Informations

Où sont sécrétés les neurotransmetteurs ?

Où sont sécrétés les neurotransmetteurs ?



We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Pour autant que je sache, les neurotransmetteurs sont des protéines, ils devraient donc être sécrétés par le corps cellulaire des neurones.

Cependant, lorsque j'ai vérifié en ligne, ils ont dit que les neurotransmetteurs sont sécrétés dans le terminal axonal (terminal pré-synaptique). Cela est dû à l'influx nerveux entrant dans la terminaison axonale, d'où quelque chose «excitant» pour sécréter les neurotransmetteurs à l'aide d'ATP (abondant dans les mitochondries).

Puis-je savoir quel est le véritable emplacement dans lequel les neurotransmetteurs sont sécrétés ?


Il existe des protéines (en fait de petits peptides) libérées par les neurones, mais ce sont des ne pas le type le plus typique ou canonique donc je ne sais pas où vous avez obtenu cette information. Wikipédia a une liste. La plupart sont des acides aminés ou dérivés d'acides aminés. Ils sont transportés dans des vésicules puis libérés lorsque ces vésicules fusionnent avec la membrane plasmique.

Neurotransmetteurs ont être libéré dans la terminaison axonale. Cela ne signifie pas que les neurones ne peuvent pas également libérer des facteurs de croissance et autres à proximité de leur corps cellulaire, mais toute la fonction d'un neurone est de transmettre un message d'un endroit à un autre (après un certain traitement qui se produit en fonction de la réception saisir). Les neurotransmetteurs sont la façon dont le message est libéré pour la plupart des neurones, et les axones sont les structures de « sortie » typiques d'un neurone.


Neurone

Un neurone est une cellule unique du système nerveux qui reçoit, traite et transmet des messages électrochimiques depuis et vers d'autres cellules. Les neurones relient différentes zones des systèmes nerveux central et périphérique. Stimulé à une extrémité par l'activité électrique ou des neurotransmetteurs, un changement de charge membranaire est initié et envoyé sous forme d'impulsion électrique (potentiel d'action) le long de la cellule nerveuse. Cela libère des neurotransmetteurs à l'extrémité du neurone qui stimulent une réponse dans la cellule suivante. Les neurones appartiennent à diverses catégories, cependant, tous les types de neurones fonctionnent comme des cellules messagères électrochimiques.


Comment fonctionnent les neurotransmetteurs

Pour que les neurones envoient des messages via des neurotransmetteurs, ils doivent communiquer entre eux, ce qu'ils font via des synapses.

Lorsque les signaux traversent un neurone et atteignent l'extrémité de ce neurone, ils ne peuvent pas simplement passer au suivant. Au lieu de cela, le neurone doit déclencher la libération de neurotransmetteurs, qui transportent ensuite des signaux à travers les synapses dans le but d'atteindre le prochain neurone.

Au cours de la transmission synaptique, le potentiel d'action (une impulsion électrique) déclenche les vésicules synaptiques du neurone pré-synaptique pour libérer des neurotransmetteurs (un message chimique).

Ces neurotransmetteurs diffusent à travers l'espace synaptique (l'espace entre les neurones pré et post-synaptiques) et se lient à des sites récepteurs spécialisés sur le neurone post-synaptique.

Le neurone qui a libéré les neurotransmetteurs est appelé neurone présynaptique. Le neurone qui reçoit les neurotransmetteurs est appelé neurone postsynaptique.

L'extrémité de chaque neurone a des terminaisons présynaptiques et des vésicules, qui sont des sacs contenant des neurotransmetteurs.

Lorsqu'une impulsion nerveuse (ou potentiel d'action) déclenche la libération de neurotransmetteurs, ces produits chimiques sont ensuite libérés dans la synapse, puis absorbés par les récepteurs du neurone suivant. Ce processus est connu sous le nom de neurotransmission.

Par exemple

Des paquets de molécules de sérotonine sont libérés de l'extrémité de la cellule présynaptique (l'axone) dans l'espace entre les deux cellules nerveuses (la synapse). Ces molécules peuvent alors être captées par des récepteurs de la cellule nerveuse postsynaptique (la dendrite) et ainsi transmettre leur message chimique. Les molécules en excès sont récupérées par la cellule présynaptique et retraitées.


Hormones et types

UNE hormone est un type de signal chimique. Ils sont un moyen de communication entre les cellules.

Le système endocrinien produit des hormones qui contribuent au maintien de l'homéostasie et à la régulation de la reproduction et du développement. Une hormone est un messager chimique produit par une cellule qui modifie spécifiquement l'activité cellulaire d'autres cellules (cellules cibles). Contrairement aux glandes exocrines (qui produisent des substances telles que la salive, le lait, l'acide gastrique et les enzymes digestives), les glandes endocrines ne sécrètent pas de substances dans les canaux (tubes). Au lieu de cela, les glandes endocrines sécrètent leurs hormones directement dans l'espace extracellulaire environnant. Les hormones diffusent ensuite dans les capillaires voisins et sont transportées dans tout le corps par le sang.

Les systèmes endocrinien et nerveux travaillent souvent dans le même but. Les deux influencent d'autres cellules avec des produits chimiques (hormones et neurotransmetteurs). Cependant, ils atteignent leurs objectifs différemment. Les neurotransmetteurs agissent immédiatement (en quelques millisecondes) sur le muscle, la glande ou d'autres cellules nerveuses adjacentes, et leur effet est de courte durée. En revanche, les hormones mettent plus de temps à produire l'effet escompté (de quelques secondes à quelques jours), peuvent affecter n'importe quelle cellule, à proximité ou à distance, et produire des effets qui durent aussi longtemps qu'elles restent dans le sang, ce qui peut aller jusqu'à plusieurs heures.

Le tableau 1 montre les principales hormones, leur cible et leur fonction une fois dans la cellule cible.


Plasticité synaptique

  • neurones qui libèrent un émetteur à certains de leurs terminaux, un autre à d'autres
  • neurones qui passent d'un neurotransmetteur à un autre lorsque le stimulus qui les atteint change. Exemple : des interneurones dans l'hypothalamus du rat qui libèrent de la dopamine lorsque les rats sont exposés à des photopériodes de jours courts (ce que ces animaux nocturnes aiment) mais passent à la libération de somatostatine lorsque les rats sont exposés à des jours longs (ce qu'ils n'aiment pas) .

Qu'est-ce que la sérotonine et à quoi sert-elle ?

La sérotonine a une grande variété de fonctions dans le corps humain. Les gens l'appellent parfois le produit chimique heureux, car il contribue au bien-être et au bonheur.

Le nom scientifique de la sérotonine est 5-hydroxytryptamine (5-HT). Il est principalement présent dans le cerveau, les intestins et les plaquettes sanguines.

La sérotonine est un neurotransmetteur, et certains la considèrent également comme une hormone. Le corps l'utilise pour envoyer des messages entre les cellules nerveuses.

Il semble jouer un rôle dans l'humeur, les émotions, l'appétit et la digestion. En tant que précurseur de la mélatonine, il aide à réguler les cycles veille-sommeil et l'horloge biologique.

De nombreuses enquêtes ont porté sur la sérotonine et ses effets, mais il reste encore beaucoup à apprendre.

Dans cet article, nous examinons le rôle de la sérotonine dans le corps, les utilisations de médicaments qui affectent la sérotonine, les effets secondaires et les symptômes d'une carence en sérotonine, et comment augmenter les niveaux de sérotonine.

Partager sur Pinterest Crédit image : Klaus Vedfelt/Getty Images.

La sérotonine est le résultat du tryptophane, un composant des protéines, combiné à la tryptophane hydroxylase, un réacteur chimique. Ensemble, ils forment la 5-HT, ou sérotonine.

Les intestins et le cerveau produisent de la sérotonine. Il est également présent dans les plaquettes sanguines et joue un rôle dans le système nerveux central (SNC).

Présent dans tout le corps, il semble influencer un éventail de fonctions physiques et psychologiques.

La sérotonine est également présente chez les animaux, les plantes et les champignons. Pour cette raison, certaines personnes ont considéré la nourriture comme une source possible de sérotonine.

La sérotonine ne peut pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Cela signifie que le cerveau doit produire toute la sérotonine dont il a besoin pour utiliser. Les traitements de la dépression et d'autres problèmes de santé mentale ne fournissent pas directement de sérotonine, mais déclenchent des réactions qui peuvent augmenter les niveaux de sérotonine dans le cerveau.

Cependant, la recherche suggère que les sources de sérotonine dans d'autres domaines, tels que le système digestif, peuvent fonctionner indépendamment de la sérotonine dans le cerveau. Cela pourrait avoir des implications pour le traitement et la prévention de diverses conditions physiologiques, telles que la dégénérescence osseuse.

En tant que neurotransmetteur, la sérotonine relaie les signaux entre les cellules nerveuses et régule leur intensité.

Les scientifiques pensent qu'il joue un rôle dans l'humeur et le SNC et affecte les fonctions dans tout le corps. Cela peut avoir un impact sur :

  • métabolisme osseux
  • santé cardiovasculaire
  • santé des yeux
  • la coagulation du sang
  • troubles neurologiques

Cependant, la relation entre la sérotonine et de nombreuses fonctions corporelles reste incertaine.

Les scientifiques ne savent pas précisément ce qui cause la dépression, mais une théorie est qu'elle découle d'un déséquilibre des neurotransmetteurs dans le corps.

Les médecins prescrivent généralement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) comme antidépresseurs. La fluoxétine (Prozac) en est un exemple.

Normalement, le corps réabsorbe un neurotransmetteur après avoir transmis son impulsion neurale. Les ISRS empêchent le corps de réabsorber la sérotonine, laissant des niveaux plus élevés de sérotonine circuler.

De nombreuses personnes trouvent que les ISRS aident à soulager leurs symptômes, bien que le lien entre la dépression et la sérotonine reste incertain.

Un problème pour les chercheurs est que, bien qu'ils puissent mesurer les niveaux de sérotonine dans le sang, ils ne peuvent pas mesurer ses niveaux dans le cerveau.

En conséquence, ils ne savent pas si les niveaux de sérotonine dans le sang reflètent ceux du cerveau. Il est également impossible de savoir si les ISRS peuvent réellement affecter le cerveau.

Des études sur la souris ont produit des preuves contradictoires. Certains suggèrent que l'augmentation des niveaux de sérotonine peut aider à réduire le stress et la dépression, mais d'autres indiquent que les niveaux de sérotonine ne font aucune différence.

En 2015, un éditorial a qualifié l'utilisation des ISRS pour traiter la dépression de « la commercialisation d'un mythe ».

Néanmoins, si les scientifiques n'ont pas encore prouvé la théorie de la dépression à la sérotonine, les ISRS semblent aider de nombreuses personnes.

Autres troubles

Outre la dépression, les médecins peuvent prescrire des médicaments qui régulent les niveaux de sérotonine pour traiter un certain nombre d'autres troubles, notamment :

Comme pour la dépression, certains scientifiques se sont demandé si la sérotonine était le seul facteur ayant un impact sur ces conditions.


D'où viennent les cerveaux ?

Crédit : F. Baluška et. Al. Phil. Trans.

Charles Darwin a écrit un livre intitulé "Le pouvoir du mouvement dans les plantes" avec son fils Francis dans lequel ils ont d'abord identifié l'apex de la racine comme le centre de commande central des plantes. Contrairement à notre propre orientation par rapport au champ gravitationnel de la Terre, Darwin a proposé que les apex des racines représentent le pôle cognitif antérieur de la plante ou de l'arbre, tandis que les apex des pousses représentent le pôle postérieur. Dans cette optique, les apex racinaires sont seuls responsables de l'identification et du ciblage des zones de sol riches en nutriments et appauvries en toxines dans lesquelles pousser, tandis que les pousses génèrent l'appareil sexuel pour la reproduction.

Une autre comparaison cerveau/plante informative peut être faite entre le cortex hautement polarisé et les arbres. Les cellules pyramidales étendent des dendrites apicales hautement fractalisées jusqu'à la feuille corticale tout en perforant la substance blanche en dessous avec un axone profondément pénétrant et intentionnellement ramifié. Pour comprendre pourquoi les arbres, les systèmes nerveux ou les neurones individuels concentrent des ressources dans certaines régions en eux-mêmes et prolifèrent des élaborations ramifiées de manière unique dans différents environnements externes, nous devons identifier les partenaires chimiques et les convictions physiques que chacun recherche et auquel il répond.

Dans le dernier numéro spécial de Transactions philosophiques de la Royal Society L. Moroz et al. retracez les origines des systèmes nerveux les plus primitifs pour découvrir comment quelques-unes des milliers de molécules ordinaires sous contrôle cellulaire ont finalement été anoblies en neurotransmetteurs. Alors que de nombreuses idées présentées dans cet article, ainsi que la question plus large sur les origines du cerveau, sont encore hypothétiques, la vérité est souvent plus facilement acceptée lorsqu'elle est transmise par surprise. Par conséquent, l'émergence improbable mais inévitable des systèmes nerveux par les simples exigences de la digestion extracellulaire dans des formes multicellulaires en évolution est une idée qui peut être facilement avalée une fois que les liens chimiques appropriés sont mis à nu.

Dans ce cas, le récit convaincant est que les neurotransmetteurs peptidiques ou à petites protéines doivent avoir évolué en premier. Le dossier génétique indique que les enzymes digestives protéolytiques sécrétées et les toxines peptidiques avec des structures tridimensionnelles facilement adaptables étaient les premières cibles moléculaires sur lesquelles la sélection naturelle opérait de manière productive. De nombreux peptides de signalisation, provenant principalement de l'appareil de Golgi, sont à leur tour générés à partir de propeptides plus gros par des étapes successives de protéolyse et de modification chimique. Des clivages se produisent fréquemment sur des sites di- ou monobasiques (comme la lysine-arginine) par des prohormone convertases suivies d'une -amidation C-terminale où une enzyme bifonctionnelle peptidylglycine α-amidating monooxygénase (PAM) convertit une glycine C-terminale en un amide.

Dans un article séparé, l'auteur Gáspár Jékely fournit des informations supplémentaires sur la façon dont les mécanismes de signalisation peptidergique ont d'abord émergé. Il note que le traitement du PAM est antérieur au système nerveux et est présent dans l'algue verte Chlamydomonas reinhardtii. Elle est localisée aux cils de ces organismes où elle est nécessaire à leur bonne formation. Le criblage par spectrométrie de masse a révélé que les substrats de PAM dans Chlamydomonas comprennent des peptides chimioattractants qui sont libérés sur les ectosomes ciliaires pour attirer les gamètes du type accouplement négatif. La présence de cet appareil de signalisation de cellule à cellule dans les algues vertes révèle l'ascendance évolutive étonnamment profonde de la ligne de production clé de neuropeptides amidés.

L'hypothèse du cerveau chimique de Jékely postule que les neurotransmetteurs sont venus avant les synapses et les neurites, par opposition à l'inverse. En d'autres termes, les émetteurs fabriquent les systèmes nerveux. Il suggère en outre que l'évolution des systèmes circulatoires et des organes neurohémal a libéré les contraintes imposées à la signalisation peptidergique par diffusion. La circulation dite hémocœlaire dans la cavité corporelle primaire des invertébrés, associée à la libération de peptides, a assuré la conduction rapide des signaux dans un corps de plus en plus grand. Bien qu'intriguant, il est également vrai que les systèmes nerveux primitifs, qui sont antérieurs aux systèmes circulatoires modernes (avec des cellules oxygénantes et immunitaires), distribuent également des nutriments et des métabolites, et peuvent avoir évolué à l'origine à cette fin.

Le nutriment cellulaire ultime est la mitochondrie entière. De nombreux types de cellules, en particulier les cellules immunitaires, ont un curieux penchant pour la sécrétion d'ADN mitochondrial, et souvent de mitochondries entières, dans différents types d'enceintes membranaires. Ils étendent des nanotubes à usage spécial (rappelant ceux utilisés dans les échanges de conjugaison bactérienne) et des saillies filopodiales alimentées par la tubuline pour conduire et expulser ces organites. Selon l'état actuel de la cellule donneuse, et si le voisin accepteur est ami ou ennemi, ils sont doués ou agressés avec des mitochondries de différents états de santé et d'oxydation. Une hypothèse plus radicale, mais en aucun cas vaine, est que les neurones ont évolué pour augmenter la portée et la spécificité de ces types de transferts mitochondriaux.

Dans un article ultérieur, Detlev Arendt observe que lorsque les animaux multicellulaires ont émergé dans un monde de microbiote associé à l'hôte et probablement symbiotique, les organismes pourraient avoir développé des phénotypes neuronaux en tant que médiateurs immunitaires discriminant le soi du non-soi dans leurs cavités entériques. Il note qu'il existe de nombreuses similitudes entre les neurones du tube nerveux ventral et nos cellules sécrétoires des îlots pancréatiques. En plus d'une machinerie synaptique similaire pour la libération de neuropeptides et de transmetteurs stimulés par le potentiel d'action, la combinaison de facteurs de transcription spécifiant ces types de cellules se chevauche.

Par exemple, les deux utilisent les facteurs d'homéodomaine mnx, nk6, pax6 et Islet, et le facteur de transcription onecut hnf6 au cours de leur différenciation précoce. Ces similitudes entre le tube neural ventral des vertébrés et les cellules des îlots pancréatiques dérivés de l'intestin antérieur peuvent être des dérivés évolutifs des cellules neurosécrétrices sensorielles dans une sole mucociliaire digestive. À ce stade, la même signature de facteur de transcription générale est également partagée par des neurones et des cellules intestinales sélectionnés chez l'oursin, dans la cellule neurosécrétoire dérivée de l'ectoderme pharyngé chez le cnidaire Nematostella et dans les choanocytes digestifs sécrétoires de la démosponge Spongilla.

La transition progressive des émetteurs peptidiques vers des dérivés d'acides aminés singuliers ou d'autres petits produits chimiques centrés sur une poignée d'acteurs clés : glutamate, GABA, glycine, ATP, NO et protons. Tous sont relativement bon marché et faciles à faire en abondance dans un court laps de temps. Moroz et. Al. expliquer la préservation universelle de ces molécules particulières dans les opérations de transduction de signal en termes de réponse lésion/régénération. Manger peut être une proposition dangereuse, en particulier si vous êtes un organisme unicellulaire ou une petite colonie essayant de se nourrir de quelque chose de comparable à votre propre taille. L'alimentation comprend souvent une protection immunitaire innée contre les agents pathogènes potentiels, complétée par le NO et le déploiement local de contre-toxines. Tous les métabolites ci-dessus sont capables d'induire des réponses d'expression génique bien coordonnées aux lésions chez les organismes primitifs et chez les plantes et animaux supérieurs. Un exemple classique est le rôle du glutamate dans les plantes où une blessure déclenche finalement une réponse à base de calcium à longue distance.

Les neurotransmetteurs modernes, y compris les voies des neurotransmetteurs de la sérotonine, de la dopamine, de la noradrénaline, de l'adrénaline, de l'octopamine, de la tyramine, de l'histamine et de l'acétylcholine, n'ont pas été détectés de manière convaincante dans l'arbre phylogénétique inférieur. Cela inclut des organismes comme les cténophores, les placozoaires, les éponges et la plupart des cnidaires. À ce jour, la lignée homologique la plus éloignée d'un seul neurone est probablement la méta-cellule cérébrale (MCC). Ces interneurones géants appariés contenant de la sérotonine sont impliqués dans l'excitation alimentaire et leurs descendants peuvent être reconnus dans tous les Euthyneura (essentiellement les escargots et les limaces). Il s'agit d'un niveau de sous-classes de mollusques séparés par plus de 380 millions d'années d'évolution dans chaque direction et donc d'une immense importance pour la compréhension des premiers systèmes nerveux.

Une grande partie de ce que nous savons aujourd'hui sur les émetteurs provient de l'étude génétique de leurs récepteurs et de leurs enzymes de synthèse. C'est une affaire délicate, car les deux types de protéines sont malléables au cours de l'évolution et changent apparemment de séquence et de fonction en un clin d'œil. Par exemple, les hydroxylases d'acides aminés aromatiques dépendant de la bioptérine (TH) et tryptophane (TPH) sont les enzymes limitantes responsables de la fabrication des transmetteurs de catécholamines et de la sérotonine, respectivement. Une seule mutation de la TH (et de l'aspartate en valine à J425V) abolit presque l'activité enzymatique pour la production de L-DOPA, tout en augmentant la spécificité de la phénylalanine par rapport à la tyrosine de 80 000 fois. De même, les récepteurs couplés aux protéines G qui étaient autrefois optimisés pour lier et transduire des signaux à base de peptides se sont transformés en détecteurs de ligands émetteurs plus petits.

Chez le poulpe, la présence de récepteurs nicotiniques dans ses drageons était autrefois une source de confusion car ils n'étaient pas sensibles à l'acétylcholine. Il est maintenant apprécié que ces récepteurs sont potentiellement activés par de nombreux types de stimuli chimiosensoriels et ne doivent pas être encadrés dans leur homonyme d'origine. Alors que l'histoire « qui est arrivée en premier » pour les émetteurs et les récepteurs se déroule maintenant rapidement, les origines autrefois mystérieuses des systèmes nerveux qui ont intrigué les imagineurs pré-génétiques de Darwin deviennent maintenant évidentes.


Biologie cellulaire 04 : la voie sécrétoire

La voie sécrétoire fait référence au réticulum endoplasmique, à l'appareil de Golgi et aux vésicules qui se déplacent entre eux ainsi qu'à la membrane cellulaire et aux lysosomes. Il est nommé « sécrétoire » pour être la voie par laquelle la cellule sécrète des protéines dans l'environnement extracellulaire. Mais comme d'habitude, l'étymologie ne raconte qu'une fraction de l'histoire. Cette voie traite également les protéines qui seront liées à la membrane (que ce soit dans la membrane cellulaire ou dans les membranes du RE ou de Golgi elles-mêmes), ainsi que les enzymes lysosomales, ainsi que toutes les protéines qui vivront leur vie dans la voie de sécrétion elle-même. Il fait également certaines choses autres que les protéines de processus.

Le cytosol et le ‘lumen’ (le liquide qui remplit la voie de sécrétion) sont des environnements chimiques différents, et ils ne se mélangent normalement jamais. Le cytosol est réducteur (quand vous êtes dans le cytosol, vous continuez à rencontrer des molécules qui veulent vous offrir des électrons), et le RE, l'appareil de Golgi et l'environnement extracellulaire sont oxydatifs (les molécules continuent de venir vers vous pour demander des électrons). Voir redox si toujours confus. Cela crée différentes conditions de repliement des protéines : par exemple, les liaisons disulfure ne se forment généralement que dans des conditions oxydatives. De plus, différentes protéines peuvent vivre uniquement dans la voie de sécrétion ou uniquement dans le cytosol. La voie de sécrétion fournit une voie à la cellule pour gérer des choses qui pourraient ne pas être bonnes à avoir dans le cytoplasme, et/ou sont plus utiles lorsqu'elles sont concentrées dans un compartiment spécialisé avec leurs partenaires d'interaction souhaités. Les hépatocytes (dans le foie) séquestrent les médicaments et les toxines dans le RE lisse et les décomposent pour être excrétés par le corps. La voie de sécrétion n'est pas contiguë, mais chaque mouvement entre ses composants se fait dans de petits microcosmes bouillonnants de son propre monde chimique, appelés vésicules.

De nombreuses protéines qui passent par la voie de sécrétion ne touchent jamais le cytosol, à l'exception des parties des protéines membranaires qui dépassent du côté cytosolique. Beaucoup d'entre eux ont besoin de chaperons pour aider au repliement, et/ou de toute une série de modifications post-traductionnelles afin d'être prêts pour leur fonction native, et la voie sécrétoire est spécialisée pour leur fournir tout cela.

La conférence d'aujourd'hui se concentrera sur la façon dont les protéines sont traduites dans l'ER et comment elles voyagent (dans les vésicules) entre l'ER, Golgi et d'autres destinations. Ceci est magnifiquement représenté dans la vidéo Life of the Cell :

Les réticulum endoplasmique est la première étape de la voie sécrétoire. Sa membrane est continue avec la membrane nucléaire externe, bien que l'on ne sache pas pourquoi cela compte, car ce n'est pas comme si les protéines commençaient leur vie dans le noyau. Au contraire, les ARNm dérivent dans le cytoplasme jusqu'à ce qu'ils soient captés par un ribosome intéressé à les traduire. Dans la "translocation post-traductionnelle" la nouvelle protéine est déplacée dans le RE après sa traduction. Dans le phénomène le plus intéressant appelé "translocation cotraductionnelle" le ribosome commence la traduction comme n'importe quelle autre protéine, mais quelque part dans les 16 à 30 premiers acides aminés, il frappe un peptide signal (aka séquence signal). Ce motif de signal est souvent 1 acide aminé chargé positivement suivi de 6 à 12 acides aminés hydrophobes. Ce motif est reconnu par une particule de reconnaissance de signal (SRP, une molécule de « ribonucléoprotéine » ou hybride ARN/protéine) qui s'y lie et empêche le ribosome de poursuivre la traduction. La traduction est arrêtée jusqu'à ce que le complexe ribosome/SRP rencontre un récepteur SRP sur la membrane du RE. Lorsqu'ils se rencontrent, SRP et son récepteur se lient chacun à une molécule de GTP dans la membrane du RE, ce qui renforce apparemment leur interaction. Par chance, tout cela se produit à côté d'un translocon Sec61, un complexe protéique qui forme un canal traversant la membrane du RE. Le translocon est en fait un complexe de trois protéines différentes (gènes : SEC61A1 ou SEC61A2, SEC61B, SEC61G), dont la sous-unité Sec61a possède 10 hélices a transmembranaires qui forment le canal. Une fois que le ribosome est amarré à la membrane, il continue la traduction, poussant le peptide signal et finalement la protéine entière à travers le canal dans la lumière du RE. Lorsque la traduction s'arrête, la SRP et le récepteur SRP hydrolysent tous deux leur GTP pour se libérer l'un l'autre et la cargaison du ribosome (cela doit nécessiter l'énergie du GTP, car la liaison d'origine était en descente), une peptidase signal clive le peptide signal de la protéine naissante. , et la protéine est libre de commencer à se replier dans le RE.

Quelques autres acteurs sont impliqués pour certaines protéines ER. L'oligosaccharide transférase, qui ajoute des groupes glycosyle aux asparagines dans la protéine naissante, fait partie du complexe translocon et effectue en fait la glycosylation tandis que la nouvelle protéine est toujours en cours de traduction. Ainsi, bien que nous appelions la glycosylation une ‘modification post-traductionnelle’, elle est en fait effectuée pendant la traduction dans ce cas. De plus, pour obtenir leur structure appropriée, certaines protéines doivent être entièrement traduites avant de pouvoir commencer à se replier. Si la partie N-terminale était autorisée à commencer à se replier dès son entrée dans la lumière, elle finirait mauvaise structure globale. Pour éviter cela, le chaperon BiP lie parfois la protéine pour la maintenir dépliée pendant un certain temps. Imaginez BiP comme un autre Pac-Man qui mord la protéine pour la maintenir linéaire, comme Hsc70 dans le processus de ciblage mitochondrial (voir la semaine dernière).

Les deux premières minutes montrent le scénario de base décrit ci-dessus. Ensuite, il passe à un scénario plus complexe que je présenterai dans une minute. Pour info, la vidéo décrit deux choses "controversées" non incluses dans la description ci-dessus : (1) le peptide signal dégradé dans la membrane et (2) une "protéine plug" qui bloque le canal avant/après Traduction. Tous les scientifiques ne sont pas encore d'accord sur ces deux choses.

Toutes les protéines que nous connaissons passent par la voie sécrétoire ont été localisées là-bas par des personnes faisant des expériences de localisation pour voir où se trouve une protéine dans la cellule. Un fait étrange à propos du RE est que vous pouvez mettre la cellule dans un mélangeur et ensuite le RE commencera à se reconnecter à lui-même, formant de petits « microsomes » qui ne sont pas attachés au noyau mais forment des bulles contiguës de RE. Vous pouvez alors commencer à jouer avec des protéases – qui décomposent les protéines – et des détergents – qui solubilisent la membrane du RE. En supposant que votre protéine d'intérêt est traduite, vous pouvez vérifier si elle (1) survit au traitement par la protéase mais (2) ne fait pas survivre au traitement protéase + détergent, alors c'est une protéine de la voie sécrétoire. La logique est que dans le cas (1), il était protégé à l'intérieur du RE, mais dans le cas (2) vous avez dissous le RE, il a donc été mangé par la protéase. Tout cela suppose que vous ayez un anticorps ou un autre moyen de détecter si la protéine d'intérêt est là après ces traitements.

Les gens ont également utilisé de telles techniques pour comprendre que seuls 70 acides aminés d'une nouvelle protéine peuvent être traduits avant qu'il ne soit trop tard pour que cette protéine se retrouve dans le RE. N'oubliez pas que le peptide signal se trouve dans les 16 à 30 premiers acides aminés et que la translocation vers le RE dépend de la présence de SRP. Les ribosomes se traduisent à un rythme prévisible, de sorte que les gens ont commencé à traduire certains ARNm, puis ont attendu un certain temps avant d'ajouter la SRP, pour voir combien de traduction pourrait se produire avant que la SRP ne puisse plus faire son travail.

Le récepteur SRP et les protéines Sec61 sont des protéines membranaires du RE, ainsi que de nombreuses autres protéines membranaires du RE, de la membrane de Golgi et des lysosomes. En fait, même les protéines membranaires (voir classe 02) de la membrane cellulaire sont traitées dans la voie de sécrétion. Beaucoup d'entre eux ont plusieurs ou des dizaines de domaines transmembranaires (20-25 acides aminés hydrophobes chacun) qui doivent être insérés dans le bon ordre et dans la bonne orientation (par exemple, vous voulez vraiment que vos canaux et transporteurs ioniques soient orientés dans la bonne direction, dans vs. . hors de la cellule). En conséquence, il existe un tas de mécanismes biologiques sophistiqués pour insérer correctement ces protéines dans la membrane. C'est ce que montre la seconde moitié de la vidéo ci-dessus.

Voici donc une tautologie : certaines protéines ont une séquence topogène qui détermine leur orientation dans la membrane. Cette séquence est constituée de deux types de séquences signal :

  • une séquence d'arrêt-transfert (abrégé STA pour une raison quelconque) est une séquence d'acides aminés hydrophobe de 22-25 quelque part au milieu de la protéine qui forme une hélice alpha. Lorsqu'il est rencontré, il est poussé dans la membrane, puis la traduction du reste de la protéine se poursuit dans le cytosol. Ainsi, ce type d'annulation de la translocation vers le RE qui a été déclenchée par le peptide signal au début (extrémité N) de la protéine.
  • une séquence d'ancrage de signal (en abrégé SA) est également une hélice alpha hydrophobe 22-25aa, mais avec une série de

Avec ces deux signaux comme blocs de construction, vous pouvez imaginer une protéine avec une série de séquences d'arrêt de transfert et d'ancrage de signal pour créer toute une série de domaines transmembranaires d'avant en arrière cousus dans la membrane comme par une machine à coudre. Les gens ont classé les protéines membranaires en cinq catégories :

  1. Le type I n'a qu'un peptide signal, puis un arrêt de transfert au milieu. Par conséquent, il se retrouve avec son extrémité N (hydrophile) dans la lumière, son milieu (hydrophobe) dans la membrane et son extrémité C (hydrophile) dans le cytosol.
  2. Le type II ne commence pas par un peptide signal. Il commence comme n'importe quelle autre protéine, mais au milieu, il a une séquence d'ancrage de signal avec les acides aminés +++ venant en premier et la série hydrophobe après. Cela fait que la protéine est transloquée à mi-chemin de la traduction, la partie N-terminale déjà traduite dépassant dans le cytosol (puisque le +++ doit rester cytosolique) et la partie C-terminale qui commence à être traduite être traduit directement dans les urgences. Ainsi, il se retrouve transmembranaire avec son extrémité C dans l'extrémité ER et N dans le cytosol à l'opposé du type I.
  3. Le type III est comme le type II : pas de peptide signal, juste une ancre de signal au milieu, mais dans ce cas, le +++ vient après la séquence hydrophobe, ce qui inverse l'orientation. Cela se termine donc par son extrémité N dans le RE et son extrémité C dans le cytosol. À l'opposé du type II et, en fin de compte, identique au type I, bien qu'il y soit arrivé d'une manière différente, il n'a pas de peptide signal qui est clivé dans les urgences.
  4. Les protéines de type IV ou ’multipass’ ont une série alternée de séquences signal et de séquences d'arrêt de transfert. Ce sont clairement plus d'un ‘type’, mais ne sont pas aussi divers que votre imagination combinatoire pourrait le permettre. L'orientation de la première séquence signal détermine si l'extrémité N se retrouvera dans le cytosol ou le RE, et le nombre total de séquences d'arrêt du transfert + d'ancrage du signal détermine où l'extrémité C se terminera : un nombre pair = même côté que l'extrémité N, nombre impair = côté opposé comme N terminus. Les séquences STA et SA doivent strictement alterner, à l'exception du fait que vous pouvez commencer avec deux séquences d'ancrage de signal si la première est orientée avec l'extrémité N dans le cytosol. Juste pour se moquer de ce schéma de catégorisation, les gens ont défini des sous-types de type IV incomplètement définis, où le type IVa est N-terminal dans le cytosol (il commence donc comme une protéine de type II) et le type IVb est N-terminal dans le lumière (elle commence comme une protéine de type III mais a ensuite une autre séquence SA qui la remet dans le RE). GLUT1 de la classe 02 est un type IVa. -anchored proteins, which are the fifth type but aren’t called Type V, start with a signal peptide and end with a hydrophobic C-terminus which stays embedded in the membrane. That hydrophobic end gets cleaved off and replaced with GPI, which also stays embedded in the membrane. PrP is one of these – more on that later.

By now we’ve discussed how proteins can end up in the ER lumen or spanning the ER membrane. Most proteins leave the ER within minutes, transported in vesicles bound for the Golgi and then later for excretion, lysosomes or the cell membrane. That forward direction of travel is called anterograde going backwards from Golgi to ER is retrograde transport.

Both types of transport take place in membrane-bound vesicles. These bud off of the membrane of wherever they’re coming from, and later fuse to the membrane of wherever they’re headed – beautifully depicted at

2:25 in the Life of the Cell video above. The body from which the vesicles form is the ‘donor compartment’, and the destination they later fuse to is the ‘acceptor compartment’.

The budding process requires that G proteins in the membrane recruit Coat proteins. Specifically, for anterograde transport, G protein Sar1 (gene: SAR1A) recruits COPII (‘cop two’) for retrograde transport, an ARF G protein recruits COPI (pronounced ‘cop one’). These G proteins are activated to do this job when GEF loads them with GTP, swapping out GDP.

So the steps in anterograde transport, for example, are as follows:

  1. Sec12-GEF (Sec stands for secretory) loads Sar1 with GTP. When bound to GDP, Sar1 just floats around the donor compartment, but when bound to GTP, it undergoes conformational change that causes its otherwise-buried N-terminal hydrophobic tail to protrude, making it stick into the membrane, where COPII proteins then start to accumulate because they really like that tail.
  2. The COPIIs start to polymerize and, due to its conformation, have an intrinsic preference for curvature, so their accumulation starts to make budding happen. At the same time, membrane bound proteins that need to be transported – identified by a DXE (i.e. aspartate-anything-glutamate) amino acid sequence that forms a binding site in their cytosolic part – get recruited to the newly forming vesicle. Membrane-bound proteins act as receptors, recruiting lumenal proteins that are bound for the Golgi to hang out in the concave space where they’ll end up in the vesicle once it forms.
  3. Once enough COPII have arrived, the vesicle buds off, at which point Sar1 hydrolyzes its GTP, providing the energy for it to suck its hydrophobic tail back into itself, cutting the COPIIs loose. The vesicle is now disconnected from the donor compartment.
  4. Now, for poorly explained (or poorly understood?) reasons, the coat of COPIIs just disassembles, exposing receptors under the coat which direct the targeting of the vesicle. Once the vesicle arrives at its destination, Rab-GTP embedded in the vesicle membrane interacts with a Rab effector embedded in the acceptor compartment membrane. A sideways glance is exchanged, interest is kindled. Soon the vesicle will fuse to the membrane. proteins present on both the v esicle and t arget membrane (V-SNARE and T-SNARE respectively) interact to bring the membranes even closer. In this example we’ll consider VAMP (the VAMP_ genes) as the V-SNARE and Syntaxin (the STX__ genes) and SNAP25 (SNAP25 gene) as the T-SNAREs. Syntaxin and SNAP25 are both membrane proteins Syntaxin has 1 alpha helix and SNAP25 has 2, all on the cytosolic side. The alpha helices drive the interaction with VAMP. The opposing sides’ alpha helices have extremely strong affinity for one another, bringing the membranes close enough to fuse. Once this has happened, prying the V-SNAREs and T-SNAREs apart again requires two proteins: NSF (gene: NSF stands for NEM sensitive factor) and alpha-SNAP (gene: NAPA), a soluble NSF attachment protein. NSF is an ATPase, and burns ATP to drive the energetically uphill disassembly of the complex.

Now for retrograde transport. Why is there retrograde transport at all? Here is a non-exhaustive list of some reasons:

  • Some membrane proteins start their life in the ER, need to get modified in the Golgi, but then need to get back to the ER. They do this with a KKXX amino acid sequence.
  • There’s also a KDEL amino acid sequence at the C terminus of some lumenal proteins which is suppsoed to keep them in the ER, but it’s not perfect – sometimes they end up in the Golgi, in which case they’re targeted back to the ER via retrograde transport dependent on that KDEL sequence for recognition. The mechanism is kind of neat – the proteins that recognize and bind to KDEL do so only at low pH, and the pH of the Golgi is lower than the ER, so they bind KDEL in the Golgi, then release it when they’re back in the more neutral pH of the ER.
  • Also, think about it, all the proteins that participate in anterograde transport – the V-SNARES, Rab, etc. – have to get back to the ER so they can do it all over again, like how the bus has to get back to the bus depot at the end of the day.
  • As we’ll see shortly, the Golgi come in multiple stages which depend on the addition of enzymes from further downstream.

The process of retrograde transport is not so different from anterograde. It uses ARF instead of Sar1, COPI instead of COPII, but it works the same: ARF loaded with GTP lets its hydrophobic tail stick into the membrane, attracting the attention of COPIs. COPI has two components, COPIalpha and COPIbeta, both of which interact with that KKXXX sequence to recruit membrane-bound proteins destined for retrograde transport. Some proteins also have an RR sequence (anywhere in the protein) which can flag them for retrograde transport.

The Golgi apparatus is not contiguous. It is a stacked set of separate subcompartments called sacs or cisternae. Different compartments have different properties and proteins visit them in a particular order. In order from ER to cell membrane, the Golgi compartments are called cis, medial, trans and trans-Golgi network. Each compartment has different enzymes that modify proteins, and the modifications have to happen in a certain order, hence the need for a stacked set of compartments.

But as proteins mature in the Golgi, it’s not as though they bud off in vesicles from one compartment and move to the next. Rather, the compartment they are already in moves outward and ‘matures’ as new enzymes are added to it (from further down the Golgi chain) via retrograde transport. Weird, right? It’s kind of like if instead of moving from an elementary school to a middle school to a high school you just stayed in one school building for your whole childhood and adolescence, and they just brought in new textbooks and teachers every year to keep it appropriate to the grade that you and your classmates had now reached. Here’s what the Golgi look like as they move and evolve:

So there’s (little or) no anterograde transport within the Golgi, but plenty of retrograde transport to bring each new round of enzymes in. When proteins have finally completed the full K-12 curriculum of the Golgi network, they do undergo transport to move on to their final destinaton. They bud off in a vesicle which will go one of three places:

    – fusion with the cell membrane. Thus the lumenal proteins will be secreted extracellularly, and the membrane proteins will become cell membrane proteins. – these just stick around as vesicles in the cell until needed – where ‘needed’ means they do eventually undergo exocytosis. In neurons, this is where neurotransmitters are stored until an action potential demands their secretion into the synapse. In the stomach, the cells that produce gastric enzymes keep those enzymes in secretory vesicles until food intake triggers their release into the stomach. - where misfolded proteins go to get degraded.

The transport from the trans-Golgi network on to these destinations is different from the other transport discussed above and often involves clathrin (CLT__ genes). Vesicles budding off have a two-layer coat, with a dapter p rotein (AP) complexes as the inner layer and clathrin as the outer layer. The adapter proteins have a target signal with a YXXh motif (h = Φ = any hydrophobic amino acid). Clathrin forms the so-called ‘clathrin-triskelion’ formation shown here:


(Image thanks to Wikimedia Commons user Phoebus87)

Clathrin is also responsible for endocytosis – budding off of vesicles of extracellular stuff (and cell membrane proteins) to come into the cell. This is called clathrin-mediated endocytosis. Receptors in the cell membrane get endocytosed very frequently: the whole population of hormone receptors turns over about every hour, especially when hormones are being received. Taking up the receptor into a vesicle is one way for the cell to cut off the incoming signal until it can be processed.
The plasma membrane notes discuss cystic fibrosis briefly: CFTR is an ABC transporter responsible for pumping Cl - out of the cell (it also lets Na + in). Loss-of-function mutants don’t pump Cl - , which removes the driving force for osmosis, thickening the mucus and causing breathing problems. There are at least 127 different loss-of-function CFTR mutants (at least, that’s how many Natera tests for) that (if both alleles are disabled) cause cystic fibrosis. The most common mutation is ΔF508, which is

3% of all European CFTR alleles and about 70% of mutant ones. The loss of that one phenylalanine changes CFTR’s conformation so that the di-acidic exit code (amino acids D565 and D567) that targets CFTR for exocytotic vesicles is no longer correctly exposed and the protein never makes it to the cell membrane [Wang 2004].

discussion section

In section we read Hu 2009, who showed that atlastin proteins are involved in creating the tubular ER network. The evidence came almost entirely from protein-protein interactions. I was surprised this paper was a big deal, because there have been a million papers showing protein-protein interactions for huntingtin, and no one really believes all of them and it hasn’t necessarily gotten us any closer to knowing what huntingtin does or what goes wrong in Huntington’s Disease. But apparently Hu was able to make a pretty clean case for the atlastins’ interactions with reticulons as implying a role in ER formation. It helps that Hu was able to show a ‘genetic interaction’ in addition to a physical (binding) interaction. A ‘genetic interaction’ (I had to look it up) means when “Sometimes mutations in two genes produce a phenotype that is surprising in light of each mutation’s individual effects. This phenomenon, which defines genetic interaction, can reveal functional relationships between genes and pathways.” [Mani 2007].

This is a decade old, so some stuff may be outdated, but I found Harris 2003 (ft)’s review of PrP cell biology extremely clear and helpful. Kim & Hegde 2002 was also helpful. PrP is a secretory pathway protein. Its first 22 amino acids (MANLGCWMLVLFVATWSDLGLC) are a signal peptide that causes cotranslational translocation to the ER. Normally, PrP just gets GPI-linked at its C terminus and is anchored to the exoplasmic side of the membrane. But amino acids 111-134 (HMAGAAAAGAVVGGLGGYMLGSAM) are a sort of weak signal anchor sequence (Type II, with the +++ amino acids coming before the signal anchor) that sometimes but not always becomes a transmembrane domain, inverting the C terminus into the lumen. Even more confusingly, that sequence can sometimes just end up as a transmembrane domain without the inversion, so that the N terminus is in the lumen. So there are three membrane topologies of PrP: regular old GPI-anchored, and two transmembrane orientations, as depicted in Harris 2003 Fig 3:

Note how weird Ctm PrP is. It’s transmembrane yet also GPI-anchored, and the N-terminal signal peptide is never cleaved off. Normally, the transmembrane forms are < 10% of total PrP. In some laboratory conditions the percentage is higher, and two of the GSS-causing mutations (A117V and P105L) also increase the fraction of Ctm PrP to 20-30% of all PrP. Of these three forms, there is a good amount of evidence that Ctm PrP is toxic, and that it might play a role in prion formation, though most genetic prion disease mutations (including FFI D178N) do not appear to affect the membrane topology of PrP or the fraction of Ctm PrP.

After PrP goes through the Golgi, it is targeted for the cell membrane. But according to Harris, it doesn’t just sit there – it frequently through clathrin-mediated endocytosis and cycles through the cell every

60 minutes, with some molecules being cleaved on each cycle. Copper stimulates this endocytosis of PrP. Most genetic prion disease mutations change the localization of PrP – usually when a mutation is present, less PrP is found on the cell surface, with more accumulating in the ER.

About Eric Vallabh Minikel

Eric Vallabh Minikel is on a lifelong quest to prevent prion disease. He is a scientist based at the Broad Institute of MIT and Harvard.


Shared Flashcard Set

The proteins change shape to allow the gates to open. The greater the stimulus, the more gated channels that open.

As more gates open, the inside of the cell becomes ________ ____________, and more channels continue opening in response to the ___________

charge in the cell or greater intensity of stimulus more solutions, more sodium enters the cell

3. Rising Phase of the action potential

4. Falling phase of the action potential

Rising phase of the action potential

Myelin sheaths allow for the transmission of the signal to travel at a much slower rate?

Myelin sheaths are companion cells made of nonpolar lipids that block movement of ions

increased or total exposure of axons, muscle spasms, etc.

Attacks the myelin sheath

Presynaptic Cell Postsynaptic Cell

Calcium tends to have a lower concentration outside of cell so when cannels open, calcium moves into the cell

Calcium tends to have a higher concentration outside of the cell

1. Fit specifically into the ligand gated channels

2. Vary in structure, location, and function

3. Receptors are specific for individuals chemical transmitters

Trigger fight or flight in PNS

Seratonin re-up taken into the presynaptic neuron.

Prozac and seratonin block uptake of serotonin thus increase the activation of seratonin receptors.

1. Excitatory postsynaptic potentials (EPSPs) - depolarizations that bring membrane potential toward threshold

2. Inhibitory postsynaptic potentials (IPSPs) - hyperpolarizations that move membrane potential farther from the threshold

1. Temporal summation - signals coming into nerve cell. If the depolarizations occur too far apart (timing is not appropriate) an action potential will not occur. If they are close enough together, this can lead to enough of a depolarization for an action potential to occur.

2. Spatial Summation - input from multiple neurons. Ex: two neurons must release neurotransmitter at exactly the same time for an action potential to be produced.

Where is the grey matter located in the brain?

What are ventricles in the brain?

3. Spaces inside the brain

1. Conveys information between brain and PNS

2. Produces reflexes independently of brain (automatic response to a stimulus)

Neurons that send information to skeletal muscle, muscular system. Acetylcholine is the primary neurotransmitter.

1. Mechanoreceptors - stretch, motion, touch, sound. These sensory cells allow organisms to respond to their environment

3. Thermoreceptors - Detect heat signals. Ex: some snakes can find prey through heat signatures

4. Chemoreceptor - detects presence of chemicals Ex: tase, smell, osmotic concentration, pH, Specific chemicals (glucose, oxygen etc.)

5. Electromagnetic receptors - light, electric, mag. fields

axon doesnt end at neurons, it ends at blood vessel and releases neurotransmitter in bloodstream which is now a hormone

Allow the endocrine system to respond in different ways:

Hydrophilic - peptide and protein hormones (insulin growth hormones) work in blood sugar and seal wounds. Also epinephrine (adrenaline) which works in the fight or flight, These hormones are needed in quick use for immediate action.

Hydrophobic - thyroid hormones, metabolic activity, melatonin- mood /sleep cycle, steroid hormones (cortisol, sex hormones) influence development. These work in gradual long-term efffects

1. Same receptors, but different intracellular proteins lead to different cellular response


Ways to Increase GABA Levels Naturally

Some studies have suggested that it may be possible to boost GABA levels without drugs or supplements. One possible route may be exercise, and yoga may be particularly effective. A small study of yoga practitioners found that yoga increased GABA in the brain by 27 percent.

The thing about yoga is that it is a discipline of the mind as well as the body. Some studies have shown that meditation alone may also boost GABA or at least markers of GABA activity. In a famous experiment from the 1970’s, 70-year-old Yogi Satyamurti was able to induce a hibernation-like state through deep meditation for eight days in a sealed underground pit. Perhaps he was able to produce extra GABA through the process of meditation.

Dietary adjustments might also raise GABA levels. Since it is a byproduct of the fermentation process, fermented foods like yogurt, kimchi and sauerkraut may increase GABA without the need for a supplement.

Your body cannot make GABA without Vitamin B6, so it might also be helpful to increase B6 by eating foods like raw pumpkin or sunflower seeds, pistachio nuts, sweet potatoes, potatoes, spinach, bananas, lean meats and fish.

Some websites steer people toward eating foods that increase glutamate. However, the value of that strategy seems questionable. While it is true that the brain builds GABA from glutamate, the overall goal is to change the balance of GABA and glutamate in favor of GABA, so boosting glutamate could actually be detrimental.

In the end, balance is the true goal. Modern life with its many stressors may tend to throw the glutamate-GABA system off track so that we live in a world of chronic GABA deprivation. It may be beneficial to try to tip the balance the other direction to maintain a healthier lifestyle.