus, moins il est susceptible de provoquer une réaction immunitaire contre le mAb. Les effets indésirables potentiels de l'immunogénicité comprennent des réactions à la perfusion et une efficacité réduite, bien que ceux-ci ne soient pas faciles à prévoir. (Voir « Réactions à la perfusion » ci-dessous et « Résistance » ci-dessous.)

    Cependant, tous les résidus d'acides aminés ou groupes de résidus ne sont pas similaires dans leur immunogénicité. De plus, il est devenu de plus en plus difficile de clarifier ce qui constitue un anticorps chimérique par rapport à ce qui constitue un anticorps humanisé (par exemple, combien de résidus d'acides aminés doivent être modifiés pour qu'un anticorps soit qualifié d'humanisé), et les définitions ont évolué au fil du temps [5] . En général, les mAb humanisés sont ceux dans lesquels des parties petites mais critiques de la région déterminante de la complémentarité (CDR) proviennent de sources non humaines, mais les régions constantes plus grandes des chaînes lourdes et légères d'immunoglobuline sont d'origine humaine. Les anticorps chimériques sont généralement ceux dans lesquels la partie Fc de la molécule d'immunoglobuline (mais pas la CDR) est d'une séquence humaine. En général, les mAb chimériques et les anticorps humanisés contiennent respectivement >65 et >90 pour cent de séquence humaine. De plus, plusieurs technologies existent pour générer des anticorps entièrement humanisés à usage thérapeutique.

    Avant la mi-2017, un mAb qui avait été humanisé a été désigné par l'inclusion de la tige "zu" dans son nom (par exemple, trastuzumab), et les mAb chimériques ont été désignés comme chimériques par l'ajout de "xi" (par exemple, rituximab). Cependant, comme indiqué ci-dessus, les problèmes persistants liés à la classification précise d'un mAb comme humanisé ou chimérique et le potentiel d'utilisation de ces désignations comme outil de marketing en l'absence de soutien scientifique pour une immunogénicité réduite des composants non humains ont conduit à la décision que les anticorps nommés après la mi-2017 ne contiendra pas les radicaux "zu" et "xi" dans leurs noms génériques. (Voir « Convention de dénomination des mAb thérapeutiques » ci-dessus.)

    Anticorps bifonctionnels — Les anticorps bifonctionnels (également appelés anticorps « bispécifiques ») sont des mAb dans lesquels deux chaînes d'immunoglobulines de spécificité différente ont été fusionnées en une seule molécule d'anticorps. Cela permet à l'anticorps de rapprocher physiquement deux antigènes différents (par exemple deux protéines), qui à leur tour peuvent remplir une nouvelle fonction. Voici des exemples d'AcM bifonctionnels :

    ● L'émicizumab se lie à deux facteurs de coagulation (facteur IXa et facteur X), prenant la place du facteur VIII activé (facteur VIIIa) dans la cascade de coagulation (figure 2). Cet AcM est disponible pour la prophylaxie des saignements chez certaines personnes atteintes d'hémophilie A. (Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », la section « Emicizumab pour l'hémophilie A ».)

    ● Le blinatumomab se lie au CD3 sur les cellules T et à la protéine de surface cellulaire CD19, présente sur les cellules précurseurs de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL), recrutant potentiellement des cellules T cytotoxiques pour tuer les cellules LAL. (Voir « Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique en rechute ou réfractaire chez l'adulte », section sur « Blinatumomab ».)

    ● Le catumaxomab se lie à la molécule de surface des cellules T CD3 et à la molécule d'adhésion des cellules épithéliales (EpCAM), un marqueur de la surface des cellules tumorales. cellules. Cette combinaison de liaison à l'antigène dans une seule molécule a le potentiel de recruter des cellules T et des cellules présentatrices d'antigène dans une tumeur et de déclencher une réponse immunitaire anti-tumorale. L'efficacité a été démontrée dans les ascites malignes, cependant, la production a été interrompue aux États-Unis et en Europe en raison de l'insolvabilité de l'entreprise. (Voir « Ascite liée à la malignité », section sur « Traitement ciblé sur la tumeur ».)

    D'autres mAb bispécifiques sont en cours de développement pour un certain nombre d'indications, y compris divers types de tumeurs et états inflammatoires [13-15]. Alors que la plupart des anticorps bifonctionnels sont développés pour engager les cellules immunitaires avec les cellules tumorales, d'autres stratégies thérapeutiques incluent la liaison d'une cellule avec une "charge utile" (comme un médicament) ou le blocage de la signalisation dans un microenvironnement tumoral (par exemple, pour inhiber PD-1 et CTLA -4) [16].

    Conjugaison d'un médicament ou d'une toxine - les mAb peuvent être utilisés pour administrer un médicament ou une toxine à un site spécifique, ce qui peut être particulièrement utile pour tuer les cellules dans le traitement du cancer ou les applications antimicrobiennes. Les médicaments ou les toxines sont généralement attachés à la molécule d'immunoglobuline en utilisant une liaison covalente pour empêcher leur dissociation prématurée avant d'atteindre la cellule cible. Les conjugués médicamenteux de la première génération avaient des rapports hétérogènes médicament/anticorps, mais des méthodes ultérieures pour assurer une stoechiométrie plus cohérente ont été développées, y compris des acides aminés alternatifs conçus qui se lient sélectivement au médicament [17].

    ● Le moxetumomab pasudotox est un mAb de souris humanisé qui cible le CD22 et a été conjugué à un fragment toxique de l'exotoxine A de Pseudomonas.

    ● Le polatuzumab vedotin est un mAb humanisé qui cible le CD79b (la chaîne bêta de la protéine associée au complexe antigénique des cellules B) et a été conjugué à l'analogue de la dolastatine monométhyl auristatine E (MMAE) via un linker clivable par une protéase qui améliore la stabilité dans le plasma. La dolastatine et la MMAE inhibent l'assemblage des microtubules et agissent comme des inhibiteurs mitotiques. (Voir « Lymphome diffus à grandes cellules B en rechute ou réfractaire », la section « Essais cliniques ».)

    Anticorps antigénisés — L'antigénisation est une approche expérimentale dans laquelle un mAb peut être conçu pour délivrer un antigène (par exemple, en tant que vaccin). Cela se fait en remplaçant une partie du polypeptide d'anticorps par un fragment d'un antigène microbien. N'importe quelle séquence peut être insérée dans diverses parties de la molécule d'anticorps. Les mAb antigénisés sont potentiellement utiles comme vaccins car ils ont une demi-vie sérique plus longue par rapport au fragment d'antigène isolé et peuvent être mieux tolérés que certains fragments microbiens.

    La présentation réussie des peptides microbiens contenus dans les molécules d'anticorps a été démontrée dans une variété de systèmes animaux (par exemple, pour le virus de la grippe chez la souris) [18]. Cependant, cette technologie potentiellement prometteuse n'a pas progressé au-delà des études animales. Par exemple, en utilisant des méthodes d'ADN recombinant, un épitope de cellule B du virus de l'herpès bovin a été greffé sur une molécule d'immunoglobuline bovine. Cet anticorps antigénisé a été utilisé pour immuniser les vaches et générer des anticorps contre le virus [19].

    AcM BIOSIMILAIRES — Les médicaments biosimilaires sont des thérapies biologiques qui sont très similaires au produit de référence en termes de puissance clinique et de toxicité, mais peuvent présenter de légères différences dans les composants qui ne semblent pas affecter leur efficacité clinique ou leur toxicité [20]. Des mAb biosimilaires sont en cours de développement alors que les brevets expirent sur des produits existants. Les exemples incluent des mAb similaires à l'infliximab et à l'adalimumab, qui ciblent le facteur de nécrose tumorale (TNF). Étant donné que les mAb ont de nombreuses fonctionnalités, il est particulièrement important de déterminer comment la puissance, l'efficacité et la toxicité se comparent au produit de référence. (Voir « Aperçu des agents biologiques et des inhibiteurs de kinase dans les maladies rhumatismales », la section « Biosimilaires pour les agents biologiques ».)

    Les mAb biosimilaires sont nommés comme médicament de référence plus un suffixe de quatre lettres composé de quatre lettres minuscules uniques et sans signification [21]. À titre d'exemple, un biosimilaire pour l'AcM infliximab est nommé infliximab-dyyb.

    PROTÉINES DE FUSION IgG1 — Les protéines de fusion d'immunoglobulines G1 (IgG1) (également appelées protéines de fusion Fc) sont des thérapies biologiques qui tirent parti de certaines des propriétés de la région Fc des immunoglobulines, telles que l'amélioration de la demi-vie. Les protéines de fusion IgG1 n'ont pas de région déterminant la complémentarité de liaison à l'antigène (CDR) et n'ont donc pas de cible biologique dans le même sens que les AcM, bien que la protéine à laquelle Fc est fusionné ait souvent une fonction biologique spécifique qui est être manipulé.

    Voici des exemples de protéines de fusion IgG1 utilisées en clinique :

    ● L'étanercept est une fusion de deux récepteurs solubles du facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha avec la partie Fc des IgG. Les deux récepteurs du TNF le rendent bivalent (c'est-à-dire qu'une molécule d'étanercept se lie à deux molécules de TNF). Il est utilisé pour inhiber le TNF-alpha dans divers troubles immunologiques et rhumatologiques. (Voir « Aperçu des agents biologiques et des inhibiteurs de kinase dans les maladies rhumatismales », section sur « L'inhibition du TNF ».)

    ● Le facteur VIII humain recombinant fusionné à la portion Fc des IgG (rFVIII-Fc) est une forme de supplémentation en facteur VIII qui peut être utilisée chez les personnes atteintes d'hémophilie A. Un produit correspondant est disponible pour l'hémophilie B (FIX-Fc). Ces protéines de fusion ont des demi-vies plus longues que les protéines de facteur correspondantes sans fusion Fc. (Voir « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », la section sur « Facteur VIII recombinant de plus longue durée » et « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », la section sur « Facteur IX recombinant de plus longue durée ».)

    Certaines de ces protéines de fusion peuvent être identifiées par le suffixe "-cept", d'autres contiennent "Fc" dans leurs noms.

    Principes généraux de l'activité des mAb — les mAb sont des substances biologiques et, en tant que tels, chaque mAb peut avoir des aspects uniques de son mécanisme d'action. La discussion suivante est un aperçu des principes généraux de la façon dont les mAb thérapeutiques séquestrent ou détruisent leurs cibles.

    L'un des principaux attributs distinctifs des mAb est leur affinité pour l'antigène cible, qui est déterminée par la région variable/région déterminant la complémentarité (CDR). Des anticorps avec une plus grande affinité peuvent être sélectionnés en laboratoire. L'affinité est quantifiée en calculant la constante d'association pour la liaison entre l'anticorps et un seul antigène monovalent in vitro [22]. Lorsque l'anticorps est bivalent (par exemple, de pleine longueur), cette affinité est amplifiée (par exemple, 10 18 [une réaction de liaison pratiquement irréversible] plutôt que 10 9 L/mol). Les affinités d'anticorps sont le plus souvent comprises entre 10 5 et 10 11 L/mol (affinité picomolaire à nanomolaire).

    Un autre attribut clé des mAb est leur capacité à recruter d'autres cellules et molécules immunitaires (telles que le complément), qui peuvent toutes deux favoriser la destruction des cellules cibles. Ce recrutement est médié par la partie Fc (fragment cristallisable) de l'anticorps (figure 3), qui comprend les deuxième et troisième régions constantes de la chaîne lourde.

    La cible est un antigène de surface cellulaire — L'effet souhaité d'un mAb dirigé contre un antigène de surface cellulaire peut impliquer le blocage de la fonction d'un récepteur de surface cellulaire ou la destruction de la cellule cible.

    EGFR – Dans certains cas, l'antigène cible peut être un récepteur de surface cellulaire, et la liaison à l'AcM peut empêcher le ligand normal/physiologique de se lier au récepteur, interférant ainsi avec la fonction du récepteur et empêchant à son tour la prolifération ou la survie cellulaire. Les exemples incluent les mAb dirigés contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou le récepteur tyrosine kinase erbB-2 (également connu sous le nom de HER2).

    CD20 – Dans d'autres cas, la cible peut être une cellule tumorale ou un clone de lymphocyte B qui produit un auto-anticorps (par exemple, un anticorps antiplaquettaire dans la thrombocytopénie immunitaire [ITP]). Le CD20 est un marqueur de surface des cellules B ciblé par les AcM, dont le rituximab. Le mécanisme de destruction cellulaire peut impliquer le recrutement de protéines du complément, de phagocytes ou de cellules tueuses naturelles (NK), qui peuvent favoriser la destruction à médiation immunitaire de la ou des cellules exprimant l'antigène cible à leur surface.

    Le recrutement de médiateurs immunitaires se produit généralement par le biais d'interactions avec la partie Fc du mAb.Les récepteurs Fc peuvent moduler les effets de destruction cellulaire des mAb en recrutant des cellules effectrices pour effectuer une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) ou une phagocytose médiée par les anticorps par les monocytes/macrophages [23]. Les récepteurs Fc peuvent également favoriser la mort cellulaire via une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), dans laquelle la liaison de mAb aux cellules cibles entraîne l'activation de la cascade du complément. Certains anticorps ont des caractéristiques à la fois d'ADCC et de CDC, et dans certains cas, les mAb peuvent être davantage modifiés pour modifier leur liaison Fc afin d'améliorer la mort cellulaire [24,25]. L'activation du complément peut avoir des effets à la fois agonistes et antagonistes sur les CDC et ADCC, et on ne sait pas quels mécanismes sont les plus responsables de l'élimination des cellules malignes. La destruction des cellules cibles peut également être améliorée en utilisant l'anticorps comme véhicule pour délivrer une toxine ou un médicament cytotoxique directement à la cellule cible en utilisant un mAb-médicament ou un conjugué mAb-toxine. (Voir « Conjugaison de médicaments ou de toxines » ci-dessus.)

    Les récepteurs Fc sont exprimés sur les lymphocytes, les neutrophiles, les monocytes, les cellules dendritiques et les cellules épithéliales [26]. Les récepteurs Fc peuvent être modifiés pour se lier à des récepteurs spécifiques sur des sous-populations de cellules ou pour avoir des modifications spécifiques des glycoprotéines. Les propriétés de la partie Fc peuvent varier en fonction de l'isotype de l'anticorps (par exemple, immunoglobuline G [IgG], IgA ou IgM). La plupart des mAb thérapeutiques sont des IgG1, qui ont été bien caractérisés pour leur demi-vie et leurs fonctions effectrices, y compris la fixation du complément. La portion Fc peut se lier au complément C1q et activer la voie classique de la cascade du complément, ou elle peut également se lier à des récepteurs sur les cellules présentatrices d'antigène, conduisant à la phagocytose.

    La portion Fc des mAbs peut être modifiée en mélangeant les domaines Fc de divers isotypes d'immunoglobulines. Par exemple, l'IgG1 est un puissant activateur de l'ADCC, et l'IgG3 recrute efficacement le complément d'une fusion de ces domaines pouvant générer un mAb avec les deux fonctions effectrices (par exemple, ocrelizumab). D'autres modifications protéiques de la région Fc peuvent favoriser la liaison au FcRn, comme cela a été généré pour le facteur IX pour favoriser une demi-vie plus longue. (Voir « Protéines de fusion IgG1 » ci-dessus et « Hémophilie A et B : Prise en charge de routine, y compris la prophylaxie », section sur « Facteur IX recombinant de longue durée ».)

    En plus de l'ingénierie des structures de protéines Fc modifiées, une grande attention a été accordée à l'état de glycosylation de la région Fc, qui peut encore influencer à la fois les fonctions effectrices et la demi-vie.

    Des approches expérimentales sont testées pour la génération d'AcM contre des protéines intracellulaires, une approche qui pourrait potentiellement étendre les cibles et les méthodes disponibles pour tuer les cellules. Les exemples incluent l'ingénierie des mAb à internaliser par les voies endosomales [27].

    Des informations supplémentaires sur des récepteurs Fc spécifiques sur divers types de cellules et mécanismes d'activation du complément et de phagocytose sont discutées dans d'autres revues thématiques. (Voir « Mastocytes : Récepteurs de surface et transduction du signal » et « Syndromes de déficience des cellules NK : manifestations cliniques et diagnostic », la section « Fonctions » et « Voies du complément » et « La réponse immunitaire humorale adaptative ».)

    La cible est une protéine ou un médicament plasmatique — La liaison à l'antigène et la séquestration de la protéine loin de ses partenaires de liaison normaux peuvent être suffisantes pour l'efficacité d'un mAb dirigé contre une molécule soluble telle qu'une protéine plasmatique ou un médicament.

    Voici des exemples de protéines plasmatiques ciblées par les mAb :

    Voici des exemples de médicaments ciblés par les mAb thérapeutiques :

    Lorsqu'ils sont liés au mAb, ces médicaments sont incapables d'interagir avec leurs cibles normales et sont essentiellement neutralisés. Ils sont finalement éliminés du corps par les macrophages, via l'absorption médiée par Fc et la dégradation lysosomale [28].

    La cible est un récepteur d'IgG — Les troubles induits par les auto-anticorps pourraient être traités en réduisant la durée de circulation des IgG [29]. Le récepteur Fc néonatal (FcRn) est le principal mécanisme d'augmentation de la demi-vie des IgG dans la circulation, en favorisant le recyclage des IgG. Le mécanisme consiste à bloquer le site de liaison des IgG du FcRn et ainsi à inhiber la transcytose des IgG, processus indépendant de la spécificité des IgG. (Voir « La réponse immunitaire humorale adaptative », la section « Récepteurs Fc nonopsoniques ».)

    Le rozanolixizumab est un mAb expérimental dirigé contre la région de liaison aux IgG du FcRn qui peut réduire les niveaux globaux d'IgG, diminuant potentiellement l'activité des auto-anticorps. Il est à l'étude pour les maladies auto-immunes telles que la thrombocytopénie immunitaire (ITP) et la myasthénie grave (MG) [30,31]. Des inquiétudes ont été exprimées quant à une possible augmentation du risque d'infection en raison de la réduction globale des taux sériques totaux d'IgG, mais des études préliminaires sur l'utilisation à court terme suggèrent que les taux d'infection n'augmentent pas. Le rozanolixizumab n'affecte pas les taux d'autres immunoglobulines (IgA, IgM ou IgE) ou d'albumine. L'efgartigimod est un fragment Fc d'anticorps IgG1 humain qui inhibe également le site de liaison IgG de FcRn et a des résultats encourageants similaires pour l'ITP à ceux du Rozanolixizumab [32].

    La cible est un organisme infectieux — L'utilisation d'AcM dirigés contre des agents pathogènes infectieux est un domaine d'investigation. Le mécanisme par lequel un mAb thérapeutique protège contre les maladies infectieuses est similaire à celui de l'immunité humorale naturelle, bien que les détails de l'élimination des microbes ne soient pas complètement définis. Les utilisations potentielles incluent la prévention ou le traitement d'infections spécifiques [33].

    ● La plupart des mAb ciblent des protéines à la surface d'un virus, empêchant ainsi le virus de pénétrer dans les cellules. Le palivizumab est un anticorps dirigé contre la glycoprotéine de fusion (F) du virus respiratoire syncytial (VRS), il inhibe l'entrée virale dans les cellules hôtes. Cette thérapie a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour la prévention de l'infection par le VRS. (Voir « Infection par le virus respiratoire syncytial : prévention chez les nourrissons et les enfants », section sur « Immunoprophylaxie au palivizumab ».)

    ● D'autres mAb antiviraux préventifs expérimentaux incluent ceux ciblant la tige conservée de l'hémagglutinine A de Haemophilus influenzae. Cette thérapie peut être utile dans les cas où la vaccination offre une immunité humorale inefficace.

    ● Les mAb expérimentaux contre le VIH peuvent améliorer l'immunité pendant l'infection active, avec des résultats prometteurs dans des modèles animaux utilisant des anticorps largement neutralisants [33].

    ● Certains mAb contre les bactéries peuvent fonctionner à la fois prophylactiquement et thérapeutiquement (par exemple, en ciblant le domaine antigénique protecteur de Bacillus anthracis ou l'un des Clostridioides [Auparavant Clostridium] difficile toxines). (Voir « Traitement de la fièvre charbonneuse », section « Antitoxines » et « Infection à Clostridioides (anciennement Clostridium) difficile chez l'adulte : traitement et prévention », section « Thérapies alternatives ».)

    Comme indiqué dans un éditorial de 2018, les mAb dirigés contre les agents pathogènes sont peu susceptibles d'être utilisés en routine en raison de leur coût élevé et de la nécessité d'une administration parentérale, mais ils peuvent être particulièrement utiles pour certaines maladies infectieuses émergentes [34]. Le traitement d'une maladie active et/ou une prophylaxie ciblée pourraient être particulièrement importants chez les personnes qui n'ont pas été vaccinées contre un agent pathogène mais qui nécessitent une protection immédiate, telles que les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 (le virus qui cause la maladie à coronavirus 2019 [COVID-19] ), les personnes infectées par le virus Ebola ou les femmes enceintes résidant dans des zones d'endémie du virus Zika.

    INDICATIONS — Les indications des mAb sont discutées dans des revues thématiques distinctes sur des troubles spécifiques. Voici quelques exemples :

    Ces exemples sont uniquement destinés à donner une idée des contextes dans lesquels un individu peut recevoir un mAb thérapeutique, ils ne constituent pas une liste exhaustive. De nouvelles indications pour les mAb existants ainsi que de nouveaux mAb dirigés contre des antigènes cibles supplémentaires sont attendues à mesure que les mécanismes de la maladie sont élucidés, que les antigènes microbiens sont identifiés et que de nouveaux médicaments sont créés.

    ADMINISTRATION — Le maintien de niveaux appropriés d'AcM nécessite une dose et un schéma d'administration qui tiennent compte de la pharmacocinétique de l'anticorps spécifique et minimisent l'élimination prématurée de l'anticorps (par exemple, par plasmaphérèse).

    Dose, voie d'administration et pharmacocinétique — Certains AcM sont administrés à dose fixe et d'autres en fonction du poids corporel, comme indiqué dans des revues thématiques distinctes. (Voir « Posologie des agents anticancéreux chez l'adulte », section « Nouvelles thérapies ciblées et immunothérapie ».)

    Les mAb sont des protéines, ils sont donc généralement mieux administrés par voie parentérale. Certains sont administrés par voie intraveineuse (par exemple, infliximab), certains peuvent être administrés par voie sous-cutanée (par exemple, emicizumab), et certains peuvent être administrés par l'une ou l'autre voie (par exemple, rituximab, dans différentes formulations). L'utilisation intramusculaire a également été rapportée (p. ex., palivizumab). Les principaux déterminants de la voie d'administration optimale comprennent la biodisponibilité plus grande et plus rapide avec l'utilisation intraveineuse, compensée par l'évitement de l'accès intraveineux pour la voie sous-cutanée [35]. Les anticorps injectés par voie sous-cutanée sont absorbés par les canaux lymphatiques et peuvent ne pas atteindre la concentration plasmatique maximale avant plusieurs jours. L'administration orale est à l'étude pour certaines indications intestinales. L'AcM doit être administré par la voie qui a été utilisée pour établir l'efficacité et l'innocuité cliniques pour l'indication spécifique, à moins qu'il ne soit donné dans le cadre d'un essai clinique.

    Une fois qu'un mAb est dans la circulation, il quitte le système vasculaire par pression hydrostatique et osmotique, qui peut différer dans différents tissus [35]. La rétention dans les tissus dépend de l'affinité pour la cible. La plupart des AcM sont éliminés par les macrophages réticuloendothéliaux. Les demi-vies des AcM sont assez variables, de deux jours à plusieurs semaines. La liaison au récepteur FcRn (récepteur Fc du nouveau-né, exprimé sur de nombreux types de cellules adultes) augmente la demi-vie des mAb humains et humanisés de la classe des immunoglobulines G (IgG) (voir « Modifications » ci-dessus). La fixation covalente du polyéthylène glycol (PEG) a été utilisée pour prolonger la demi-vie d'un mAb (voir « Inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha : un aperçu des effets indésirables », section sur le fragment « Pegylated Fab »). La durée de l'activité biologique peut différer considérablement de la demi-vie en raison d'effets et de propriétés différents sur la cellule cible.

    Comme on peut s'y attendre d'après les indications variables des mAb et leurs diverses propriétés, la fréquence d'administration dépend des mAb. En règle générale, les anticorps sont relativement stables dans la circulation et peuvent être administrés environ une fois par semaine ou à des intervalles plus longs. Il existe des exceptions pour lesquelles les doses sont administrées à des intervalles plus fréquents (p. ex., alemtuzumab, administré en doses croissantes tous les deux jours) ou à des intervalles moins fréquents (p. ex., traitement d'entretien par rituximab après le traitement d'une tumeur maligne à cellules B).

    Co-administration de plus d'un mAb — Il est possible de co-administrer plus d'un mAb, bien que cela ne doive être fait que dans les situations dans lesquelles il a été démontré que la combinaison a une plus grande efficacité (ou une efficacité similaire avec une toxicité réduite) qu'un des mAb seuls. En principe, les mAb pourraient être dirigés contre la même cible, deux cibles différentes sur la même cellule, ou deux types cellulaires indépendants.

    Des preuves d'une plus grande efficacité de deux mAb ont été démontrées dans les exemples de tumeurs solides suivants :

    ● L'association d'ipilimumab et de nivolumab est utilisée dans le mélanome pour le ciblage combiné du récepteur costimulateur cytotoxique T lymphocyte antigen 4 (CTLA4) et du programme immunitaire checkpoint receptor program death 1 (PD-1), dont on pense qu'ils augmentent l'effet anti- réponse immunitaire tumorale. Cette combinaison a une plus grande efficacité et une plus grande toxicité (principalement gastro-intestinale et hépatique) que l'un ou l'autre mAb seul. (Voir « Immunothérapie du mélanome avancé avec inhibition du point de contrôle immunitaire », section « Nivolumab plus ipilimumab ».)

    ● L'association pertuzumab et trastuzumab est utilisée dans le cancer du sein HER2-positif, en association avec un taxane. Les deux mAb ciblent le récepteur HER2. L'association des deux AcM et d'un taxane a une efficacité et une toxicité supérieures (p. ex., neutropénie fébrile, diarrhée, modifications cutanées) que le trastuzumab plus un taxane, mais sans augmentation du taux de dysfonctionnement ventriculaire gauche. (Voir « Traitement systémique du cancer du sein métastatique HER2-positif », section « Trastuzumab plus pertuzumab plus un taxane ».)

    Preuve pour manquer de d'un effet synergique ou additif a été démontré dans des essais dans le cancer colorectal métastatique qui ont évalué un traitement combiné utilisant le panitumumab anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) avec des mAb qui ciblent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). (Voir « Thérapie systémique du cancer colorectal métastatique non opérable : Sélection de l'approche thérapeutique initiale », section sur « Traitement par double anticorps ».)

    Des essais cliniques testant d'autres combinaisons d'AcM dans d'autres types de tumeurs sont en cours [36].

    Moment lié à la plasmaphérèse ou à l'échange plasmatique — La plasmaphérèse et l'échange plasmatique éliminent les protéines circulantes de la circulation, y compris les AcM. Ainsi, il faut prêter attention au moment de l'administration d'un mAb thérapeutique avec la procédure de plasmaphérèse.

    Voici des exemples de conditions pour lesquelles cette considération peut être pertinente :

    ● La microangiopathie thrombotique médiée par le complément (C-TMA également appelée syndrome hémolytique et urémique médié par le complément [SHU]) peut être traitée par échange plasmatique et éculizumab. (Voir « Syndrome hémolytique et urémique à médiation par le complément chez les enfants », la section « Traitement ».)

    Alors que la plasmaphérèse peut éliminer une fraction d'un mAb, il est prouvé que certains mAb peuvent conserver leur efficacité malgré l'élimination d'une quantité importante de mAb, peut-être parce que la dose dépasse la capacité d'élimination complète et/ou que les interactions avec la cible se produisent avec des cinétique rapide [37]. De plus, les mAb se distribuent rapidement au-delà de l'espace intravasculaire, de sorte que la quantité de mAb éliminée par plasmaphérèse est une fraction du mAb total distribué dans les tissus et lié à la cible. (Voir « TTP acquis : traitement de la maladie réfractaire ou en rechute », section sur « Rituximab ».)

    Dans d'autres cas, l'élimination du mAb par plasmaphérèse peut être un effet souhaité. Un exemple est un individu qui a un effet indésirable d'un mAb tel que la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP) du natalizumab, cela peut être inversé en effectuant une plasmaphérèse pour diminuer la concentration de natalizumab et restaurer la fonction effectrice immunitaire [38]. (Voir « Thérapies modifiant la maladie pour la sclérose en plaques : pharmacologie, administration et effets indésirables », section sur « Natalizumab ».)

    Si la plasmaphérèse est effectuée par inadvertance immédiatement après l'administration d'un mAb thérapeutique, le clinicien traitant doit décider s'il est nécessaire d'administrer une autre dose du mAb ou d'attendre la prochaine dose programmée. Souvent, les doses supplémentaires ne sont pas administrées. Les facteurs à prendre en compte comprennent la gravité de la maladie, le nombre de doses administrées précédemment et l'intervalle de temps entre l'administration du mAb et le début de la procédure de plasmaphérèse. Dans de nombreux cas, les quantités suffisantes de mAb peuvent avoir atteint leur cible malgré l'élimination de certains des anticorps au cours de la procédure de plasmaphérèse.

    Contrairement à la plasmaphérèse, qui élimine les protéines plasmatiques, l'hémodialyse n'élimine pas les AcM de la circulation.

    ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES — les mAb sont fabriqués à l'aide de la biotechnologie recombinante. Ainsi, ils ne comportent pas de risques infectieux associés aux produits d'anticorps polyclonaux préparés à partir de plasma humain. Cependant, ce sont des produits biologiques et peuvent provoquer un certain nombre de réactions à médiation immunitaire et autres et d'événements indésirables (EI) [39]. Ainsi, ces thérapies ne devraient pas être prescrites sans l'expertise requise dans leur utilisation et les installations appropriées pour traiter les réactions potentiellement graves. Les personnes traitées avec des thérapies à base d'AcM doivent être informées des EI potentiels et recevoir des instructions à suivre et des informations de contact s'ils surviennent. Les informations de prescription pour l'AcM spécifique doivent être consultées pour une liste complète des EI.

    Réactions à la perfusion — Les réactions à la perfusion sont des réactions qui se produisent généralement dans les une à deux heures suivant le début d'une perfusion. Ils peuvent survenir en réponse à des thérapies biologiques telles que les mAb ainsi qu'à d'autres thérapies systémiques. Ils peuvent affecter n'importe quel système organique et peuvent aller de réactions légèrement irritantes au site d'injection, d'augmentation de la température corporelle ou de prurit, à une anaphylaxie potentiellement mortelle. Les réactions bénignes sont fréquentes.

    L'immunogénicité des mAb dérivés peut conduire au développement d'anticorps anti-mAb, qui sont parfois associés à des réactions d'hypersensibilité aiguës. Même les mAb entièrement humanisés peuvent provoquer des réactions allergiques dues à la présence de fragments glucidiques sur la chaîne lourde, comme cela se produit avec le cétuximab [40]. (Voir « Allergie aux viandes », section « Viandes et anticorps monoclonaux (cetuximab) ».)

    Alors que la majorité des anticorps anti-mAb sont des immunoglobulines G (IgG) et peuvent limiter la disponibilité et la demi-vie du médicament, ceux de l'isotype IgE peuvent également provoquer un gonflement immédiat et une anaphylaxie après des expositions répétées. Des stratégies telles que la désensibilisation pour modifier ces effets indésirables ont été essayées. Plusieurs fois, ces réactions d'hypersensibilité aiguë peuvent être confondues avec des syndromes de libération de cytokines (SRC), qui dépendent largement de la quantité et du type de cellule cible plutôt que des caractéristiques de l'AcM thérapeutique. (Voir « Syndrome de libération de cytokines » ci-dessous et « Syndrome de libération de cytokines (SRC) ».)

    La gestion des réactions à la perfusion dépend de la gravité de la réaction et de l'urgence nécessaire au traitement de l'affection sous-jacente. Les réactions bénignes peuvent souvent être gérées par une détection précoce et une intervention rapide. Souvent, le mAb peut être poursuivi après son arrêt temporaire, l'utilisation d'un débit de perfusion plus lent ou un traitement concomitant avec des antipyrétiques ou des antihistaminiques peut être utile. Nous administrons généralement 25 mg de diphenhydramine par voie intraveineuse, et s'il y a une progression à 15 minutes, nous administrons une dose supplémentaire de 25 mg. Certains protocoles donnent 25 à 50 mg, réévaluent à 30 minutes, et donnent une dose supplémentaire si nécessaire. Les doses totales de diphenhydramine ne doivent pas dépasser 100 mg par heure. Les protocoles institutionnels et les informations spécifiques au trouble traité doivent être consultés.

    Une discussion distincte sur les réactions à la perfusion aux mAb utilisés pour traiter les hémopathies malignes et les tumeurs solides comprend des informations supplémentaires sur les réactions à des anticorps spécifiques, ainsi que des recommandations pour la gestion, la prévention, la réexposition et la désensibilisation. (Voir « Réactions liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux thérapeutiques utilisés pour le traitement du cancer ».)

    Autres EI liés au système immunitaire — En plus des réactions liées à la perfusion, d'autres événements indésirables liés au système immunitaire comprennent un certain nombre de réactions dermatologiques, gastro-intestinales, endocriniennes et autres réactions inflammatoires liées à des altérations de l'équilibre immunitaire normal entre l'activité immunitaire et la tolérance immunitaire [39]. A titre d'exemple, des réactions cutanées peuvent survenir lors de l'utilisation de certains mAb pour le traitement du cancer. (Voir « Evénements indésirables cutanés de la thérapie moléculaire ciblée et d'autres agents biologiques utilisés pour le traitement du cancer ».)

    Dans certains cas, l'administration concomitante d'un médicament immunosuppresseur tel qu'un glucocorticoïde peut réduire ces effets indésirables liés au système immunitaire.

    Les infections et l'auto-immunité sont un risque potentiel après l'administration de tout AcM qui réduit la fonction immunitaire, y compris ceux qui ciblent les antigènes sur les lymphocytes B et T [7]. Certaines de ces complications sont discutées séparément. (Voir « Complications rhumatologiques de l'immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle ».)

    Le syndrome de libération de cytokines (SRC) est une réaction immunitaire grave qui peut survenir chez les personnes traitées pour certaines tumeurs malignes. (Voir « Syndrome de libération de cytokines » ci-dessous.)

    Effets indésirables liés à l'antigène cible — Dans certains cas, les EI peuvent être directement liés à la biologie de l'antigène cible. A titre d'exemples :

    ● L'AcM abciximab, qui bloque l'agrégation plaquettaire en bloquant la fonction de la glycoprotéine plaquettaire IIb/IIIa, peut provoquer des saignements. (Voir « Etudes précoces des inhibiteurs des récepteurs de la glycoprotéine plaquettaire IIb/IIIa dans la maladie coronarienne », section sur les « Effets indésirables ».)

    ● L'AcM cetuximab, qui inhibe le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), peut provoquer une toxicité dermatologique. (Voir « Eruption acnéiforme secondaire au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et aux inhibiteurs de MEK ».)

    ● L'AcM trastuzumab, qui cible le récepteur HER2, peut provoquer une cardiotoxicité qui serait liée à un rôle de HER2 dans la survie des cardiomyocytes. (Voir « Cardiotoxicité du trastuzumab et d'autres agents ciblant HER2 », section « Pathophysiologie de la cardiotoxicité ».)

    Syndrome de libération de cytokines — Le SRC est une réaction immunitaire sévère qui se produit en réponse à l'immunothérapie pour certains cancers (p. En règle générale, il survient dans les deux à trois jours, jusqu'à 14 jours après l'exposition à l'agent incitatif, bien que l'évolution dans le temps puisse varier en fonction de la cause. (Voir "Syndrome de libération de cytokines (SRC)".)

    Elle peut survenir en réponse à un mAb thérapeutique ou à d'autres thérapies immunitaires telles que les cellules T-T du récepteur d'antigène chimérique (CAR). (Voir « Principes de l'immunothérapie du cancer », section « Récepteurs antigéniques chimériques ».)

    Certains considèrent le SRC comme une forme extrême de réaction de perfusion. Le SRC peut s'accompagner de fièvre, de maux de tête, de nausées, de malaise, d'hypotension, d'éruption cutanée, de frissons, de dyspnée et de tachycardie. Des élévations des aminotransférases sériques et de la bilirubine peuvent être observées et, dans certains cas, une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), un syndrome de fuite capillaire et un syndrome de type lymphohistiocytose hémophagocytaire ont été rapportés. (Voir « Caractéristiques cliniques et diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire » et « Syndrome de libération de cytokines (SRC) ».)

    Le plus grand facteur de risque de SRC est la charge tumorale. Les anticorps les plus susceptibles de provoquer le SRC sont ceux qui favorisent l'activation des lymphocytes T. A titre d'exemples :

    ● Blinatumomab, un mAb bifonctionnel qui se lie à la protéine de surface des cellules T CD3 et au marqueur de surface cellulaire CD19, présent sur les cellules précurseurs de la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) à cellules B (voir « Anticorps bifonctionnels » ci-dessus). Dans une série de 189 personnes traitées par blinatumomab, 60 % avaient de la fièvre, 28 % avaient une neutropénie fébrile et 2 % avaient un SRC de grade 3 [41].

    ● Nivolumab, un mAb qui se lie à et inhibe la protéine de mort programmée-1 (PD-1) qui est exprimée sur les cellules T, les cellules B et les cellules tueuses naturelles (NK) son ligand (PD-L1) est exprimé sur les cellules tumorales et on pense qu'il interfère avec la fonction effectrice des cellules T cytotoxiques (voir « Principes de l'immunothérapie du cancer », section sur « PD-1 et PD ligand 1/2 »). Un rapport de cas a décrit le SRC après une dose unique de nivolumab chez un individu atteint de la maladie de Hodgkin, le patient s'est rétabli, a présenté une réduction spectaculaire de la taille de la tumeur et a pu recevoir des doses supplémentaires [42].

    ● Le rituximab, un mAb qui cible le CD20 sur les lymphocytes B, a été signalé comme étant à l'origine du SRC, en particulier chez les personnes atteintes de tumeurs malignes à cellules B qui ont une maladie volumineuse. De rares cas de SRC associés au rituximab dans d'autres contextes ont été rapportés [43]. (Voir « Réactions liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux thérapeutiques utilisés pour le traitement du cancer », section sur « Rituximab ».)

    La prophylaxie du SRC (p. ex., prémédication avec de l'acétaminophène et de la diphénhydramine) est parfois intégrée aux protocoles thérapeutiques. La prise en charge du SRC dépend de la sévérité (tableau 2) et peut inclure une interruption de la perfusion, un traitement symptomatique, des solutés intraveineux et une assistance respiratoire et/ou pressostatique [44]. Le mAb tocilizumab, dirigé contre l'interleukine (IL)-6, s'est avéré efficace dans le traitement du SRC lié aux cellules T du récepteur antigénique chimérique (CAR) qui, contrairement à un mAb, ne peut pas être interrompu une fois qu'ils ont été perfusés [44].

    Interférence avec les tests de laboratoire ou de banque de sang — Les anticorps thérapeutiques contre CD38 tels que le daratumumab et l'isatuximab ou contre CD47 (magrolimab, anciennement appelé Hu5F9-G4) peuvent interférer avec le dépistage des anticorps utilisé dans les tests prétransfusionnels en provoquant une pan-agglutination. (Voir « Tests prétransfusionnels pour la transfusion de globules rouges », la section « Acm anti-CD38 (daratumumab et isatuximab) ».)

    RÉSISTANCE — Le concept de résistance aux médicaments n'est généralement pas appliqué aux AcM, mais dans certains cas, il a été observé.

    ● Dans certains cas, la résistance est due à une altération de la biologie de la maladie (par exemple, une personne atteinte d'un cancer pour laquelle un mAb était initialement efficace mais est devenu par la suite inefficace).

    ● Dans d'autres cas, une efficacité réduite peut être due au développement d'anticorps neutralisants par le système immunitaire du patient qui sont dirigés contre l'AcM thérapeutique. Cela a été observé avec certains AcM, comme discuté dans des revues thématiques distinctes. Les exemples incluent les AcM dirigés contre les éléments suivants :

    Il est important de noter que toutes les altérations de la signalisation cellulaire ne rendent pas les mAb inefficaces et que tous les anticorps anti-mAb ne provoquent pas la neutralisation du mAb.

    Portée et nomenclature – De nombreux anticorps monoclonaux thérapeutiques (mAbs) ont été produits pour traiter un nombre croissant de pathologies. La nomenclature a été standardisée de telle sorte que le nom de l'anticorps fournit des informations sur la cible et identifie la thérapie comme un mAb. Les conventions de nommage ont été mises à jour (tableau 1) pour tenir compte des changements technologiques et de la distinction entre les sons similaires. (Voir « Convention de dénomination des mAb thérapeutiques » ci-dessus.)

    Méthodologies – Plusieurs technologies sont disponibles pour sélectionner des AcM qui reconnaissent l'antigène cible et pour produire l'AcM sélectionné pour une utilisation clinique. L'ingénierie moléculaire peut être utilisée pour apporter d'autres modifications, y compris la génération de fragments d'anticorps, l'humanisation d'anticorps produits chez les animaux, la génération d'anticorps bifonctionnels qui réunissent deux antigènes distincts et/ou la conjugaison du mAb à un médicament ou une toxine. (Voir « Méthodes de production et modifications spéciales » ci-dessus.)

    Mécanisme d'action – Le mécanisme d'action d'un mAb peut impliquer la modulation immunitaire, la destruction cellulaire et/ou la neutralisation d'un organisme infectieux, ce qui peut être obtenu en bloquant une interaction physiologique ligand-récepteur ou en recrutant des cellules et des protéines immunitaires (p. cellules [NK], complément) qui peuvent tuer la cellule cible. Dans d'autres cas, le mAb peut agir en séquestrant une protéine ou un médicament plasmatique et en l'empêchant d'interagir avec son ligand. (Voir « Mécanisme d'action » ci-dessus.)

    Les indications – Les indications cliniques des mAb comprennent le traitement des hémopathies malignes, des tumeurs solides, des troubles immunitaires, de l'hypercholestérolémie, de l'asthme, de l'ostéoporose, des maladies inflammatoires de l'intestin et des infections (y compris le SRAS-CoV-2) ainsi que le contournement de la fonction des protéines d'échafaudage normales et l'inversion de la activité d'un médicament. Des liens vers des revues de sujets sélectionnés qui traitent de ces indications sont fournis ci-dessus. (Voir « Indications » ci-dessus.)

    Administration – Les aspects importants de l'administration de mAb incluent l'attention à la dose, à la voie et aux interactions médicamenteuses potentielles. Les principes généraux sont discutés ci-dessus. Dans certaines conditions, plusieurs AcM peuvent être administrés au même patient. Un patient peut subir une plasmaphérèse et recevoir un mAb, mais le moment doit minimiser l'élimination du mAb par la procédure de plasmaphérèse. (Voir « Administration » ci-dessus.)

    Effets indésirables – Les effets indésirables potentiels de certains mAb incluent les réactions à la perfusion, le syndrome de libération de cytokines, les effets liés au système immunitaire, les infections, l'auto-immunité, les effets hors cible et les interférences avec certains tests de laboratoire tels qu'un type et un dépistage. (Voir « Evénements indésirables » ci-dessus et « Réactions liées à la perfusion aux anticorps monoclonaux thérapeutiques utilisés pour le traitement du cancer ».)

    La résistance – La résistance aux effets thérapeutiques des mAb est rare mais peut survenir, soit en raison d'une altération de la biologie de la maladie, soit du développement d'anticorps neutralisants par le système immunitaire du patient. (Voir 'Résistance' ci-dessus.)

    Sujets connexes – Des revues thématiques distinctes traitent des préparations d'anticorps polyclonaux thérapeutiques, y compris les immunoglobulines sous-cutanées, intramusculaires et intraveineuses (SCIG, IMIG et IVIG). (Voir « Thérapie par immunoglobulines sous-cutanées et intramusculaires » et « Thérapie par immunoglobulines dans le déficit immunitaire primaire » et « Présentation du traitement par immunoglobulines intraveineuses (IVIG) » et « Immunoglobulines intraveineuses : effets indésirables ».)

    REMERCIEMENTS — L'équipe éditoriale d'UpToDate tient à remercier Francisco A Bonilla, MD, PhD, qui a contribué à une version antérieure de cette revue de sujet.


    VACCINATIONS DANS LE MONDE ENTIER

    Depuis 1979, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) coordonne un programme élargi de vaccination (PEV), qui vise à apporter des vaccins contre six maladies : la diphtérie, la rougeole, la coqueluche (coqueluche), la poliomyélite, le tétanos et la tuberculose. x2014 à tous les enfants du monde. Un calendrier de vaccination abrégé a été élaboré qui prévoit une dose de BCG (Bacille Calmette-Guérin) à la naissance, trois doses de DTC (anatoxines diphtérique et tétanique combinées et vaccin contre la coqueluche) et de VPO (vaccin polio oral) administrées à six, dix et quatorze semaines et une dose unique de vaccin contre la rougeole à neuf mois. Le BCG protège les nourrissons contre les formes sévères de tuberculose (telles que la méningite tuberculeuse) mais n'altère pas la transmission globale de la tuberculose.

    Le PEV a réussi à atteindre des niveaux de couverture vaccinale d'environ 80 pour cent chez les enfants du monde en 1990 (l'année du Sommet des enfants), mais les niveaux ont été relativement stagnants depuis lors, diminuant même dans certaines régions. La couverture variait considérablement entre (et à l'intérieur) des pays. Certaines des raisons de l'absence de progrès supplémentaires comprennent : la situation économique globale dans de nombreux pays, la nature fragile des services de santé des pays, le manque de soutien politique et les problèmes de gestion des programmes de vaccination. En 1991, une recommandation a été faite pour administrer le vaccin contre l'hépatite B à tous les enfants (trois doses : à la naissance, six semaines et quatorze semaines ou avec le vaccin DTC), mais cela n'a pas été largement mis en œuvre dans la plupart des pays en développement. L'introduction d'autres vaccins (plus récents) tels que Hib est problématique. Ces vaccins sont considérablement plus chers que les vaccins traditionnels, il y a peu de fabricants (parfois un seul, en raison de l'innovation et de la protection par brevet), et l'achat de vaccins peut nécessiter des devises fortes, ce qui peut être difficile à obtenir pour certains pays en développement. Le développement de l'Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination et du Fonds mondial pour les vaccins pour les enfants au début de l'année 2000 laisse espérer que des mécanismes pourront être développés pour faciliter l'introduction de nouveaux vaccins importants dans les pays en développement.


    Nombre élevé de globules blancs

    Bien que vous puissiez penser à des infections, il existe de nombreuses causes d'un nombre élevé de globules blancs. Celles-ci peuvent être augmentées par une surproduction, ou plutôt par la libération précoce de globules blancs par l'organisme à partir de la moelle osseuse.

    Le stress de toute forme peut également entraîner cette libération de globules blancs. Certaines causes d'une augmentation du nombre de globules blancs comprennent :  

    • Infections
    • Cancers tels que les leucémies, les lymphomes et les myélomes dans lesquels un plus grand nombre de globules blancs sont fabriqués
    • Inflammation telle que maladie inflammatoire de l'intestin et troubles auto-immuns
    • Traumatisme allant des fractures au stress émotionnel
    • Grossesse
    • Asthme et allergies
    • Exercer

    Dans les infections graves, des globules blancs d'apparence jeune, appelés blastes, apparaissent souvent dans le sang en raison de la tentative du corps d'obtenir autant de globules blancs sur les lieux le plus rapidement possible.


    Des anticorps monoclonaux

    Certains anticorps monoclonaux marquent les cellules cancéreuses afin que le système immunitaire puisse mieux les reconnaître et les détruire.

    Comment les anticorps monoclonaux agissent-ils contre le cancer ?

    Les anticorps monoclonaux sont des protéines du système immunitaire qui sont créées en laboratoire. Les anticorps sont produits naturellement par votre corps et aident le système immunitaire à reconnaître les germes qui causent des maladies, tels que les bactéries et les virus, et à les marquer pour la destruction. Comme les propres anticorps de votre corps, les anticorps monoclonaux reconnaissent des cibles spécifiques.

    De nombreux anticorps monoclonaux sont utilisés pour traiter le cancer. Ils sont un type de thérapie ciblée contre le cancer, ce qui signifie qu'ils sont conçus pour interagir avec des cibles spécifiques. En savoir plus sur la thérapie ciblée.

    Certains anticorps monoclonaux sont également des immunothérapies car ils aident à retourner le système immunitaire contre le cancer. Par exemple, certains anticorps monoclonaux marquent les cellules cancéreuses afin que le système immunitaire puisse mieux les reconnaître et les détruire. Un exemple est le rituximab, qui se lie à une protéine appelée CD20 sur les cellules B et certains types de cellules cancéreuses, provoquant leur destruction par le système immunitaire. Les cellules B sont un type de globule blanc.

    D'autres anticorps monoclonaux rapprochent les cellules T des cellules cancéreuses, aidant les cellules immunitaires à tuer les cellules cancéreuses. Un exemple est le blinatumomab (Blincyto®), qui se lie à la fois à CD19, une protéine présente à la surface des cellules leucémiques, et à CD3, une protéine à la surface des cellules T. Ce processus aide les cellules T à se rapprocher suffisamment des cellules leucémiques pour y répondre et les tuer.

    Certains anticorps monoclonaux rapprochent les cellules T des cellules cancéreuses, les aidant à tuer les cellules cancéreuses.

    Quels cancers sont traités avec des anticorps monoclonaux ?

    De nombreux anticorps monoclonaux ont été approuvés pour traiter une grande variété de cancers.

    Pour en savoir plus sur les traitements spécifiques à votre cancer, consultez les résumés de traitement du cancer de l'adulte et les résumés de traitement du cancer de l'enfant PDQ®.

    Quels sont les effets secondaires des anticorps monoclonaux ?

    Les anticorps monoclonaux peuvent provoquer des effets secondaires, qui peuvent différer d'une personne à l'autre. Ceux que vous pourriez avoir et comment ils vous font vous sentir dépendront de nombreux facteurs, tels que votre état de santé avant le traitement, votre type de cancer, son stade d'avancement, le type d'anticorps monoclonal que vous recevez et la dose.

    Les médecins et les infirmières ne peuvent pas savoir avec certitude quand ou si des effets secondaires se produiront ou à quel point ils seront graves. Il est donc important de savoir quels signes rechercher et quoi faire si vous commencez à avoir des problèmes.

    Comme la plupart des types d'immunothérapie, les anticorps monoclonaux peuvent provoquer des réactions cutanées au site de l'aiguille et des symptômes pseudo-grippaux.

    Les réactions au site de l'aiguille comprennent :

    • Des frissons
    • Fatigue
    • Fièvre
    • Douleurs et courbatures musculaires
    • La nausée
    • Vomissement
    • La diarrhée

    Les anticorps monoclonaux peuvent également provoquer :

    • Plaies buccales et cutanées pouvant entraîner des infections graves
    • Hypertension artérielle
    • Insuffisance cardiaque congestive
    • Les crises cardiaques
    • Maladie pulmonaire inflammatoire

    Les anticorps monoclonaux peuvent provoquer des réactions allergiques légères à graves pendant que vous recevez le médicament. Dans de rares cas, la réaction est suffisamment grave pour entraîner la mort.

    Certains anticorps monoclonaux peuvent également provoquer un syndrome de fuite capillaire. Ce syndrome provoque la fuite de fluides et de protéines de minuscules vaisseaux sanguins et leur écoulement dans les tissus environnants, entraînant une pression artérielle dangereusement basse. Le syndrome de fuite capillaire peut entraîner une défaillance multiviscérale et un choc.

    Le syndrome de libération de cytokines peut parfois survenir avec les anticorps monoclonaux, mais il est souvent bénin. Les cytokines sont des substances immunitaires qui ont de nombreuses fonctions différentes dans le corps, et une augmentation soudaine de leurs niveaux peut provoquer :


    Comment les anticorps agissent pour détruire les envahisseurs

    Un anticorps ne détruit pas lui-même les micro-organismes. Au lieu de cela, l'anticorps qui a été fabriqué en réponse à un

    MOTS CLÉS

    Réponse d'anticorps — La réponse immunitaire spécifique qui utilise les cellules B pour neutraliser les bactéries et libérer les virus.

    Cellule présentatrice d'antigène (APC) — Un macrophage qui a ingéré une cellule étrangère et affiche l'antigène à sa surface.

    lymphocyte B — Globule blanc du système immunitaire qui produit des anticorps.

    Cellule Réponse à médiation — - La réponse immunitaire spécifique qui utilise les cellules T pour neutraliser les cellules qui ont été infectées par des virus et certaines bactéries.

    Système complémentaire — Une série de 20 protéines qui complètent le système immunitaire Les protéines du complément détruisent les cellules infectées par le virus et améliorent l'activité phagocytaire des macrophages.

    Cellule T cytotoxique — Un lymphocyte T qui détruit les cellules infectées par le virus dans le cadre de la réponse immunitaire à médiation cellulaire.

    Lymphocyte T auxiliaire — La ’ goupille de verrouillage ’ des réponses immunitaires spécifiques, les lymphocytes T auxiliaires se lient aux APC (cellules présentatrices d'antigène), activant à la fois les réponses immunitaires à médiation cellulaire et les anticorps.

    Réaction inflammatoire — Une réponse immunitaire non spécifique qui provoque la libération d'histamine dans une zone de lésion stimule également le flux sanguin et l'activité des cellules immunitaires sur les sites blessés.

    Lymphocyte — Globules blancs.

    Macrophage — Une cellule immunitaire qui engloutit les cellules étrangères.

    Complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) — Les protéines qui dépassent de la surface d'une cellule et qui identifient la cellule comme étant elle-même.

    Cellule mémoire — Les cellules T et B qui restent après une réponse immunitaire primaire, ces cellules répondent rapidement aux invasions ultérieures par le même micro-organisme.

    Cellule tueuse naturelle — Une cellule immunitaire qui tue les cellules tissulaires infectées en perçant un trou dans la membrane cellulaire.

    Neutrophile — Une cellule immunitaire qui libère des neutrophiles chimiques qui tuent les bactéries jouent un rôle important dans la réponse inflammatoire.

    Défenses non spécifiques — Défenses telles que les barrières et la réponse inflammatoire qui ciblent généralement toutes les cellules étrangères.

    Phagocyte — Une cellule qui engloutit une autre cellule.

    Cellule plasma — Une cellule B qui sécrète des anticorps.

    Réponse immunitaire primaire — La réponse immunitaire qui est déclenchée lorsque le corps rencontre pour la première fois un antigène spécifique.

    Réponse immunitaire secondaire — La réponse immunitaire qui est déclenchée lorsque le corps rencontre un antigène spécifique une deuxième fois en raison de la présence de cellules mémoire, cette réponse est généralement beaucoup plus rapide que la réponse immunitaire primaire.

    Défenses spécifiques — Les réponses immunitaires qui ciblent des antigènes spécifiques comprennent les anticorps et les réponses à médiation cellulaire.

    Cellule T suppresseur — Lymphocytes T qui désactivent les cellules T et B.

    cellules T — Globules blancs du système immunitaire qui permettent la production d'anticorps, suppriment la production d'anticorps ou tuent d'autres cellules.

    Vaccination — Induire le corps à fabriquer des cellules mémoires en introduisant artificiellement des antigènes dans le corps.

    un micro-organisme spécifique se lie à l'antigène spécifique à sa surface. Avec la molécule d'anticorps liée à son antigène, le micro-organisme est ciblé par des cellules immunitaires destructrices comme les macrophages et les cellules NK. Les micro-organismes marqués par des anticorps peuvent également être détruits par le système du complément.


    Autres inconnues et un résultat provisoire

    Bien qu'il s'agisse des sources d'incertitude les plus importantes concernant l'immunité collective et les données existantes sur les vaccins existants contre le SRAS-CoV-2, d'autres facteurs pourraient affecter l'immunité collective :

    • Il est possible que le virus évolue pour être plus transmissible (la pression de sélection rend peu probable qu'il évolue vers moins), augmentant R0 Et ainsi F*.
    • Il est possible que le virus évolue pour échapper partiellement ou totalement à l'immunité du vaccin, réduisant x et augmentant ainsi F*.
    • Il est possible qu'un changement durable de notre comportement réduise notre degré de contact, entraînant un changement permanent des conditions de transmission tel que R(t) < R0 même sans vaccin, ce qui réduirait F*.
    • Il est possible que nos schémas de vaccination ne soient pas aléatoires, comme cela a été proposé par la plupart des autorités sanitaires. Vacciner ceux qui ne sont pas particulièrement importants dans la transmission pourrait augmenter la proportion de ceux qui doivent être vaccinés, tandis que vacciner les transmetteurs clés pourrait la réduire. La plupart des programmes de priorisation incluent des individus dans les deux groupes (par exemple, des personnes très âgées vivant dans la communauté, probablement moins au centre de la transmission, et des travailleurs essentiels de divers types, probablement plus centraux).
    • L'immunité contre l'infection naturelle, dans la mesure où elle protège contre l'infection et la transmission [21], complétera celle de la vaccination, bien qu'à un degré décroissant dans une population bien vaccinée [22]. Cela réduira au moins temporairement les besoins de vaccination.

    Conclusion : il est presque certain que la plupart des vaccins contre le SRAS-CoV-2 réduiront la transmission et contribueront ainsi à l'immunité de la population (ou « troupeau »). Le degré de cette contribution est inconnu, mais les preuves des études animales et humaines à ce jour et les preuves d'autres infections amènent cet observateur à penser que le vaccin peut réduire la transmission de 50 à 70 %. Ce n'est pas une prédiction sûre et pourrait bien être faux dans les deux sens. Si c'était dans cette plage, et si R0 étaient plus de 3 dans de nombreuses régions du monde (également incertain), il est tout à fait possible que les niveaux de couverture réalisables ne soient pas suffisants, à eux seuls, pour empêcher une transmission soutenue, bien qu'ils puissent être proches.

    Il est important de noter que l'immunité collective soutenue n'est pas la seule valeur d'un vaccin ou la seule façon dont il pourrait nous aider à retrouver une vie plus normale. Si une couverture élevée peut être obtenue chez les personnes les plus à risque d'issues graves, nous pourrions atteindre un état où le virus continue de circuler (à un niveau réduit par l'immunité collective partielle) mais le bilan sur le système de santé et le bilan de la mortalité sont considérablement réduits car moins de personnes très vulnérables sont infectées, et encore moins de celles-ci présentent des symptômes, grâce à la protection directe du vaccin. À mon avis, c'est le chemin le plus probable vers une vie plus normale dans de nombreux pays.



Commentaires:

  1. Aldrich

    Pas un mauvais site, je veux particulièrement mettre en évidence le design

  2. Ananda

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  3. Reading

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    Je vais partager un secret, il s'avère que tout le monde ne sait pas que vous pouvez promouvoir votre ressource avec des articles? Venez à moi et voyez comment les autres webmasters le font déjà. Écrivez votre article (vous pouvez prendre n'importe quel article de ce blog comme base) avec des liens et l'ajouter à mon répertoire d'article. Vous avez un lien vers le répertoire, je ne l'indiquerai pas ici, car cela n'a aucun sens. L'enregistrement dans les catalogues s'éteint, ou du moins perd du terrain, mais la promotion d'articles prend de l'ampleur.

  6. Feldun

    Il peut être discuté à l'infini.



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