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13.0 : Classification des cancers - Biologie

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Les cancers peuvent être classés en fonction des tissus dans lesquels ils sont originaires. Sarcomes sont des cancers qui prennent naissance dans les tissus du mésoderme, tels que les os ou les muscles, et les cancers survenant dans les tissus glandulaires (par exemple, le sein, la prostate) sont classés comme adénocarcinomes. Carcinomes proviennent des cellules épithéliales (à la fois à l'intérieur du corps et à sa surface) et sont les types de cancer les plus courants (~ 85 %). Chacune de ces classifications peut être subdivisée davantage. Par exemple, carcinome squameux (CSC), carcinome basocellulaire (CBC), et mélanome sont tous les types de cancers de la peau provenant respectivement des cellules squameuses, des cellules basales ou des mélanocytes de la peau.


13.0 : Classification des cancers - Biologie

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MacMahon B, Pugh TF,Épidémiologie — Principes et méthodes. Boston : Little, Brown and Co., 1970.

Kuhn TS.La structure des révolutions scientifiques. 2e éd. Chicago : University of Chicago Press, 1962.

Baker GP et Hacker PMS.Wittgenstein — Sens et compréhension. Chicago : University of Chicago Press, 1980 : 185-208.

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Le cancer du sang en bref : classification et investigation

Septembre marque le Mois international de la sensibilisation aux cancers du sang, une campagne annuelle de sensibilisation et de soutien aux cancers du sang. Pour célébrer cela et aider à accroître les connaissances générales et la compréhension de ces maladies, nous sommes revenus à l'essentiel avec un aperçu de la classification et de l'investigation en laboratoire des cancers du sang.

Les cancers du sang sont un groupe diversifié de troubles qui surviennent lorsqu'il y a prolifération néoplasique d'une cellule sanguine maligne dans le système hématopoïétique. La présentation clinique des cancers du sang est variable et fortement dépendante du siège et de la gravité de la maladie.

Classification des cancers du sang

Les cancers du sang sont classés en troubles myéloïdes (liés à la moelle osseuse) ou lymphoïdes (liés aux tissus qui produisent des lymphocytes et des anticorps) en fonction de la lignée hématopoïétique dans laquelle une anomalie s'est produite. Ils peuvent également être classés dans l'un des groupes suivants :

Leucémie est un cancer dans lequel des cellules hématopoïétiques malignes se trouvent dans la moelle osseuse et le sang périphérique. La leucémie peut être classée en myéloïde ou lymphoïde, et aiguë ou chronique en fonction du taux d'apparition de la maladie. Dans la leucémie aiguë, il existe une prolifération anormale de blastes (cellules immatures mal différenciées) et un arrêt de maturation peut survenir. En revanche, la leucémie chronique n'est pas associée aux blastes, car les cellules malignes continuent à mûrir au cours de l'hémopoïèse. Il existe quatre grandes catégories de leucémies : la LMA (leucémie myéloïde aiguë), la LAL (leucémie lymphoïde aiguë), la LMC (leucémie myéloïde chronique) et la LLC (leucémie lymphoïde chronique).

Lymphomes affectent la lignée lymphoïde et sont des malignités chroniques. Les cellules lymphoïdes malignes s'accumulent généralement dans les organes lymphoïdes et se limitent à ces derniers, provoquant une tumeur lymphomateuse statique. Si l'organe lymphoïde affecté devient tellement submergé et accumulé avec des cellules malignes, les cellules peuvent forcer l'infiltration dans des organes en dehors du tissu lymphoïde, tels que le sang périphérique et la moelle osseuse. Les lymphomes sont généralement classés en lymphome hodgkinien (LH) et lymphome non hodgkinien (LNH) selon que la tumeur maligne contient ou non des cellules de Reed-Sternberg (lymphocytes anormaux uniquement associés au LH).

Syndromes myélodysplasiques sont des tumeurs malignes myéloïdes dans lesquelles des cellules myéloïdes précurseurs immatures s'accumulent dans la moelle osseuse. En conséquence, la mort de ces cellules immatures se produit avant qu'elles ne puissent devenir des cellules effectrices. Ceci provoque une hémopoïèse inefficace et par conséquent une diminution des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

Le myélome multiple est une malignité lymphoïde caractérisée par une prolifération anormale de plasmocytes malins. En bonne santé, les plasmocytes sont nécessaires à la production d'anticorps dans le myélome multiple, les plasmocytes malins sursynthétisent et sécrètent des quantités excessives d'immunoglobulines monoclonales appelées paraprotéines. En concentrations excessives dans le plasma, les paraprotéines peuvent causer de graves lésions tissulaires à un certain nombre d'organes.

Troubles myéloprolifératifs sont des anomalies myéloïdes caractérisées par une surproduction anormale de cellules myéloïdes dans la moelle osseuse, provoquant le plus souvent une érythrocytose, une thrombocytose, une neutrophilie et une basophilie. Les principaux troubles myéloprolifératifs sont la LMC, la polyglobulie essentielle, la myélofibrose et la thrombocytémie essentielle.

Enquête sur les cancers du sang

Le rôle d'un laboratoire de pathologie est fondamental dans l'investigation du cancer du sang. Il est important de diagnostiquer avec précision les tumeurs malignes car les stratégies de traitement varient énormément et le fait de ne pas diagnostiquer correctement un patient pourrait avoir un impact majeur sur son pronostic. Il existe de nombreux tests et techniques analytiques différents qui peuvent être utilisés dans l'investigation d'un cancer du sang suspecté, notamment les suivants :

UNE formule sanguine complète (FBC) fournit des données sur les indices des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Ces paramètres sont essentiels car ils détaillent le nombre de chaque lignée cellulaire et aident à déterminer l'atteinte de la moelle osseuse. Dans certains cas, les résultats du FBC sont l'une des premières indications d'un cancer du sang suspecté et ce peut être à la suite de l'analyse du FBC que des investigations supplémentaires sont demandées.

Examen morphologique du sang périphérique et/ou de la moelle osseuse permet d'identifier la forme, la taille, les caractéristiques, les inclusions cellulaires et la maturité des cellules sanguines. Des caractéristiques morphologiques particulières sont distinctement associées à certains types de cancer du sang et, par conséquent, l'analyse de la morphologie est essentielle pour faciliter un diagnostic ou indiquer des investigations supplémentaires.

Immunophénotypage analyse l'expression de marqueurs antigéniques exprimés sur les surfaces cellulaires, ces marqueurs sont appelés marqueurs de clusters de différenciation (CD). Des marqueurs spécifiques associés à chaque lignée cellulaire permettent d'identifier les populations cellulaires. En santé, certains marqueurs CD doivent être présents, cependant dans la malignité il peut y avoir une perte d'expression, une surexpression et l'expression aberrante de marqueurs spécifiques qui ne devraient pas être présents chez un individu sain. En comparant les résultats à l'expression normale attendue, une différenciation peut être faite entre les populations de cellules saines et de cellules malignes.

Cytogénétique étudie les cellules au niveau moléculaire puisque certains cancers du sang sont causés par une mutation chromosomique. En analysant le carotype et la structure chromosomique d'un patient, des mutations génétiques peuvent être identifiées.

Examen histologique d'une biopsie (par exemple un ganglion lymphatique), peut révéler une architecture tissulaire incluant le type de cellules présentes. Cela aide à déterminer la présence et/ou la propagation d'une tumeur maligne.

En raison de la nature hétérogène des cancers du sang, une approche de laboratoire multidisciplinaire est souvent nécessaire pour le diagnostic. Par conséquent, pour faciliter le diagnostic, tous les résultats de laboratoire doivent être interprétés en fonction de la présentation clinique.

Les innovations et les avancées progressent rapidement dans le domaine des cancers du sang dans le but de contribuer à terme à réduire la prévalence de ces maladies et à améliorer le pronostic des personnes concernées.

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Par partie du corps/système

Les cancers sont également souvent séparés par les organes ou les systèmes d'organes dans lesquels ils surviennent.

Cancers du système nerveux central

Les cancers du système nerveux central comprennent ceux qui prennent naissance dans les tissus du cerveau ou de la moelle épinière. Les cancers qui se propagent au cerveau ne sont pas considérés comme des cancers du cerveau, mais plutôt des métastases cérébrales, et sont beaucoup plus fréquents que les cancers primitifs du cerveau. ??

Les cancers qui se propagent couramment au cerveau comprennent le cancer du poumon, le cancer du sein et le mélanome. Contrairement aux tumeurs dans d'autres régions du corps, les cancers du cerveau ne se propagent pas souvent à l'extérieur du cerveau.

Dans l'ensemble, l'incidence du cancer du cerveau a augmenté ces dernières années. ??

Cancers de la tête et du cou

Les cancers de la tête et du cou peuvent affecter n'importe quelle région de la tête et du cou, de la langue aux cordes vocales. Dans le passé, ces cancers étaient le plus souvent observés chez les personnes qui étaient à la fois de gros buveurs et des fumeurs. Ces dernières années, cependant, le virus du papillome humain (VPH) est devenu une cause importante de ces cancers, avec près de 10 000 personnes développant des cancers de la tête et du cou liés au VPH chaque année aux États-Unis seulement.

    : Environ 60 à 70 % de tous les cancers de la tête et du cou sont des cancers de la bouche. Ces cancers peuvent toucher la bouche, la langue, les amygdales, la gorge (pharynx) et les voies nasales. (cancer des cordes vocales)

Cancers du sein

Beaucoup de gens savent que le cancer du sein est un cancer trop fréquent chez les femmes, mais il est important de souligner que les hommes contractent également le cancer du sein. Environ 1 cancer du sein sur 100 survient chez l'homme. Le type de cancer du sein le plus courant est le carcinome canalaire.

Étant donné que la plupart des cancers du sein sont des carcinomes, ils peuvent parfois être détectés avant qu'ils ne deviennent invasifs. Ceci est considéré carcinome in situ, ou cancer du sein de stade 0. Les stades 1 à 4 du cancer du sein sont des stades invasifs de la maladie. Vous pouvez entendre ces noms plus spécifiques :

    et carcinome lobulaire in situ (CLIS): Le carcinome in situ est le stade le plus précoce auquel le cancer du sein peut être détecté et est considéré comme le stade 0. Ces cancers n'ont pas encore pénétré la membrane basale et sont considérés comme non invasifs. Ils sont le plus souvent détectés lors d'une biopsie pour une anomalie sur une mammographie de dépistage. (à la fois canalaire et lobulaire) : Une fois qu'un cancer du sein pénètre à travers la membrane basale, il est considéré comme invasif. : Le cancer du sein inflammatoire, contrairement aux autres cancers du sein, ne se présente généralement pas sous la forme d'une masse. Au contraire, les premiers stades de la maladie ressemblent à une rougeur et une éruption cutanée sur la poitrine. : Lorsque le cancer du sein survient chez l'homme, il est plus probable qu'il y ait une composante génétique. Des antécédents familiaux de cancer du sein devraient inciter à en discuter avec votre médecin.

Il peut être effrayant d'apprendre que vous avez un cancer « invasif », mais cela ne ne pas signifie que votre cancer s'est propagé. Même le stade 1 est désigné de cette manière sur la base de l'apparence de la tumeur au microscope.

Cancers respiratoires

Les cancers du poumon et des bronches sont la principale cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes aux États-Unis. Bien que le tabagisme soit un facteur de risque pour ces maladies, le cancer du poumon survient également chez les personnes n'ayant jamais fumé. En fait, le cancer du poumon chez ces personnes est la sixième cause de décès par cancer aux États-Unis.

Le cancer du poumon est globalement en baisse, probablement en raison d'une diminution du tabagisme. Mais il augmente chez les jeunes adultes, en particulier les jeunes femmes qui ne fument jamais. La raison n'est pas comprise pour le moment. Les types dont vous pouvez entendre parler incluent :

    : Les sous-types de cancer du poumon non à petites cellules (responsable d'environ 80 à 85 % des cancers du poumon) comprennent l'adénocarcinome du poumon, le carcinome épidermoïde du poumon et le cancer du poumon à grandes cellules. : Le cancer du poumon à petites cellules représente environ 15 % des cancers du poumon et est plus susceptible de survenir chez les personnes qui ont fumé. : Le mésothéliome est un cancer du mésothélium pleural, la muqueuse entourant les poumons. Elle est fortement liée à l'exposition à l'amiante. ??

Cancers du système digestif

Les cancers du tube digestif peuvent survenir n'importe où, de la bouche à l'anus. La plupart de ces cancers sont des adénocarcinomes, les carcinomes épidermoïdes se produisant dans la partie supérieure de l'œsophage et la partie la plus éloignée de l'anus. Les types incluent :

    : La forme la plus courante de cancer de l'œsophage a changé ces dernières années. Alors que le cancer épidermoïde de l'œsophage (souvent lié au tabagisme et à l'alcool) était autrefois la forme la plus courante de la maladie, il a été dépassé par l'adénocarcinome de l'œsophage (souvent lié à un reflux acide de longue date). : Le cancer de l'estomac est rare aux États-Unis, mais c'est un type de cancer courant dans le monde entier. : Le cancer du pancréas est moins fréquent que certains autres cancers, mais il est la quatrième cause de décès liés au cancer chez les hommes et les femmes. Elle est le plus souvent diagnostiquée dans les stades avancés de la maladie, lorsque la chirurgie n'est malheureusement plus possible. : Le cancer métastatique du foie est beaucoup plus fréquent que le cancer primitif du foie. Les facteurs de risque de cancer du foie comprennent l'abus d'alcool et les infections chroniques par l'hépatite B ou C.   : Le cancer du côlon est souvent appelé cancer colorectal et comprend à la fois les cancers du rectum et de la partie supérieure du côlon. C'est la troisième cause de décès par cancer chez les hommes et les femmes. ??
  • Cancer de l'anus: Le cancer anal diffère du cancer du côlon à la fois dans les traitements et les causes. L'infection par le VPH cause maintenant la majorité des cancers anaux. ??

Cancers du système urinaire

Le système génito-urinaire implique les reins, la vessie, les tubes reliant les reins et la vessie (appelés les uretères) et l'urètre (le passage hors de la vessie). Ce système comprend également des structures telles que la prostate. Les types incluent :

    : Les types les plus courants de cancer du rein comprennent le carcinome à cellules rénales (environ 90 % des cas), le carcinome à cellules transitionnelles   et la tumeur de Wilms chez les enfants. : Environ la moitié des cancers de la vessie sont causés par l'exposition au tabac. Ceux qui travaillent avec des teintures et des peintures sont également plus à risque. : La prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes, mais a maintenant un taux de survie à cinq ans très élevé. ??

Cancers de l'appareil reproducteur

Les cancers des organes reproducteurs peuvent survenir chez les hommes et les femmes. Le cancer de l'ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez les femmes et, bien qu'il soit curable à un stade précoce, il est souvent diagnostiqué lorsqu'il s'est déjà propagé. Les types incluent :

Cancers endocriniens

Le système endocrinien est une série de glandes qui produisent des hormones et, en tant que telles, peuvent présenter des symptômes de surproduction ou de sous-production de ces hormones. La plupart des cancers endocriniens, à l'exception du cancer de la thyroïde, sont assez rares. Une combinaison de différents cancers endocriniens peut exister dans les familles et est appelée néoplasie endocrinienne multiple, ou HOMMES. ??

L'incidence de cancer de la thyroïde augmente aux États-Unis plus que tout autre cancer. Heureusement, le taux de survie pour bon nombre de ces cancers est élevé.

Cancers des os et des tissus mous

Contrairement aux cancers primitifs des os et des tissus mous, qui sont rares, les cancers métastatiques des os sont fréquents. Le cancer des os, qu'il soit primitif ou métastatique, se présente souvent avec des symptômes de douleur ou de fracture pathologique, une fracture qui se produit dans un os affaibli par la présence d'une tumeur. Les types incluent :

Cancers liés au sang

Les cancers liés au sang comprennent à la fois ceux impliquant des cellules sanguines et ceux impliquant des tissus solides du système immunitaire, tels que les ganglions lymphatiques. Les facteurs de risque des cancers liés au sang diffèrent quelque peu des cancers solides en ce que les expositions environnementales ainsi que les virus (comme le virus d'Epstein-Barr, qui provoque la mononucléose) jouent un rôle important. Ce sont les cancers les plus fréquents chez les enfants. ??

Les cancers liés au sang comprennent :

Cancers de la peau

Les cancers de la peau sont souvent séparés en deux groupes principaux : le mélanome et le non-mélanome. Alors que les cancers de la peau autres que le mélanome sont beaucoup plus fréquents, les mélanomes sont responsables de la plupart des décès par cancer de la peau. ??

Voici des exemples de cancers de la peau :


Essai sur les gènes suppresseurs de tumeurs | Cancer | Maladies | La biologie

Lisez cet essai pour examiner la nature des gènes suppresseurs de tumeurs et les façons dont leur perte peut conduire au cancer. Découvrez également les rôles joués par tous les types de mutations génétiques, ainsi que les changements non mutationnels, dans la conversion des cellules normales en cellules cancéreuses.

1. Essai sur les gènes suppresseurs de tumeurs : (environ 4000 mots)

Rôles dans la prolifération cellulaire et la mort cellulaire:

Par définition, les suppresseurs de tumeurs sont des gènes dont la perte ou l'inactivation peut conduire au cancer, une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire accrue et une mort cellulaire réduite.Il est donc logique de soupçonner que la fonction normale d'un gène suppresseur de tumeur serait l'inverse - à savoir, inhiber la prolifération cellulaire ou favoriser la mort cellulaire - et donc la perte de telles fonctions entraînerait une prolifération cellulaire accrue ou une mort cellulaire diminuée.

je. Des expériences de fusion cellulaire ont fourni la première preuve de l'existence de gènes suppresseurs de tumeurs:

La première indication que les cellules pourraient contenir des gènes dont la perte est associée au développement du cancer est venue d'expériences utilisant une technique appelée fusion cellulaire. En 1960, une équipe de recherche parisienne dirigée par Georges Barski a découvert que des cellules de deux types différents cultivés en culture fusionnent occasionnellement pour former des cellules hybrides contenant les chromosomes des deux types cellulaires d'origine.

Peu de temps après, Henry Harris a signalé que la fusion cellulaire peut être induite artificiellement en traitant des cellules avec des formes inactivées d'un type particulier de virus appelé virus Sendai. Le traitement avec le virus provoque la fusion des membranes plasmiques de deux cellules, créant une cellule combinée dans laquelle les noyaux des deux cellules d'origine partagent le même cytoplasme.

Lorsque la cellule se divise par la suite, les deux noyaux séparés se décomposent et un nouveau noyau unique est formé qui contient des chromosomes dérivés des deux cellules d'origine. Une telle cellule, contenant un noyau avec des chromosomes dérivés de deux cellules différentes, est appelée cellule hybride.

Des expériences dans lesquelles des cellules cancéreuses ont été fusionnées avec des cellules normales ont fourni des informations importantes sur la base génétique du comportement anormal des cellules cancéreuses. Sur la base de notre compréhension actuelle des oncogènes, vous pourriez vous attendre à ce que les cellules hybrides créées en fusionnant des cellules cancéreuses avec des cellules normales auraient acquis des oncogènes à partir de la cellule cancéreuse d'origine et présenteraient donc une prolifération incontrôlée, tout comme une cellule cancéreuse.

En fait, ce n'est pas ce qui se passe habituellement. La fusion de cellules cancéreuses avec des cellules normales donne presque toujours des cellules hybrides qui se comportent initialement comme le parent normal et ne forment pas de tumeurs (Figure 1). De tels résultats, rapportés pour la première fois à la fin des années 1960, ont fourni la première preuve que les cellules normales contiennent des gènes qui peuvent supprimer la croissance tumorale et rétablir les contrôles normaux sur la prolifération cellulaire.

Bien que la fusion de cellules cancéreuses avec des cellules normales donne généralement des cellules hybrides qui n'ont pas la capacité de former des tumeurs, cela ne signifie pas que ces cellules sont normales.

Lorsqu'on les laisse croître pendant des périodes prolongées en culture, les cellules hybrides reviennent souvent au comportement malicieux et incontrôlé des cellules cancéreuses d'origine. Le retour à un comportement malin est associé à la perte de certains chromosomes, ce qui suggère que ces chromosomes particuliers contiennent des gènes qui supprimaient la capacité de former des tumeurs. De telles observations ont finalement conduit à nommer les gènes perdus comme “gènes suppresseurs de tumeurs.”

Tant que les cellules hybrides conservent les deux ensembles de chromosomes originaux, c'est-à-dire des chromosomes dérivés à la fois des cellules cancéreuses et des cellules normales, la capacité de former des tumeurs est supprimée. La suppression tumorale est même observée lorsque les cellules cancéreuses d'origine possèdent un oncogène, tel qu'un gène RAS mutant, qui est activement exprimé dans les cellules hybrides.

Cela signifie que les gènes suppresseurs de tumeurs situés dans les chromosomes des cellules normales sont capables de surmonter les effets d'un oncogène RAS présent dans un chromosome de cellule cancéreuse. La capacité à former des tumeurs ne réapparaît qu'après que la cellule hybride a perdu un chromosome contenant un gène suppresseur de tumeur critique.

ii. Des études sur les anomalies chromosomiques héréditaires et la perte d'hétérozygotie ont conduit à l'identification de plusieurs dizaines de gènes suppresseurs de tumeurs :

Bien que les expériences de fusion cellulaire aient fourni des preuves précoces de l'existence de gènes suppresseurs de tumeurs, l'identification de ces gènes ne s'est pas avérée être une tâche simple. Par définition, l'existence d'un gène suppresseur de tumeur ne devient évidente qu'après la perte de sa fonction. Comment les scientifiques s'y prennent-ils pour identifier quelque chose dont l'existence même est inconnue jusqu'à ce qu'elle disparaisse ?

Une approche est basée sur le fait que les défauts des suppresseurs de tumeurs sont responsables de plusieurs syndromes cancéreux héréditaires. Les membres de familles sujettes au cancer héritent souvent d'un gène suppresseur de tumeur défectueux d'un parent, augmentant ainsi leur risque de cancer, car une seule mutation dans l'autre copie de ce gène suppresseur de tumeur peut alors conduire au cancer.

L'examen microscopique des cellules obtenues à partir d'individus de ces familles révèle parfois l'existence de défauts chromosomiques bruts. Par exemple, certains individus atteints de rétinoblastome familial présentent un segment supprimé dans une région spécifique d'une copie du chromosome 13, non seulement dans les cellules cancéreuses mais dans toutes les cellules du corps.

Pour déterminer si un suppresseur de tumeur est situé dans la région qui a subi une délétion, les scientifiques ont simplement examiné les cellules de rétinoblastome pour voir quel gène est devenu muté dans la région comparable de la deuxième copie du chromosome 13.

La perte de gènes suppresseurs de tumeurs ne se limite pas aux cancers héréditaires. Ces gènes peuvent également être perdus ou inactivés par des mutations aléatoires qui frappent un tissu cible particulier, entraînant la mutation ou la perte des deux copies du même gène.

Vous pourriez penser que le moyen le plus simple et le plus timide pour que cela se produise serait de passer par deux mutations indépendantes se produisant de manière aléatoire en séquence. Cependant, le taux de mutation pour un gène donné est d'environ un sur un million par division cellulaire, de sorte que le risque de deux mutations indépendantes affectant deux copies du même gène est extrêmement faible.

Après qu'une seule copie d'un gène suppresseur de tumeur a subi une mutation, une approche plus efficace pour perturber la copie normale restante consiste à utiliser un phénomène connu sous le nom de perte d'hétérozygotie, ainsi nommé parce que l'état initial, dans lequel une copie anormale et une copie normale du gène sont présent, est appelé l'état hétérozygote.

Se débarrasser de la copie normale restante fait donc perdre l'état hétérozygote. La perte d'hétérozygotie est plus fréquente que prévu alors que les mutations génétiques individuelles surviennent à un taux d'une sur un million par gène et par division cellulaire, la perte d'hétérozygotie est aussi fréquente qu'une fois sur mille divisions cellulaires et a tendance à affecter de grandes régions d'ADN englobant des centaines de gènes différents.

La figure 2 illustre plusieurs façons dont la perte d'hétérozygotie peut survenir. Dans un mécanisme, appelé non-disjonction mitotique, les deux copies dupliquées d'un chromosome donné ne parviennent pas à se séparer (se disjoindre) au moment de la mitose, de sorte que les deux copies vont à une cellule fille et l'autre cellule fille ne reçoit aucune copie.

Comme le montre la figure 2b, cette dernière cellule ne sera plus hétérozygote pour les gènes contenus sur le chromosome manquant. Un deuxième mécanisme implique la recombinaison mitotique, dans laquelle les chromosomes homologues échangent des séquences d'ADN lorsqu'ils s'alignent au cours du processus de mitose. La figure 2c montre comment un tel échange pourrait conduire à une perte d'hétérozygotie.

Un troisième mécanisme, appelé conversion génique, se produit lorsque les molécules d'ADN de deux chromosomes homologues s'alignent l'une à côté de l'autre et copient les informations de séquence de bases de l'un à l'autre.

De cette façon, une région d'ADN qui était à l'origine présente dans deux versions différentes dans les deux membres d'une paire de chromosomes homologues peut être rendue identique en copiant les informations de séquence d'ADN d'un chromosome à l'autre (figure 2d).

L'existence des mécanismes précédents signifie que si une cellule acquiert une mutation aléatoire qui inactive une copie d'un gène suppresseur de tumeur, la perte d'hétérozygotie pourrait soit remplacer la copie normale par la version défectueuse, soit la supprimer entièrement. La perte d'hétérozygotie affecte généralement des centaines de gènes voisins simultanément, ce qui la rend relativement facile à détecter.

Vous analysez simplement un grand nombre de gènes connus, en recherchant ceux qui sont présents dans deux versions différentes dans les cellules normales d'un patient cancéreux, mais qui ne sont présents que dans une seule version dans les cellules cancéreuses de la même personne. Lorsque des gènes présentant ce comportement sont détectés, il est probable qu'ils se trouvent à proximité d'un gène suppresseur de tumeur dont la perte d'hétérozygotie est en fait responsable de la croissance cancéreuse.

Les généticiens ont effectué des milliers de recherches à la recherche de régions chromosomiques présentant une perte d'hétérozygotie dans les cellules cancéreuses. Cette approche, associée à l'étude des anomalies chromosomiques associées aux syndromes cancéreux héréditaires, a conduit à l'identification de plusieurs dizaines de gènes suppresseurs de tumeurs.

iii. Le gène suppresseur de tumeur RB produit une protéine qui limite le passage à travers le point de restriction :

Le premier gène suppresseur de tumeur à être isolé et caractérisé était le gène RB. La protéine produite par le gène RB, appelée protéine Rb (ou simplement Rb), freine la prolifération cellulaire en l'absence de facteurs de croissance. La protéine Rb exerce normalement cette action en arrêtant le cycle cellulaire au point de restriction.

Dans les cellules qui ont été exposées à un facteur de croissance approprié, cependant, les voies de signalisation déclenchent la production de complexes Cdk-cycline qui catalysent la phosphorylation de Rb. Le Rb phosphorylé ne peut plus exercer ses effets inhibiteurs et les cellules sont donc libres de passer par le point de restriction et dans la phase S.

Le mécanisme moléculaire par lequel Rb exerce ce contrôle sur le point de restriction est résumé à la figure 3. Avant la phosphorylation, Rb se lie au facteur de transcription E2F, une protéine qui (en l'absence de Rb lié) active la transcription des gènes codant pour les enzymes et d'autres protéines nécessaires à l'initiation de la réplication de l'ADN.

Tant que la protéine Rb reste liée à E2F, la molécule E2F est inactive et ces gènes restent silencieux, empêchant ainsi les cellules d'entrer en phase S. Cependant, dans une cellule qui a été stimulée pour se diviser (par exemple, par l'ajout de facteurs de croissance), l'activation des voies de signalisation de croissance conduit à la production de complexes Cdk-cycline qui catalysent la phosphorylation de Rb. La phosphorylation abolit la capacité de Rb à se lier à E2F, permettant ainsi à E2F d'activer la transcription de gènes dont les produits sont nécessaires pour entrer en phase S.

Parce que le but normal de Rb est d'arrêter le cycle cellulaire en l'absence de facteurs de croissance, les mutations RB qui conduisent à la perte ou à l'inactivation de la protéine Rb suppriment cette influence restrictive sur le cycle cellulaire et conduisent à une prolifération excessive. De telles mutations conduisant à une perte de la fonction Rb sont observées dans certaines formes de cancer d'origine héréditaire et environnementale. Certains virus cancéreux perturbent également la fonction Rb.

Par exemple, le virus du papillome humain (VPH) possède un oncogène qui code pour l'E7 sur la co-protéine, qui se lie à Rb. Lorsqu'elle est liée à E7, la protéine Rb ne peut pas remplir sa fonction normale de restriction du passage à travers le point de restriction et la prolifération cellulaire se déroule donc sans contrôle, même en l'absence de facteurs de croissance. Les cancers déclenchés par une perte de la fonction Rb peuvent donc survenir de deux manières fondamentalement différentes : par des mutations qui suppriment ou perturbent les deux copies du gène RB et par l'action d'oncoprotéines virales qui se lient à et inactivent la protéine Rb.

Les Le gène suppresseur de tumeur p53 produit une protéine qui empêche les cellules dont l'ADN est endommagé de Proliférant :

Depuis la découverte du gène RB au milieu des années 1980, des dizaines de gènes suppresseurs de tumeurs supplémentaires ont été identifiés (tableau 1). L'un des plus importants est le gène p53 (également appelé TP53 chez l'homme), qui produit la protéine p53. Le gène p53 est muté dans un large éventail de types de tumeurs différents, et près de la moitié des quelque dix millions de personnes diagnostiquées chaque année avec un cancer dans le monde auront des mutations p53, ce qui en fait le gène le plus souvent muté dans les cancers humains (Figure 4) .

La protéine p53 est parfois appelée la “gardien du génome” en raison du rôle central qu'il joue dans la protection des cellules contre les effets des dommages à l'ADN. La figure 5 illustre comment cette fonction est exécutée.

Lorsque les cellules sont exposées à des agents endommageant l'ADN, tels que des rayonnements ioniques ou des produits chimiques toxiques, l'ADN endommagé déclenche l'activation d'une enzyme appelée ATM kinase, qui catalyse la phosphorylation de p53 et de plusieurs autres protéines cibles. La phosphorylation de p53 par la kinase ATM l'empêche d'interagir avec Mdm2, une protéine qui autrement marquerait p53 pour la destruction en la liant à une petite protéine appelée ubiquitine.

Mdm2 est l'une des nombreuses protéines de la cellule, appelées ubiquitine ligases, qui fixent les molécules d'ubiquitine à un ensemble spécifique de protéines. Comme le montre la figure 6, la fonction normale de l'ubiquitine est de diriger les molécules vers le protéasome, la principale machine de destruction des protéines de la cellule.

Après que p53 a été phosphorylée par ATM en réponse à des dommages à l'ADN, l'ubiquitine ligase Mdm2 ne peut plus attacher de chaînes d'ubiquitine à p53. En conséquence, la protéine p53 s'accumule dans les cellules contenant de l'ADN endommagé plutôt que d'être dégradée par la voie du protéasome médiée par l'ubiquitine.

L'accumulation de p53 active à son tour deux types d'événements : l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire. Les deux réponses sont basées sur la capacité de p53 à agir comme un facteur de transcription qui se lie à l'ADN et active des gènes spécifiques. Parmi les gènes ciblés se trouve le gène codant pour la protéine p21, membre d'une classe de molécules appelées inhibiteurs de Cdk car ils bloquent l'activité des complexes Cdk-cycline.

La protéine p21 inhibe le complexe Cdk-cycline qui phosphorylerait normalement Rb, interrompant ainsi le cycle cellulaire au point de restriction et donnant le temps de réparer les dommages à l'ADN. Dans le même temps, p53 active également la production d'enzymes de réparation de l'ADN.

Si les dommages ne peuvent pas être corrigés avec succès, p53 active alors les gènes qui produisent des protéines impliquées dans le déclenchement de la mort cellulaire par apoptose. Une protéine clé dans cette voie, appelée Puma (“modulateur de l'apoptose régulé à la hausse p53”), favorise l'apoptose en se liant à et en inactivant la protéine Bcl2, un inhibiteur normal de l'apoptose.

En déclenchant l'arrêt du cycle cellulaire ou la mort cellulaire en réponse à des dommages à l'ADN, la protéine p53 empêche les cellules génétiquement modifiées de proliférer et de transmettre les dommages aux générations cellulaires futures. Les mutations qui perturbent la fonction de p53 augmentent donc le risque de cancer car elles permettent aux cellules dont l'ADN est endommagé de survivre et de se reproduire.

Par exemple, les personnes qui héritent d'un gène p53 mutant d'un parent ont un risque élevé de développer un cancer car elles n'ont besoin que d'une mutation supplémentaire pour inactiver la deuxième copie du gène. Cette maladie héréditaire à haut risque est appelée syndrome de Li-Fraumeni.

Cependant, la plupart des mutations de p53 ne sont pas héréditaires, elles sont causées par l'exposition à des produits chimiques et à des radiations qui endommagent l'ADN. Pour ne citer que deux exemples, il a été découvert que les produits chimiques cancérigènes dans la fumée de tabac déclenchent des mutations ponctuelles dans le gène p53 des cellules pulmonaires, et il a été démontré que le rayonnement ultraviolet de la lumière du soleil provoque des mutations p53 dans les cellules de la peau.

Lorsque l'exposition à des produits chimiques cancérigènes ou à des radiations crée des mutations dans le gène p53, vous pouvez vous attendre à ce que les deux copies du gène doivent être inactivées avant que la protéine p53 fonctionnelle ne soit perdue. Dans certains cas, cependant, la mutation d'une copie du gène p53 peut être suffisante pour perturber la protéine p53, même lorsque l'autre copie du gène est normale.

L'explication apparente est que la molécule p53 est construite à partir de quatre chaînes protéiques liées ensemble pour former un tétramère. Comme le montre la figure 7, la présence d'une seule chaîne mutante dans un tel tétramère peut suffire à empêcher la protéine p53 de fonctionner normalement. Lorsqu'une mutation dans une copie du gène p53 provoque l'inactivation de la protéine p53 de cette manière, même en présence d'une copie normale du gène, on parle de mutation négative dominante.

La mutation du gène p53 n'est pas le seul mécanisme pour perturber la fonction p53, la protéine p53 peut également être ciblée directement par certains virus. Par exemple, le virus du papillome humain, dont l'oncoprotéine E7 inactive la protéine Rb, produit une autre molécule, appelée oncoprotéine E6, qui se lie à la protéine p53 et la cible pour la destruction.

La capacité du papillomavirus humain à provoquer le cancer est donc liée à sa capacité à bloquer l'action des protéines produites à la fois par les gènes suppresseurs de tumeur RB et p53.

Les Codes de gène suppresseur de tumeur APC pour une protéine qui inhibe la voie de signalisation Wnt :

Le prochain suppresseur de tumeur à discuter est, comme le gène p53, une cible fréquente pour les mutations cancérigènes dans ce cas, cependant, les cancers surviennent principalement dans un organe, à savoir le côlon. Le gène en question, appelé gène APC, est le suppresseur de tumeur. Les personnes atteintes de cette maladie héritent d'un gène APC défectueux qui provoque la croissance de milliers de polypes dans le côlon et confère un risque de près de 100 % de développer un cancer du côlon pour les individus qui vivent jusqu'à l'âge de 60 ans.

Bien que la polypose adénomateuse familiale soit assez rare, représentant moins de 1% de tous les cancers du côlon, les mutations APC sont également associées aux formes les plus courantes de cancer du côlon qui surviennent chez les personnes sans antécédents familiaux de la maladie. En fait, des études récentes suggèrent qu'environ les deux tiers de tous les cancers du côlon impliquent des mutations de l'APC.

Le gène APC code pour une protéine impliquée dans la voie Wnt, un mécanisme de signalisation qui joue un rôle prépondérant dans l'activation de la prolifération cellulaire au cours du développement embryonnaire. Comme le montre la figure 8, le composant central de la voie Wnt est une protéine appelée β-caténine. Normalement, la -caténine est empêchée de fonctionner par un complexe de destruction multiprotéique qui se compose de la protéine APC combinée avec les protéines axine et glycogène synthase kinase 3 (GSK3).

Lorsqu'elle est assemblée dans un tel complexe APC-axine-GSK3, la GSK3 catalyse la phosphorylation de la -caténine. La -caténine phosphorylée devient alors une cible pour une ubiquitine ligase qui la fixe à l'ubiquitine, marquant ainsi la -caténine phosphorylée pour la dégradation par les protéasomes. Le résultat net est une faible concentration de -caténine, ce qui rend la voie Wnt inactive.

La voie Wnt est activée par des molécules de signalisation appelées protéines Wnt, qui se lient aux récepteurs Wnt de la surface cellulaire et les activent. Les récepteurs activés stimulent un groupe de protéines qui inhibent le complexe de destruction axine-APC-GSK3 et empêchent ainsi la dégradation de la -caténine. La -caténine qui s'accumule entre ensuite dans le noyau et interagit avec des facteurs de transcription qui activent une variété de gènes, dont certains stimulent la prolifération cellulaire.

Des mutations provoquant une activation anormale de la voie Wnt ont été détectées dans de nombreux cancers. La plupart d'entre eux sont des mutations de perte de fonction du gène APC qui sont soit héréditaires, soit, plus communément, déclenchées par des cancérogènes environnementaux.L'absence de protéine APC fonctionnelle qui en résulte empêche l'assemblage du complexe axine-APC-GSK3 et la β-caténine s'accumule donc, bloquant la voie Wnt en position marche et envoyant à la cellule un signal persistant de division.

iv. Les Codes du gène suppresseur de tumeur PTEN pour une protéine qui inhibe la voie de signalisation PI3K-Akt:

La prolifération cellulaire est contrôlée par un réseau interconnecté de voies avec de nombreuses branches et composants partagés. Un bon exemple est fourni par les facteurs de croissance qui activent la voie Ras-MAPK. Lorsqu'un facteur de croissance se lie à un récepteur qui active la signalisation Ras-MAPK, le récepteur active généralement plusieurs autres voies en même temps.

L'une de ces voies supplémentaires, appelée voie PI3K-Akt, implique une enzyme appelée phosphatidylinositol 3-kinase (en abrégé PI 3-kinase ou PI3K). Comme le montre la figure 9, la PI 3-kinase subit une activation lorsqu'elle se lie aux tyrosines phosphorylées trouvées dans les récepteurs qui ont été stimulés par la liaison au facteur de croissance.

Un mécanisme similaire est impliqué dans le déclenchement de la voie Ras-MAPK. La PI 3-kinase catalyse ensuite l'ajout d'un groupe phosphate à un lipide de la membrane plasmique appelé PIP2 (phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate), qui convertit le PIP2 en PIP3 (phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate).

PÉPIN3 à son tour, recrute des protéines kinases à la surface interne de la membrane plasmique, conduisant à la phosphorylation et à l'activation d'une protéine kinase appelée Akt. Grâce à sa capacité à catalyser la phosphorylation de plusieurs protéines cibles clés, Akt supprime l'apoptose et inhibe l'arrêt du cycle cellulaire. L'effet net de la voie de signalisation PI3K-Akt est donc de favoriser la survie et la prolifération cellulaire.

Des dysfonctionnements de la signalisation PI3K-Akt ont été détectés dans un certain nombre de cancers différents. Par exemple, l'amplification du gène AKT se produit dans certains cancers de l'ovaire et du pancréas, et un oncogène v-akt codant pour une protéine Akt mutante est présent dans un rétrovirus animal qui provoque des cancers du thymus chez la souris. Dans de tels cas, une production ou une activité excessive de la protéine Akt conduit à une hyperactivité de la voie PI3K-Akt et donc à une amélioration de la prolifération et de la survie cellulaires.

Inversement, les inhibiteurs de la signalisation PI3K-Akt peuvent fonctionner comme des suppresseurs de tumeurs. Un exemple frappant est PTEN, une enzyme qui élimine un groupe phosphate de PIP3 et abolit ainsi sa capacité à activer Akt. Dans les cellules qui ne sont pas stimulées par des facteurs de croissance, la concentration intracellulaire de PIP3 est maintenu bas par l'action de PTEN et la voie PI3K-Akt est donc inactive.

Lorsque des mutations de perte de fonction perturbent la capacité de produire du PTEN, la cellule ne peut pas dégrader le PIP3 efficacement et sa concentration augmente. Le PIP qui s'accumule3 active à son tour Akt, conduisant ainsi à une prolifération et une survie cellulaires améliorées (même en l'absence de facteurs de croissance). Des mutations qui réduisent l'activité de PTEN se trouvent dans jusqu'à 50 % des cancers de la prostate et des glioblastomes, 35 % des cancers de l'endomètre utérin et, à des degrés divers, dans les cancers de l'ovaire, du sein, du foie, du poumon, du rein, de la thyroïde et lymphoïde.

v. Certains codes de gènes suppresseurs de tumeurs pour les composants de la signalisation TGFβ-Smad Sentier:

Les facteurs de croissance sont généralement considérés comme des molécules qui stimulent la prolifération cellulaire, mais certains facteurs de croissance ont l'effet inverse : ils inhibent la prolifération cellulaire. Un exemple est le facteur de croissance transformant β (TGFβ), une protéine qui peut soit stimuler soit inhiber la prolifération cellulaire, selon le type de cellule et le contexte. Le TGFβ est particulièrement pertinent pour le développement tumoral car il s'agit d'un puissant inhibiteur de la prolifération des cellules épithéliales, et environ 90 % des cancers humains sont des carcinomes, c'est-à-dire des cancers d'origine épithéliale.

Le TGFβ exerce ses effets inhibiteurs sur la prolifération cellulaire via la voie TGFβ-Smad illustrée sur la figure 10. La première étape de cette voie est la liaison de TGFβ à un récepteur de surface cellulaire. Comme de nombreux autres récepteurs de facteurs de croissance, les récepteurs du TGFβ catalysent les réactions de phosphorylation des protéines, bien que dans ce cas, les acides aminés sérine et thréonine plutôt que tyrosine soient phosphorylés.

Le TGFβ se lie à deux types de récepteurs, appelés récepteurs de type I et de type II, situés à la surface de ses cellules cibles. Lors de la liaison du TGFβ, les récepteurs de type II phosphorylent les récepteurs de type I. Les récepteurs de type I phosphorylent ensuite une classe de protéines appelées Smads, qui se lient à une protéine supplémentaire (un « co-Smad ») et se déplacent dans le noyau.

Une fois à l'intérieur du noyau, le complexe Smad active l'expression de gènes qui inhibent la prolifération cellulaire. Deux gènes clés produisent la protéine p15 et la protéine p21, qui fonctionnent toutes deux comme des inhibiteurs de Cdk.

Les protéines p15 et p21 arrêtent la progression dans le cycle cellulaire en inhibant les complexes Cdk-cycline dont les actions sont nécessaires pour traverser les points de transition clés du cycle.

Les composants de la voie de signalisation TGFβ-Smad sont fréquemment inactivés dans les cancers humains. Par exemple, les mutations de perte de fonction du récepteur TGFβ sont courantes dans les cancers du côlon et de l'estomac, et surviennent également dans certains cancers du sein, de l'ovaire et du pancréas.

Des mutations de perte de fonction dans les protéines Smad sont également observées dans une variété de cancers, dont 50 % de tous les cancers du pancréas et environ 30 % des cancers du côlon. De telles preuves indiquent que les gènes codant pour les récepteurs de TGFβ et les Smads sont tous deux considérés comme des suppresseurs de tumeurs.

vi. Un gène produit deux protéines suppresseurs de tumeur : p16 et ARF:

Jusqu'à présent, cet article a décrit la relation entre les gènes suppresseurs de tumeurs et plusieurs voies de signalisation pour inhiber la prolifération cellulaire ou favoriser la mort cellulaire. Le prochain suppresseur de tumeur à couvrir, connu sous le nom de gène CDKN2A, présente la propriété assez inhabituelle de coder pour deux protéines différentes qui agissent indépendamment sur deux de ces voies, la voie Rb et la voie p53.

Comment le gène CDKN2A produit-il deux protéines suppresseurs de tumeurs totalement différentes ? Parce que le code génétique est lu trois bases à la fois, changer le point de départ d'un ou deux nucléotides changera complètement le message contenu dans une séquence de bases.

Par exemple, la séquence AAAGGGCCC peut être lue dans trois cadres de lecture différents en commençant par la première, la deuxième ou la troisième base, c'est-à-dire en commençant par AAA-GGG. . ., AAG-GGC … ou AGG-GCC …, respectivement. Un changement dans le cadre de lecture normal crée généralement un message brouillé qui ne code pas pour une protéine fonctionnelle. Dans la facilité du gène CDKN2A, cependant, un changement dans le cadre de lecture conduit à la production d'une protéine alternative qui est entièrement fonctionnelle.

La première des deux protéines produites par le gène CDKN2A est la protéine pl6 (également appelée INK4a), un inhibiteur de Cdk qui supprime l'activité du complexe Cdk-cycline qui phosphoryle normalement la protéine Rb. Les mutations de perte de fonction affectant p16 conduisent à une activité excessive de Cdk-cycline et à une phosphorylation inappropriée de Rb. Étant donné que la forme phosphorylée de Rb ne peut pas restreindre le cycle cellulaire au point de restriction, le résultat net est une perte de contrôle du cycle cellulaire.

La seconde protéine produite par le gène CDKN2A est appelée protéine ARF (pour Alternative Reading Frame). Bien qu'elles soient produites par le même gène, p16 et ARF sont des protéines complètement différentes ne présentant aucune similitude de séquence. Alors que p16 est un inhibiteur de Cdk, l'ARF se lie à et favorise la dégradation de Mdm2, l'ubiquitine ligase qui cible normalement p53 pour la destruction en la marquant avec de l'ubiquitine (voir les figures 5 et 6).

En favorisant la dégradation de Mdm2, l'ARF facilite la stabilisation et l'accumulation de p53. Inversement, les mutations de perte de fonction affectant l'ARF interfèrent avec la capacité de p53 à s'accumuler et à remplir sa fonction en déclenchant l'arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire.

Le gène CDKN2A influence donc la prolifération et la survie des cellules par l'intermédiaire de deux protéines indépendantes : la protéine p16, qui est requise pour une signalisation Rb appropriée, et la protéine ARF, qui est requise pour une signalisation p53 appropriée (Figure 11).

Des mutations de perte de fonction dans CDKN2A ont été observées dans de nombreux cancers humains, dont 15 % à 30 % de tous les cancers provenant du sein, du poumon, du pancréas et de la vessie. La suppression des deux copies du gène CDKN2A, qui conduit à l'absence totale des protéines p16 et ARF, est courante dans de tels cas.

2. Essai sur les gènes suppresseurs de tumeurs : (environ 2500 mots)

Rôles dans la réparation de l'ADN et la stabilité génétique:

Bien qu'ils soient impliqués dans une variété de voies de signalisation différentes, les gènes suppresseurs de tumeur discutés jusqu'à présent partagent une caractéristique fondamentale en commun. Ils produisent des protéines dont la fonction normale est d'inhiber la prolifération et la survie des cellules. Les mutations de perte de fonction dans de tels gènes ont donc l'effet inverse, à savoir une augmentation de la prolifération et de la survie cellulaire.

Un deuxième groupe de suppresseurs de tumeurs agit par leurs effets sur la réparation de l'ADN et le maintien de l'intégrité des chromosomes. Contrairement aux gènes qui exercent des effets directs sur la prolifération cellulaire et dont l'inactivation peut conduire directement à la formation de tumeurs, l'inactivation des gènes impliqués dans la maintenance et la réparation de l'ADN agit indirectement en permettant un taux de mutation accru pour tous les gènes. Ce taux de mutation accru augmente à son tour la probabilité que des altérations surviennent dans d'autres gènes qui affectent directement la prolifération cellulaire.

Les termes gardiens et gardiens sont utilisés pour distinguer ces deux classes de gènes suppresseurs de tumeurs. Les suppresseurs de tumeur décrits dans la première partie de cet article, qui exercent des effets directs sur la prolifération et la survie cellulaires, sont considérés comme des « gardiens de la porte » car la perte de ces gènes ouvre directement les portes de la formation de tumeurs.

Les suppresseurs de tumeur impliqués dans la maintenance et la réparation de l'ADN, d'autre part, sont des "gardiens" qui préservent l'intégrité du génome et dont l'inactivation entraîne des mutations dans d'autres gènes (y compris les gardiens) qui déclenchent réellement le développement du cancer. Nous examinerons les fonctions de certains de ces gènes gardiens.

je. Les gènes impliqués dans l'excision et la réparation des mésappariements aident à prévenir l'accumulation d'erreurs d'ADN localisées:

Les cellules cancéreuses accumulent des mutations à des taux qui peuvent être des centaines voire des milliers de fois supérieurs à la normale. Cette condition, appelée instabilité génétique, ne perturbe pas à elle seule les contrôles normaux de la prolifération cellulaire.

En fait, la plupart des mutations qui surviennent dans les cellules génétiquement instables sont susceptibles d'être des mutations nocives qui entravent la survie des cellules. Mais des taux de mutation élevés augmentent également la probabilité que des mutations occasionnelles surviennent, permettant aux cellules d'échapper aux contraintes normales sur la prolifération et la survie cellulaires.

Les cellules qui subissent au hasard de telles mutations auront tendance à devenir trop grandes pour leurs voisines, une première étape importante dans le développement du cancer. Des taux de mutation accrus facilitent également la progression tumorale dans laquelle les cellules acquièrent des traits supplémentaires - par exemple, un taux de croissance plus rapide, une invasivité accrue, la capacité de survivre dans la circulation sanguine, la résistance aux attaques immunitaires, la capacité de se développer dans d'autres organes, la résistance aux médicaments et l'évasion de mécanismes de déclenchement de la mort - qui permettent aux cancers de devenir de plus en plus agressifs.

L'instabilité génétique se présente sous plusieurs formes différentes qui diffèrent par leurs mécanismes sous-jacents. Le type le plus simple est causé par des défauts dans les mécanismes de réparation de l'ADN que les cellules utilisent pour corriger des erreurs localisées impliquant un ou quelques nucléotides. Ces erreurs localisées résultent généralement soit de l'exposition à des agents endommageant l'ADN, soit d'erreurs d'appariement des bases qui se produisent pendant la réplication de l'ADN.

Il existe deux types de mécanismes de réparation utilisés pour corriger de telles erreurs. La réparation par excision est capable de réparer les bases anormales créées par l'exposition à des agents endommageant l'ADN, et la réparation des mésappariements est utilisée pour corriger les bases appariées de manière inappropriée qui surviennent spontanément lors de la réplication de l'ADN.

Les personnes qui héritent de mutations de perte de fonction impliquant des gènes requis pour l'un ou l'autre de ces mécanismes de réparation présentent un risque accru de cancer. Par exemple, des mutations héréditaires dans les gènes de réparation par excision provoquent le xeroderma pigmentosum, un syndrome de cancer héréditaire impliquant un risque extrêmement élevé de cancer de la peau.

De la même manière, des mutations héréditaires dans les gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation des mésappariements sont responsables du cancer du côlon héréditaire sans polypose (HNPCC), un syndrome héréditaire associé à un risque élevé de cancer du côlon.

Bien que ces deux syndromes héréditaires impliquent une augmentation frappante du risque de cancer, le xeroderma pigmentosum présente un mode de transmission récessif et le HNPCC présente un mode de transmission dominant. En d'autres termes, hériter d'un risque élevé de cancer nécessite deux copies défectueuses d'un gène de réparation par excision, mais une seule copie défectueuse d'un gène de réparation des mésappariements.

La raison de cette différence semble être liée au nombre d'étapes nécessaires pour créer une instabilité génétique dans les deux cas (Figure 12). Chez une personne qui hérite d'un seul gène de réparation des mésappariements défectueux, tout ce qui est nécessaire pour commencer à accumuler des erreurs d'ADN à un taux élevé est que la deuxième copie du gène subisse une mutation. Ce deuxième "hit" permettra immédiatement aux erreurs non corrigées de s'accumuler pendant la réplication normale de l'ADN en raison de l'absence de réparation des mésappariements.

En revanche, si une personne héritait d'un seul gène de réparation par excision défectueux, une mutation ultérieure de la deuxième copie du gène affaiblirait la réparation par excision mais n'entraînerait pas immédiatement l'accumulation de mutations.

Une troisième étape, à savoir l'exposition à un agent endommageant l'ADN tel que la lumière ultraviolette, est nécessaire pour réellement créer les mutations. Ainsi, plus d'étapes sont nécessaires pour créer une instabilité génétique impliquant une réparation par excision que ce n'est le cas pour la réparation des mésappariements.

Les mutations héréditaires des gènes nécessaires à l'excision ou à la réparation des mésappariements créent une augmentation spectaculaire du risque de certains cancers héréditaires, mais les mutations de ces deux classes de gènes sont moins importantes pour la plupart des formes de cancer non héréditaires.

Néanmoins, des mutations dans l'excision ou la réparation des mésappariements ont été détectées dans environ 15 % des cancers du côlon et dans plusieurs autres types de cancer, suggérant que des déficiences dans la réparation de l'ADN contribuent parfois aux instabilités génétiques observées dans les cancers non héréditaires.

Protéines produites par le Les gènes BRCA1 et BRCA2 aident à la réparation des cassures d'ADN double brin:

Un autre type d'instabilité génétique présenté par les cellules cancéreuses implique leur tendance à acquérir des anomalies grossières dans la structure et le nombre des chromosomes. De telles instabilités chromosomiques peuvent être causées par des défauts dans une variété de différents suppresseurs de tumeurs, y compris les gènes BRCA1 et BRCA2.

Les femmes qui héritent d'une mutation dans l'un des gènes BRCA présentent généralement un risque de cancer à vie de 40 à 80 % pour le cancer du sein et de 15 à 65 % pour le cancer de l'ovaire. On pensait initialement que les gènes BRCA1 et BRCA2 exerçaient leurs effets directement sur la prolifération cellulaire, mais des études ultérieures ont révélé qu'ils produisent des protéines impliquées dans les voies permettant de détecter les dommages à l'ADN et d'effectuer les réparations nécessaires.

Les deux gènes suppresseurs de tumeur BRCA codent pour de grosses protéines nucléaires qui se ressemblent peu. Un premier indice concernant leur rôle cellulaire est venu de l'observation que les cellules déficientes en l'une ou l'autre des protéines BRCA présentent un grand nombre d'anomalies chromosomiques, y compris des chromosomes brisés et des translocations chromosomiques.

La raison apparente de ces anomalies est que les deux protéines BRCA sont impliquées dans le processus par lequel les cellules réparent les cassures double brin de l'ADN. Les cassures double brin sont plus difficiles à réparer que les cassures simple brin car avec les cassures simple brin, le brin restant de la double hélice d'ADN reste intact et peut servir de matrice pour aligner et réparer le brin défectueux.

En revanche, les cassures double brin clivent complètement la double hélice d'ADN en deux fragments séparés et la machinerie de réparation est donc confrontée au problème d'identifier les deux fragments corrects et de rejoindre leurs extrémités cassées sans perdre aucun nucléotide.

Les deux principaux moyens de réparer les cassures double brin sont la jonction d'extrémité non homologue et la recombinaison homologue. Des deux mécanismes, la recombinaison homologue est moins sujette aux erreurs car elle utilise l'ADN présent dans le chromosome homologue non rompu pour servir de modèle pour guider la réparation de l'ADN du chromosome rompu.

La réparation des cassures double brin par recombinaison homologue est un processus complexe qui nécessite la participation d'un grand nombre de protéines différentes, dont BRCA1 et BRCA2. La voie est activée par la même kinase ATM dont le rôle dans la détection et la réponse aux dommages à l'ADN a été introduit plus haut dans cet article (voir Figure 5).

Nous avons déjà vu qu'en réponse à des dommages à l'ADN, la kinase ATM catalyse la phosphorylation de la protéine p53, qui arrête ensuite le cycle cellulaire pour laisser le temps à la réparation de se produire. La kinase ATM phosphoryle et active également plus d'une douzaine de protéines supplémentaires impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN, y compris BRCA1 et d'autres molécules nécessaires à la réparation des cassures double brin.

La figure 13 montre que le mécanisme de réparation des cassures double brin par recombinaison homologue comporte deux phases principales. Premièrement, un groupe de protéines appelé complexe exonucléase Rad50 élimine les nucléotides d'un brin de l'extrémité cassée d'une double hélice d'ADN pour exposer un segment simple brin sur le brin opposé.

Dans la deuxième phase, un assemblage multiprotéique appelé complexe de réparation Rad51 effectue une réaction d'« invasion de brins » dans laquelle le segment d'ADN simple brin exposé à l'extrémité de la molécule d'ADN brisé déplace l'un des deux brins du molécule d'ADN intacte utilisée comme matrice.

Dans cette étape, Rad51 enrobe d'abord l'ADN simple brin que le brin enduit envahit ensuite et se déplace le long de la double hélice d'ADN cible jusqu'à ce qu'il atteigne une séquence complémentaire. Une fois localisée, la séquence complémentaire est utilisée comme matrice pour guider la réparation de l'ADN rompu.

Bien que leurs rôles ne soient pas complètement compris, les protéines BRCA1 et BRCA2 sont toutes deux nécessaires pour une réparation efficace des cassures double brin. BRCA2 se lie étroitement et contrôle l'activité de Rad51, la protéine centrale responsable de l'invasion des brins lors de la réparation par recombinaison homologue.

BRCA1 est associé à la fois au complexe exonucléase Rad50 et au complexe de réparation Rad51. De plus, il est connu que l'ATM phosphoryle BRCA1 en réponse à des dommages à l'ADN, ce qui suggère que BRCA1 joue un rôle précoce dans l'activation de la voie de réparation des cassures double brin.

Les cellules déficientes en BRCA1 ou BRCA2 sont extrêmement sensibles aux agents cancérigènes qui produisent des cassures d'ADN double brin.Dans de telles cellules, les cassures double brin ne peuvent être réparées que par des mécanismes sujets aux erreurs, tels que la jonction d'extrémités non homologues, qui conduisent à des chromosomes cassés, réarrangés et transloqués. On pense que l'instabilité chromosomique qui en résulte joue un rôle important dans les risques de cancer présentés par les femmes qui héritent des mutations BRCA1 ou BRCA2.

Des mutations dans les gènes qui influencent le comportement du fuseau mitotique peuvent entraîner des instabilités chromosomiques:

Nous venons de voir comment des chromosomes brisés et transloqués apparaissent dans les cellules cancéreuses à la suite de mutations qui perturbent les gènes suppresseurs de tumeurs nécessaires à la réparation des cassures d'ADN double brin. Une autre anomalie chromosomique fréquemment observée dans les cellules cancéreuses est la tendance à perdre ou à gagner des chromosomes entiers, conduisant ainsi à des cellules aneuploïdes qui possèdent un nombre anormal de chromosomes (Figure 14).

Les différents mécanismes qui sous-tendent le développement de l'aneuploïdie commencent tout juste à être démêlés, mais des preuves suggèrent déjà l'existence de gènes suppresseurs de tumeurs dont la perte contribue à ce type d'instabilité chromosomique.

Pour expliquer le fonctionnement de ces suppresseurs de tumeurs, nous devons d'abord passer en revue les mécanismes normaux utilisés par les cellules pour trier et répartir les chromosomes au cours de la division cellulaire. Dans un cycle cellulaire normal, l'ADN chromosomique est d'abord répliqué pendant la phase S pour créer des copies en double de chaque chromosome, et les copies en double sont ensuite séparées en deux nouvelles cellules formées par la division cellulaire mitotique subséquente.

La séparation précise des chromosomes dupliqués est réalisée en attachant les chromosomes au fuseau mitotique, qui sépare et déplace les chromosomes de manière à garantir que chaque nouvelle cellule reçoive un ensemble complet de chromosomes (Figure 15).

Un moment critique se produit à la fin de la métaphase, lorsque les chromosomes s'alignent au centre du fuseau mitotique juste avant d'être morcelés dans les deux nouvelles cellules. Si le mouvement des chromosomes vers les pôles opposés du fuseau devait commencer avant que les chromosomes ne soient tous attachés au fuseau, une nouvelle cellule en formation pourrait recevoir des copies supplémentaires de certains chromosomes et aucune copie des autres.

Pour se protéger contre ce danger potentiel, les cellules possèdent un mécanisme de contrôle appelé point de contrôle du fuseau qui surveille l'attachement des chromosomes au fuseau et empêche le mouvement des chromosomes de commencer jusqu'à ce que tous les chromosomes soient correctement attachés. En l'absence d'un tel mécanisme, il n'y aurait aucune garantie que chaque nouvelle cellule en formation recevrait un ensemble complet de chromosomes (voir Figure 15, en bas à droite).

La clé du point de contrôle du fuseau est le complexe favorisant l'anaphase, un complexe multiprotéique qui déclenche le début de l'anaphase, le stade de la mitose lorsque les chromosomes se déplacent vers les pôles opposés du fuseau mitotique.

Comme le montre la figure 16a, le complexe favorisant l'anaphase initie le mouvement des chromosomes en activant la séparase, une enzyme qui décompose les protéines appelées cohésines qui maintiennent les chromosomes dupliqués ensemble. Tant qu'ils sont reliés entre eux par des cohésines, les chromosomes dupliés ne peuvent pas se séparer les uns des autres et se déplacer vers les pôles du fuseau opposés.

Pour éviter une séparation prématurée, les chromosomes qui ne sont pas encore attachés au fuseau mitotique envoient un signal d'attente qui inhibe le complexe favorisant l'anaphase, bloquant ainsi l'activation de la séparase. Le signal « wait » est transmis par des protéines appartenant aux familles Mad et Bub.

Les protéines Mad et Bub se lient aux chromosomes non attachés au fuseau mitotique et sont converties en un complexe multiprotéique Mad-Bub, qui inhibe le complexe promoteur de l'anaphase en bloquant l'action de l'un de ses activateurs essentiels, la protéine Cdc20 (voir Figure 16b).

Une fois que les chromosomes se sont tous attachés au fuseau, les protéines Mad et Bub ne sont plus converties en ce complexe inhibiteur et le complexe promoteur de l'anaphase est libre d'initier le début de l'anaphase.

Des mutations qui provoquent la perte ou l'inactivation des protéines Mad ou Bub ont été liées à certains types de cancer, ce qui indique que les gènes codant pour certaines des protéines Mad et Bub se comportent comme des gènes suppresseurs de tumeurs. Un manque de protéines Mad ou Bub causé par des mutations de perte de fonction dans ces gènes suppresseurs de tumeur perturbe le mécanisme d'attente et entrave la capacité du point de contrôle du fuseau à fonctionner correctement.

Dans de telles conditions, le mouvement des chromosomes vers les pôles du fuseau commence avant que tous les chromosomes ne soient correctement attachés au fuseau mitotique. Le résultat est un état d'instabilité chromosomique dans lequel la division cellulaire crée des cellules aneuploïdes dépourvues de certains chromosomes et possédant des copies supplémentaires des autres.

Une autre voie vers l'instabilité chromosomique implique le mécanisme responsable de l'assemblage du fuseau mitotique. La formation d'un fuseau mitotique nécessite deux petites structures appelées centrosomes, une située à chaque extrémité du fuseau (voir Figure 15). Les centrosomes favorisent l'assemblage des microtubules fusiformes, qui se forment dans l'espace entre les deux centrosomes. Les cellules cancéreuses possèdent souvent des centrosomes supplémentaires et produisent donc des fuseaux mitotiques aberrants.

Sur la figure 17, nous voyons une cellule cancéreuse avec trois centrosomes qui ont assemblé un fuseau à trois pôles. Les fuseaux multipolaires contenant trois pôles ou plus, qui sont rares dans les tissus normaux mais fréquents dans les cellules cancéreuses, contribuent au développement de l'aneuploïdie car ils ne peuvent pas trier avec précision les deux ensembles de chromosomes. Les cellules produites par mitose impliquant un fuseau anormal manqueront souvent de certains chromosomes et seront donc dépourvues des gènes suppresseurs de tumeur que les chromosomes manquants posséderaient normalement.

3. Essai sur les gènes suppresseurs de tumeurs : (environ 2000 mots)

Rôle de la mutation et de la non-mutation dans la conversion de cellules normales en cellules cancéreuses:

Les mutations dans les gènes liés au cancer et l'instabilité génétique qui facilite l'accumulation de telles mutations sont au cœur des mécanismes d'apparition des cancers.

Pourtant, on ne peut pas expliquer le comportement d'une tumeur maligne en invoquant uniquement des mutations génétiques. La dernière partie de cet article fournira un large aperçu du rôle joué non seulement par les mutations, mais aussi par les changements non mutationnels dans la conversion des cellules normales en cellules cancéreuses.

je. Les cancers varient dans leurs profils d'expression génique:

Les mutations qui créent des oncogènes ou perturbent la fonction des gènes suppresseurs de tumeurs sont au cœur du développement du cancer, mais elles n'expliquent pas tous les changements cellulaires qui accompagnent la conversion des cellules normales en cellules cancéreuses.

Bon nombre des propriétés présentées par les cellules cancéreuses ne sont pas déclenchées par des mutations génétiques, mais par l'activation (ou la désactivation) de l'expression de gènes normaux, entraînant ainsi une augmentation (ou une diminution) de la production de centaines de protéines différentes. Le terme changement épigénétique est utilisé pour désigner de telles altérations basées sur la modification de l'expression d'un gène plutôt que sur sa mutation.

La mesure des changements épigénétiques nécessite des techniques capables de surveiller l'expression de milliers de gènes simultanément. Un outil très puissant est la puce à ADN, une fine puce de verre ou de plastique de la taille d'un ongle qui a été repérée à des endroits fixes avec des milliers de fragments d'ADN correspondant à divers gènes d'intérêt.

Un seul microarray peut contenir 10 000 spots ou plus, chacun représentant un gène différent. Pour déterminer quels gènes sont exprimés dans une population cellulaire donnée, on commence par extraire des molécules d'ARN messager (ARNm), qui représentent les produits de la transcription génique. L'ARNm est ensuite copié avec la transcriptase inverse, une enzyme qui fait des copies d'ADN simple brin qui sont complémentaires en séquence à chaque ARNm.

L'ADN simple brin résultant (appelé ADNc pour ADN complémentaire) est ensuite attaché à un colorant fluorescent. Lorsque le microarray est baigné avec l'ADNc fluorescent, chaque molécule d'ADNc se lie ou s'hybride par appariement de bases complémentaires au spot contenant le gène spécifique auquel elle correspond.

La figure 18 illustre comment les puces à ADN peuvent être utilisées pour créer un profil d'expression génique qui compare les modèles d'expression génique dans les cellules cancéreuses et une population correspondante de cellules normales. Dans cet exemple particulier, deux colorants fluorescents sont utilisés : un colorant rouge pour marquer les ADNc dérivés de cellules cancéreuses et un colorant vert pour marquer les ADNc dérivés des cellules normales correspondantes.

Lorsque les ADNc rouge et vert sont mélangés et placés sur une puce à ADN, les ADNc rouges se lient aux gènes exprimés dans les cellules cancéreuses et les ADNc verts se lient aux gènes exprimés dans les cellules normales.

Les taches rouges représentent donc une expression plus élevée d'un gène dans les cellules cancéreuses, les taches vertes représentent une expression plus élevée d'un gène dans les cellules normales, les taches jaunes (causées par un mélange de fluorescence rouge et verte) représentent des gènes dont l'expression est à peu près la même, et les taches noires (absence de fluorescence) représentent des gènes exprimés dans aucun type de cellule.

Ainsi, l'expression relative de milliers de gènes dans les cellules cancéreuses et normales peut être comparée en mesurant l'intensité et la couleur de la fluorescence de chaque tache. De telles analyses ont révélé que l'expression de centaines de gènes différents est typiquement altérée dans les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales du même tissu. De plus, des variations importantes dans l'expression des gènes sont souvent détectées lorsque le même type de cancer est examiné chez différents patients.

Les changements dans l'expression des gènes généralement présentés par les cellules cancéreuses surviennent de plusieurs manières différentes. Un mécanisme bien documenté implique l'extinction épigénétique par méthylation de l'ADN, un processus dans lequel des groupes méthyle sont attachés à la base C dans l'ADN sur des sites où il est situé à côté de la base G.

Dans l'ADN des vertébrés, ces séquences -CG- sont préférentiellement situées près du début des gènes (environ la moitié de tous les gènes humains sont associés à des sites -CG-). Lorsque les séquences -CG- subissent une méthylation, la transcription des gènes adjacents est inhibée ou "silencieuse".

La plupart des sites -CG- ne sont pas méthylés dans les cellules normales, mais une méthylation importante est souvent observée dans les cellules cancéreuses, où elle conduit au silence inapproprié d'une variété de gènes différents. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont fréquemment parmi les gènes à réduire au silence par ce mécanisme.

En fait, les gènes suppresseurs de tumeurs des cellules cancéreuses sont inactivés par silençage épigénétique au moins aussi souvent qu'ils le sont par mutation de l'ADN. La perte de fonction des gènes par méthylation inappropriée peut donc être aussi importante pour les cellules cancéreuses que la perte de fonction induite par mutation.

ii. Le cancer du côlon illustre comment une série de mutations par étapes peut conduire à une malignité:

Le cancer survient via un processus en plusieurs étapes dans lequel les propriétés cellulaires changent progressivement au fil du temps à mesure que les mutations confèrent de nouveaux traits qui confèrent des avantages sélectifs aux cellules dans lesquelles elles surviennent.

Maintenant que nous avons décrit les principales classes de gènes liés au cancer et les voies moléculaires auxquelles ils participent, il convient de revenir au concept de cancérogenèse en plusieurs étapes pour voir comment une séquence spécifique de mutations génétiques peut conduire au cancer.

Les estimations actuelles indiquent qu'il existe plus de 100 oncogènes différents et plusieurs dizaines de gènes suppresseurs de tumeurs. Pour qu'un cancer survienne, il suffit rarement d'avoir un défaut dans un seul de ces gènes, et il n'est pas nécessaire qu'un grand nombre soit impliqué.

Au lieu de cela, chaque type de cancer a tendance à être caractérisé par une petite poignée de mutations impliquant l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs ainsi que la conversion de proto-oncogènes en oncogènes. En d'autres termes, la création d'une cellule cancéreuse nécessite généralement que les freins à la croissance cellulaire (gènes suppresseurs de tumeurs) soient libérés et que les accélérateurs de la croissance cellulaire (oncogènes) soient activés.

Ce principe est bien illustré par la progression progressive vers la malignité observée dans le cancer du côlon. Les scientifiques ont isolé l'ADN d'un grand nombre de patients atteints de cancer du côlon et l'ont examiné pour la présence de mutations. Le schéma le plus courant à détecter est la présence d'un oncogène KRAS (un membre de la famille des gènes RAS) accompagné de mutations de perte de fonction dans les gènes suppresseurs de tumeur APC, p53 et SMAD4.

Les cancers du côlon à croissance rapide ont tendance à présenter les quatre altérations génétiques, alors que les tumeurs bénignes n'en ont qu'une ou deux, ce qui suggère que les mutations des quatre gènes se produisent de manière progressive, en corrélation avec un comportement de plus en plus agressif.

Comme le montre la figure 19, la première mutation à être détectée en routine est la perte de fonction du gène APC, qui se produit fréquemment dans les petits polypes avant même que le cancer n'apparaisse. Des mutations dans KRAS ont tendance à être observées lorsque les polypes grossissent, et des mutations dans SMAD4 et p53 apparaissent généralement lorsque le cancer commence enfin à se développer.

Ces mutations, cependant, ne se produisent pas toujours dans la même séquence ou avec le même ensemble exact de gènes. Par exemple, des mutations APC sont présentes dans environ les deux tiers de tous les cancers du côlon, ce qui signifie que le gène APC est normal dans un cas sur trois.

L'analyse de tumeurs contenant des gènes APC normaux a révélé que beaucoup d'entre elles possèdent des oncogènes qui produisent une forme anormale et hyperactive de -caténine, une protéine qui, comme la protéine APC, est impliquée dans la signalisation Wnt (voir Figure 8).

Parce que l'APC inhibe la voie Wnt et que la -caténine la stimule, les mutations conduisant à la perte d'APC et les mutations qui créent des formes hyperactives de β-caténine ont le même effet de base. Les deux améliorent la prolifération cellulaire en augmentant l'activité de la voie Wnt.

Une autre voie fréquemment perturbée dans le cancer du côlon est la voie TGFβ-Smad, qui inhibe plutôt qu'elle ne stimule la prolifération des cellules épithéliales. Des mutations de perte de fonction dans les gènes codant pour des composants de cette voie, tels que le récepteur TGFβ ou Smad4, sont couramment détectées dans les cancers du côlon. De telles mutations perturbent l'activité d'inhibition de la croissance de la voie TGFβ-Smad et contribuent ainsi à une prolifération cellulaire accrue.

Dans l'ensemble, le principe général illustré par les diverses mutations du cancer du côlon est que différents gènes suppresseurs de tumeurs et oncogènes peuvent affecter la même voie, et c'est la perturbation de voies de signalisation particulières qui est importante dans les cellules cancéreuses plutôt que les mutations génétiques particulières par lesquelles le la rupture est atteinte (tableau 2).

iii. Les différentes causes de cancer peuvent être réunies dans un modèle unique:

Le cancer du côlon illustre comment les cellules normales peuvent être converties en cellules cancéreuses par un petit nombre de modifications génétiques, chacune affectant une voie particulière et conférant un certain type d'avantage sélectif. Bien sûr, le cancer du côlon n'est qu'un parmi des dizaines de cancers humains différents, et les quelques gènes couramment mutés dans le cancer du côlon ne sont qu'une infime fraction des plus de 100 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs différents.

Lorsque différents types de tumeurs sont comparés, on constate que différentes combinaisons de mutations génétiques peuvent conduire au cancer et que chaque type de cancer a tendance à présenter ses propres schémas de mutation caractéristiques.

Malgré cette variabilité, un certain nombre de principes communs sont apparents dans les différentes voies d'accès au cancer. Un aperçu est fourni par le modèle illustré à la figure 20, qui commence par les quatre principales causes de cancer : les produits chimiques, les rayonnements, les agents infectieux et l'hérédité.

Chacun de ces quatre facteurs contribue au développement de la malignité. Bien que les détails puissent différer, l'essentiel est que d'une manière ou d'une autre, chacune des quatre causes de cancer entraîne des altérations de l'ADN.

Dans le cas de virus qui introduisent des oncogènes spécifiques dans les cellules ou de syndromes cancéreux résultant de défauts génétiques héréditaires, les altérations de l'ADN impliquent un gène spécifique. La plupart des mutations de l'ADN induites par les cancérogènes, en revanche, sont aléatoires. Plus la dose et la puissance du cancérogène sont élevées, plus les dommages à l'ADN sont importants et donc plus la probabilité qu'une mutation aléatoire perturbe un gène critique soit grande.

Mais les gènes critiques (proto-oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs) ne représentent qu'une infime fraction de l'ADN chromosomique, donc la nature aléatoire de la mutation signifie que la chance joue un rôle important si deux personnes sont exposées à la même dose d'un cancérogène, on peut développer un cancer tandis que l'autre ne le fait pas simplement parce que des mutations aléatoires endommagent un proto-oncogène critique ou un gène suppresseur de tumeur chez l'individu malchanceux.

La nature aléatoire de la mutation contribue à la longue période de temps habituellement nécessaire au développement du cancer. De plus, lorsque les mécanismes de réparation de l'ADN et les points de contrôle des dommages à l'ADN fonctionnent correctement, de nombreuses mutations sont soit réparées, soit les cellules les contenant sont détruites par apoptose. Pris ensemble, ces considérations peuvent aider à expliquer pourquoi le cancer est en grande partie une maladie de la vieillesse.

Pour qu'un cancer se développe, les cellules doivent accumuler progressivement une série par étapes de mutations appropriées impliquant l'inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs ainsi que la conversion de proto-oncogènes en oncogènes.


Cancer gastrique : progrès récents de la classification moléculaire, disparité raciale et implications pour la gestion

L'adénocarcinome gastrique reste une tumeur maligne agressive et mal comprise avec une présentation et une biologie tumorale hétérogènes. La classification histologique et anatomique actuelle s'est avérée inefficace pour orienter le traitement, avec seulement une amélioration marginale des résultats au fil du temps. De plus, la variation de la présentation et de la maladie parmi les groupes raciaux et ethniques amplifie la complexité de ce cancer. Une compréhension de la variabilité clinique et moléculaire est importante pour un traitement efficace. Les progrès récents de la biologie moléculaire ont permis de mieux définir les sous-types de cancer gastrique. Nous examinons systématiquement la littérature récente sur la classification moléculaire de l'adénocarcinome gastrique et les implications de gestion associées, en mettant l'accent sur les populations hispaniques et amérindiennes.

L'adénocarcinome gastrique est la troisième cause de décès par cancer dans le monde et est responsable de 723 000 décès par an. 1 Plus de 90 % des cancers gastriques sont des adénocarcinomes, et la classification clinique actuelle repose sur l'histologie selon le type de Laurén (intestinal ou diffus) 2 et par amplification HER2/neu. Bien que cette classification soit généralement associée à la réactivité et aux résultats du traitement, elle ne tient pas compte de la nature hétérogène de la maladie et ne permet pas d'identifier les patients susceptibles de bénéficier de nouvelles thérapies.

Les efforts de séquençage à grande échelle ont caractérisé le paysage génomique du cancer gastrique et ont permis une meilleure catégorisation de l'hétérogénéité clinique chez les patients atteints de cancer gastrique. Les études Cancer Genome Atlas (TCGA) et Asian Cancer Research Group (ACRG) ont défini des sous-types moléculaires distincts de cancer gastrique sur la base d'un profil de mutation et d'une analyse d'expression.Bien que ces études aient fourni un nouveau schéma pour la classification des cancers gastriques, l'application clinique de ces critères commence seulement à être délimitée. Actuellement, l'utilisation de marqueurs moléculaires est limitée au dépistage du risque génétique et de la réponse possible au traitement dans le cadre métastatique. Cependant, l'utilité clinique de ces groupes moléculaires peut s'avérer utile dans le développement de médicaments et le traitement individualisé des patients atteints de cancer gastrique.

Cette revue détaille les différentes stratégies de classification qui ont été appliquées au cancer gastrique et leurs applications cliniques actuelles, y compris les sous-types histologiques, les marqueurs moléculaires et les classes génomiques. De plus, les limites de chacun sont discutées, avec un accent particulier sur la généralisation aux groupes minoritaires qui n'ont pas été inclus dans les études marquantes.

La classification historique du cancer gastrique était basée sur les caractéristiques microscopiques et l'expression de marqueurs sélectionnés. L'évaluation microscopique reste le moyen dominant de différencier les tumeurs gastriques étant donné sa facilité d'utilisation, son faible coût et sa disponibilité immédiate.

La classification de Laurén est la classification histologique du cancer gastrique la plus couramment appliquée et acceptée que les pathologistes et les médecins utilisent aujourd'hui. Cette classification a été proposée à l'origine en 1965 après que Lauren a examiné 1 344 patients atteints de cancer gastrique en Finlande. 2 Deux catégories composent la classification : intestinale et diffuse. La désignation est attribuée subjectivement en fonction de l'aspect histologique dominant de la tumeur. Les cancers de l'intestin et de l'estomac diffus présentent de nombreuses différences de pathologie, d'épidémiologie et d'étiologie. Les tumeurs de type intestinal forment des structures semblables à des glandes, se développent chez les patients atteints de gastrite atrophique sévère et sont fortement associées à une métaplasie intestinale. 3 Gastrite atrophique sévère et métaplasie intestinale causées par Helicobacter pylori L'infection est fortement associée au développement d'un cancer gastrique de type intestinal. 4 D'autre part, le cancer gastrique de type diffus est associé à une désagrégation cellulaire, une mauvaise différenciation, une résistance au traitement et un résultat inférieur. Bien que cette classification histologique ait été largement utilisée au cours des cinq dernières décennies, son utilité est limitée car elle ne parvient pas à englober l'importante complexité génétique qui existe. Plusieurs marqueurs moléculaires, dont HER2/neu, CHD1, et les gènes de réparation des mésappariements (MMR), ont démontré une utilité clinique spécifique pour guider le traitement.

La protéine HER2, membre de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique, est surexprimée/amplifiée dans de nombreux types de cancers humains, notamment du sein, de l'estomac, du côlon, de la vessie, du poumon et de l'utérus. Dans le cancer gastrique, l'incidence de la surexpression de HER2 a été rapportée à environ 9 % à 38 %. La surexpression de HER2 est la plus élevée dans les tumeurs de la jonction gastro-œsophagienne ou du cardia de l'estomac par rapport aux tumeurs qui surviennent plus distalement dans l'estomac. La positivité HER2 est observée principalement dans les tumeurs de type intestinal et a une faible prévalence dans le cancer gastrique de type diffus (32 % v 6%). 5 La mutation HER2 comme cible thérapeutique dans le cancer gastrique a été reconnue après la publication de l'essai Trastuzumab for Gastric Cancer, 6 qui a conduit à l'approbation par la Food and Drug Administration du trastuzumab comme première option thérapeutique ciblée dans le cancer gastrique.

Plusieurs mutations ont été associées à une apparition précoce de cancer gastrique de type diffus. Mutations héréditaires du gène de la E-cadhérine (CDH1) ont été initialement décrites chez trois familles maories de Nouvelle-Zélande atteintes d'un cancer gastrique familial 7 et ont par la suite été décrites dans d'autres parties du monde. Patients avec CDH1 les mutations ont une histologie décrite comme des cancers gastriques diffus avec des chevalières et un pronostic particulièrement sombre. La sous-expression de la E-cadhérine est associée à la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT), un marqueur pronostique de mauvais résultats cliniques. Le cancer gastrique diffus héréditaire est transmis génétiquement comme un trait autosomique dominant avec une pénétrance élevée. Chez les jeunes patients atteints d'un cancer gastrique diffus, la recherche de la E-cadhérine (CDH1) mutation génique ou la -E-caténine (CTNNA1) la mutation du gène est importante en raison du rôle de chacun dans le cancer gastrique diffus héréditaire. 7,8 Découverte du CDH1 la mutation devrait inciter à un conseil génétique et à des tests pour les membres de la famille. Une gastrectomie totale prophylactique doit être envisagée pour tous CDH1 porteurs de mutations en raison du risque élevé de cancer gastrique invasif de type diffus et du manque de surveillance fiable. 9

En plus de CDH1 mutation, RHOA des mutations génétiques ont été décrites chez des patients asiatiques atteints d'un cancer gastrique qui entraînent un phénotype EMT similaire. 10,11 Au-delà CDH1- et RHOAcancer gastrique lié au syndrome de Lynch, le cancer gastrique lié au syndrome de Lynch a des considérations cliniques importantes.

Le syndrome de Lynch est caractérisé par un risque significativement accru de cancer de l'endomètre colorectal et d'autres tumeurs malignes, y compris le cancer gastrique. 12 Il s'agit d'une mutation autosomique dominante dans l'un des nombreux gènes MMR de l'ADN. Environ 15 % des cancers gastriques semblent avoir une instabilité des microsatellites (MSI) associée à une mutation des gènes MMR. Les recommandations de dépistage du cancer gastrique pour le syndrome de Lynch comprennent une œsophagogastroduodénoscopie avec biopsie gastrique aléatoire commençant à l'âge de 30 ans, avec une surveillance continue tous les 2 à 3 ans, pour les patients présentant des caractéristiques à haut risque (définies comme la présence d'atrophie gastrique, de métaplasie intestinale, d'antécédents familiaux positifs , et l'origine ethnique asiatique). 13 Parce que les patients atteints du syndrome de Lynch ont un MSI élevé et, par conséquent, un niveau accru de néoantigènes tumoraux, les inhibiteurs de points de contrôle offrent une nouvelle approche pour cibler ces cancers. L'un de ces inhibiteurs de point de contrôle, le pembrolizumab, a été approuvé pour les patients atteints de tumeurs solides avancées et de MSI. En plus du statut MMR, le statut d'expression de PD-L1 est un facteur important pour la sélection du traitement chez les patients atteints d'une maladie métastatique.

Avec ces avancées génétiques et d'autres, le besoin d'une nouvelle classification moléculaire qui intègre le paysage moléculaire émergent du cancer gastrique est devenu nécessaire. Cette classification émergente proposée par le TCGA et l'ACRG identifie les voies dérégulées et les mutations géniques candidates dans chaque sous-type et peut faciliter le développement de médicaments dans des sous-ensembles spécifiques de cancer gastrique.

Virus d'Epstein-Barr (EBV 9 % des patients) : Caractérisées par une positivité à l'EBV, ces tumeurs présentaient une prévalence plus élevée d'hyperméthylation du promoteur de l'ADN (y compris CDKN2A hyperméthylation du promoteur dans toutes les tumeurs), fréquente PIK3CA (80%), ARID1A (55 %), et BCOR (23%) mutations. Les tumeurs EBV-positives avaient une prévalence plus élevée d'hyperméthylation de l'ADN que tous les cancers rapportés par TCGA. Une amplification du locus 9p24.1, qui contient des gènes codant pour JAK2, PD-L1 et PD-L2, a été observée dans 15 % des tumeurs. Les cancers gastriques EBV étaient principalement localisés dans le fond ou le corps gastrique (62%). Une survie prolongée a été associée à des cancers gastriques EBV-positifs. 15

MSI (22 % des patients) : le MSI était associé à un génome hypermuté, à une hyperméthylation de l'ADN et à l'extinction de la MLH1. Elle a été observée plus souvent chez les patients plus âgés (âge médian, 72 ans) et des mutations dans PIK3CA (42 %) sont fréquents.

Génomiquement stable (GS 20 % des patients) : les cancers GS avaient une faible charge de mutation et de faibles aberrations du nombre de copies somatiques. Cliniquement, ce groupe présentait une maladie plus agressive, avec 73% des tumeurs possédant une histologie diffuse, et était enrichie en somatiques. CDH1 mutations (37 %), RHOA mutations (30 %) et réarrangements CLDN18-ARHGAP (30 %). RHOA les mutations et les réarrangements CLDN18-ARHGAP étaient mutuellement exclusifs, et les deux (en affectant les protéines RHOA) entraînent des schémas de croissance disparates et un manque de cohésion cellulaire qui caractérisent les tumeurs diffuses.

Instabilité chromosomique (CIN 50 % des patients) : les tumeurs CIN présentaient des aberrations du nombre de copies somatiques élevées et étaient associées à une histologie intestinale. TP53 les mutations étaient fréquentes (73 % des tumeurs CIN) tout comme les amplifications de la voie du récepteur tyrosine kinase Ras. Les gènes les plus touchés étaient VEGFA, EGFR (10%), ERBB2 (24%), ERBB3 (8%), FGFR2 (8%) et c-Met (8%). De plus, des amplifications des médiateurs du cycle cellulaire (CCNE1, CCND1 et CDK6) ont fréquemment été observées. Ce groupe pourrait bénéficier le plus des inhibiteurs du facteur de croissance endothélial vasculaire et des agents anti-récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2, qui sont déjà utilisés pour les cancers gastriques (ramucirumab et trastuzumab).

Bien que le groupe TCGA ait été en mesure de délimiter quatre sous-types moléculaires distincts de cancer gastrique, aucune différence de survie associée n'a été notée au sein de sa cohorte. Par la suite, des études rétrospectives ont revu la valeur prédictive et pronostique de la classification TCGA. 16 Dans cette petite étude, les patients du sous-type CIN présentaient le plus grand bénéfice de survie associé à la chimiothérapie adjuvante (hazard ratio [HR], 0,39 IC à 95 %, 0,16 à 0,94 P = 0,03), alors que le sous-type GS (qui est surreprésenté par le cancer gastrique diffus) présentait le moindre bénéfice associé à la chimiothérapie adjuvante (RR : 0,83 IC à 95 % : 0,36 à 1,89 P = .65). Compte tenu des limites du TCGA liées à la prédiction des résultats, l'ACRG a développé une classification similaire mais avec une attention centrée sur le pronostic clinique.

MSI élevé (23 % des patients) : ce sous-type avait le meilleur pronostic et plus de la moitié des patients ont reçu un diagnostic de cancer de stade précoce (I/II). Ce sous-ensemble était similaire au sous-ensemble TCGA MSI.

Microsatellite stable (MSS)/EMT (15 % des patients) : les tumeurs de ce sous-groupe sont survenues plus souvent dans l'antre gastrique (37 %) et le corps (46 %), avaient une histologie de type diffus (80 %) et se présentaient à un stade avancé. stades (III/IV [80%]). Les patients de ce groupe avaient 10 ans de moins que les autres groupes (âge médian, 53 ans). Ce sous-type avait le pire pronostic global et la survie sans récidive. Bien que 80% des tumeurs MSS/EMT soient diffuses, seulement 27% de toutes les tumeurs gastriques diffuses ont été capturées dans ce sous-groupe. Cette classification était utile car elle mettait en évidence des tumeurs diffuses de mauvais pronostic.

MSS/TP53 intact (26 % des patients) : l'infection à EBV est survenue principalement dans ce sous-groupe. Cependant, les tumeurs EBV ne représentaient qu'une faible proportion de ce groupe (15 %). Ce sous-type avait le deuxième meilleur pronostic.

Perte MSS/TP53 (36 % des patients) : ce sous-groupe présentait le taux le plus élevé de mutations TP53 (60 %) et les tumeurs TCGA CIN étaient enrichies dans ce sous-groupe. Ce groupe a démontré un pronostic moins favorable par rapport à MSI et MSS/épithélial/TP53 intact mais avait un meilleur pronostic que MSS/EMT.

Les quatre sous-types d'ACRG étaient fortement associés à la survie, un résultat validé dans trois études de cohorte indépendantes ultérieures, y compris le TCGA. 18 L'analyse de survie menée après la fusion des quatre ensembles de données a démontré une association de survie significative avec les sous-ensembles distincts d'ACRG (Fig. 1). Il est à noter que les classificateurs génomiques TCGA lorsqu'ils sont utilisés sur la cohorte ACRG n'ont pas montré de différences de survie.

Fig 1. (A) Survie globale sur la base des sous-types moléculaires de l'Asian Cancer Research Group (ACRG) dans la cohorte de cancer gastrique ACRG (P < 0,001). (B) Survie globale sur la base des sous-types moléculaires ACRG dans une cohorte SMC-2 indépendante (n = 277). Le test de tendance de Cox a montré une P < .001. (C) Survie globale sur la base des sous-types moléculaires ACRG dans GSE15459, une cohorte indépendante de Singapour (n = 200). Le test de tendance de Cox a montré une P < .001. (D) Survie globale en utilisant sur la base des sous-types moléculaires ACRG dans la cohorte de cancer gastrique The Cancer Genome Atlas (n = 205). Test de tendance de Cox dans l'ensemble P < .001. (E) Fusion des cohortes SMC-2, Singapour et The Cancer Genome Atlas. Les tests de tendance de Cox et de log-rank ont ​​montré une P < .001. (F) Données fusionnées pour les quatre cohortes. Les tests de tendance de Cox et de log-rank ont ​​montré une P < .001. Réimprimé avec permission. 18 EMT, transition épithéliale-mésenchymateuse MSI, instabilité microsatellite MSS, microsatellite stable TP53 – , perte de TP53 TP53 + , TP53 intact.

Les cohortes ACRG ont également démontré des modèles de récidive distincts. Le groupe MSS/EMT avait significativement plus de métastases péritonéales que tous les autres sous-types (64% v 23%). Un pourcentage plus élevé de métastases hépatiques limitées a été observé dans les sous-types MSI (23 %) et MSS/TP53 (21 %) par rapport aux sous-types MSS/EMT (5 %) et MSS/TP53 intact (8 %).

Les données relatives au cancer gastrique chez les minorités sont limitées par quelques études et un faible recrutement d'essais cliniques dans ces populations. La majorité des patients de l'étude TCGA se sont concentrés sur des patients asiatiques et blancs. Seul un petit nombre de patients noirs et aucun patient hispanique ont été inclus. Dans la majorité des essais modernes qui guident le traitement actuel du cancer gastrique, l'inclusion de patients hispaniques était minime (Intergroup-0116), non signalée (MAGIC [Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy], POET [Preoperative Chemotherapy Versus Chemoradiotherapy in Locally Advanced Adenocarcinomas of the Jonction œsophagogastrique]), ou absente (ARTIST [Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors], CLASSIC [Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer]). 18a La variation considérable de la maladie parmi les groupes raciaux a conduit à un écart substantiel de connaissances dans le traitement des patients non asiatiques et non blancs atteints d'un cancer gastrique.

Dans plusieurs études, l'incidence de l'adénocarcinome gastrique, en particulier les cancers non cardiaques, a été observée comme étant plus élevée chez les hispano-américains que chez les blancs non hispaniques. 19-25 Américains d'origine hispanique ont également été observés comme étant plus jeunes et avoir une maladie plus avancée au moment du diagnostic. Ils ont également tendance à avoir une incidence plus élevée de tumeurs distales, diffuses et peu différenciées (tableau 1). Les données de survie sont variables en ce qui concerne les patients hispaniques. Dans plusieurs petites études rétrospectives, les Hispaniques avaient une survie plus mauvaise et des taux de récidive plus élevés lorsqu'ils étaient contrôlés pour le stade. 20 L'ethnicité hispanique a été associée à des métastases hépatiques moins fréquentes que la race blanche, mais les hispaniques ont un risque accru de maladie péritonéale. 23

Tableau 1. Incidence hispanique versus blanche des tumeurs gastriques distales, diffuses et mal différenciées

Cette disparité a également été décrite dans d'autres groupes ethniques. Par rapport aux patients blancs non hispaniques, les patients natifs de l'Alaska ont une incidence plus élevée de carcinome gastrique (22,4 pour 100 000 v 6,8 pour 100 000), 25,28 présents plus jeunes, ont une présence plus élevée de carcinomes à cellules en bague à chevalet et une localisation tumorale distale/centrale (risque relatif féminin, 14,85 [IC à 95 %, 5,95 à 44,94] risque relatif masculin, 5,79 [IC à 95 % , 2,58 à 13,53]). 29 La survie à 5 ans était de 10 % contre 22 % pour les Blancs non hispaniques dans une étude. 30 Les patients hispaniques et autochtones de l'Alaska ont non seulement une incidence plus élevée de cancer gastrique, mais semblent également avoir un résultat inférieur par stade par rapport aux patients blancs non hispaniques.

Compte tenu des taux plus élevés de cancers gastriques distaux chez les patients minoritaires, du jeune âge au moment de la présentation et des métastases péritonéales précoces, on serait tenté d'émettre l'hypothèse que la disparité raciale peut être secondaire à la prévalence plus élevée de sous-types plus agressifs de cancer gastrique (MSS/EMT sous-types). Cependant, le fardeau des sous-types agressifs de cancer gastrique dans les populations sous-représentées n'a pas été étudié et constitue actuellement un domaine de recherche actif.

Bien que les raisons pour lesquelles les patients hispaniques se présentent à un âge plus jeune et avec une maladie plus avancée que les autres groupes ethniques ne soient pas claires, la présentation variable a des implications directes sur les recommandations de diagnostic et de traitement. Une maladie de stade T et N plus élevé ainsi qu'une histologie de type diffus ont été associées à une propagation péritonéale précoce chez les patients atteints de cancer gastrique. La tomographie par ordinateur est la pierre angulaire de la stadification du cancer gastrique, mais présente des limites importantes dans la détection des maladies péritonéales de faible volume. De même, la tomographie par émission de positons joue un rôle limité dans la stadification initiale des tumeurs de la jonction non gastro-œsophagiennes en raison de la faible sensibilité pour détecter la tumeur primaire, les métastases ganglionnaires et la maladie péritonéale. Ces limitations sont liées à une résolution spatiale limitée, à l'incapacité de détecter les petites lésions et au manque d'amélioration du contraste. Cela est particulièrement vrai pour les cancers de type diffus qui ont un SUV de base inférieur à celui des cancers de type intestinal, ce qui limite la précision de leur diagnostic. 31,32

Étant donné que l'imagerie axiale a une sensibilité aussi faible que 25 % pour les lésions péritonéales, 33 la laparoscopie est devenue un complément important pour mettre en scène les patients avec précision et prévenir les opérations invasives inutiles. 34,35 Actuellement, la laparoscopie de stadification est recommandée pour un cancer gastrique de stade clinique IB ou supérieur. 36 Les taux de laparoscopie positifs rapportés sont très variables (13 % à 63 %) en raison de critères d'inclusion non uniformes dans l'étude. 27,33,34,37-41 Le rendement de la laparoscopie est lié au stade de la maladie. Dans les études limitées aux patients atteints de tumeurs localement avancées, des métastases ont été identifiées fréquemment (29 % à 63 %). 37,39 Comme prévu, lorsque les patientes atteintes de tumeurs à un stade précoce subissent une laparoscopie de routine, le rendement diminue (17% à 41%). 27,34,35,41

Une récente étude de cohorte diversifiée sur l'utilité de la laparoscopie dans un centre de cancer gastrique à grand volume a révélé que les patients hispaniques par rapport aux patients blancs avaient un rendement de laparoscopie de mise en scène significativement plus élevé (44 % v 21% P = .04). 27 Comme observé précédemment, l'étude a également démontré que les patients hispaniques présentaient plus souvent à un plus jeune âge une maladie plus avancée et une histologie tumorale plus agressive (faible différenciation et maladie diffuse) que les patients blancs. 22,26,27 L'analyse multivariée a révélé que la maladie clinique T3/T4 (HR, 5,4 IC à 95 %, 2,10 à 13,6), l'histologie de la chevalière (HR, 45,4 IC à 95 %, 2,1 à 13,6) et une mauvaise différenciation tumorale (HR, 4,4 IC à 95 %, 1,6 à 12,7) étaient associés à l'identification d'une maladie péritonéale non appréciée sur l'imagerie axiale de routine. 27 Bien que la race et l'origine ethnique n'aient pas été associées de manière indépendante à la détection d'une maladie péritonéale non appréciée, l'étude soutient que la biologie tumorale sous-jacente reste le plus grand prédicteur de la propagation péritonéale précoce.

La laparoscopie et la cytologie péritonéale sont essentielles dans la prise en charge du cancer gastrique de type diffus pour assurer une stadification appropriée du péritoine. Chez la plupart des patientes, la laparoscopie est utile pour détecter une maladie péritonéale méconnue, mais elle est également importante pour garantir l'absence de maladie lorsqu'on envisage un traitement chirurgical pour une maladie localement avancée et une linite plastique. La linite est une extension sous-muqueuse étendue d'un cancer gastrique de type diffus qui affecte la majorité de l'estomac et a été associée à des patients hispaniques en raison de l'apparition précoce d'un cancer diffus.42 Compte tenu de l'association avec un stade tumoral avancé (T3/T4, 96 %), une maladie régionale étendue (N2/N3, 71 %) et une marge positive fréquente à la résection (33 %), les résultats pour tous les patients atteints de linite sont similaires à ceux avec une maladie métastatique. 43 Cependant, des études ont démontré que chez les patients qui ont un stade péritonéal négatif, ont reçu un traitement néoadjuvant, ont obtenu des marges peropératoires négatives et une dissection complète des ganglions lymphatiques D2, les résultats sont similaires à ceux des patients de stade III sans linite. 43-45

Des résultats disparates dans le cancer gastrique parmi diverses ethnies peuvent être attribués à des réponses variables à la chimiothérapie adjuvante. La réponse variable peut être secondaire à une représentation différentielle des sous-types moléculaires, chacun avec des sensibilités variables à la chimiothérapie, ou à un polymorphisme génétique intrinsèque qui affecte le métabolisme et l'efficacité de la chimiothérapie. Le polymorphisme génétique peut également affecter le profil de toxicité des agents de chimiothérapie couramment utilisés, ce qui à son tour affecte la tolérance et l'efficacité. Étant donné que les patients hispaniques sont sous-représentés dans les grands essais cliniques pour les schémas de chimiothérapie, il n'est pas clair s'ils tirent des avantages similaires à ceux observés dans les populations asiatiques et blanches.

On peut s'attendre à ce que la biologie du cancer gastrique joue un rôle important dans l'efficacité d'un régime de chimiothérapie. Bien que les données relatives à la réactivité à la chimiothérapie de chaque sous-type moléculaire récemment caractérisé de cancer gastrique soient limitées, un aperçu de la biologie moléculaire motrice peut être obtenu à partir des données disponibles dans l'ancienne classification de Lauren. L'analyse exploratoire en sous-groupe d'essais cliniques randomisés de premier plan a mis en évidence un bénéfice minimal pour les thérapies adjuvantes dans le cancer gastrique diffus. L'analyse mise à jour de l'étude séminale INT0116 a observé un bénéfice réduit avec l'histologie de type diffus. 46 L'absence de bénéfice de la radiochimiothérapie dans le cancer gastrique diffus a également été remarquée dans une analyse de sous-groupe de l'essai ARTIST, dans lequel 60 % des patients inclus avaient un cancer gastrique diffus. 47 De même, un manque de bénéfice pour la chimiothérapie adjuvante à base de fluoropyrimidine chez les patients atteints d'un cancer gastrique de type diffus a été suggéré par une étude récente qui a démontré un taux de rechute précoce de plus de 50 % dans les 12 mois suivant la réception de la chimiothérapie. 48 Ces études ont suggéré une résistance au traitement primaire pour les cancers de type diffus et ont souligné le besoin de nouvelles thérapeutiques.

Une meilleure compréhension de la biologie des cancers de type diffus est essentielle pour un meilleur traitement de la maladie. Seul un sous-ensemble de tumeurs gastriques diffuses semble avoir un mauvais pronostic, et le sous-type MSS/EMT représente le mieux ce groupe. Ce sous-ensemble est particulièrement difficile à étudier dans le contexte métastatique en raison de sa propagation péritonéale prédominante sans atteinte du foie ou d'autres organes. En conséquence, il est peu probable que les patients soient inclus dans les essais cliniques car le diagnostic est souvent posé lorsque des symptômes obstructifs importants sont présents. De plus, les mesures des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) ne sont pas possibles car aucune étude radiologique disponible ne peut quantifier avec précision la charge de morbidité dans les maladies péritonéales de faible volume.

La reconnaissance de l'hétérogénéité moléculaire est importante car l'approche unique du cancer gastrique est peu susceptible d'améliorer les résultats. Actuellement, au-delà HER2, PD-L1, CDH1 le statut MSI, la classification moléculaire ou les facteurs démographiques n'ont pas été évalués de manière prospective pour déterminer l'utilité dans le bilan ou le traitement du cancer gastrique. Les futurs essais cliniques devraient tenir compte de cette hétérogénéité pour orienter le traitement sur la base de sous-types individuels. Des algorithmes plus simples qui utilisent l'hybridation in situ et l'immunohistochimie pour classer les cancers gastriques ont été suggérés. 49,50 Bien que peu coûteux et relativement faciles à mettre en œuvre dans la pratique clinique, il est peu probable que les tests basés sur l'immunohistochimie capturent la complexité moléculaire complète du cancer gastrique. Par conséquent, une analyse génomique validée et disponible dans le commerce est nécessaire pour classer les cancers gastriques de manière appropriée.


Le cancer de la peau, la malignité humaine la plus courante, est principalement diagnostiqué visuellement, en commençant par un dépistage clinique initial et éventuellement suivi d'une analyse dermoscopique, d'une biopsie et d'un examen histopathologique. La classification automatisée des lésions cutanées à l'aide d'images est une tâche difficile en raison de la variabilité à grain fin de l'apparence des lésions cutanées.

Les réseaux de neurones à convolution profonde (CNN) présentent un potentiel pour des tâches générales et très variables dans de nombreuses catégories d'objets à grain fin. Ici, nous démontrons la classification des lésions cutanées à l'aide d'un seul CNN, formé de bout en bout à partir d'images directement, en utilisant uniquement des pixels et des étiquettes de maladie comme entrées. Nous formons un CNN à l'aide d'un ensemble de données de 129 450 images cliniques, soit deux ordres de grandeur plus grands que les ensembles de données précédents, comprenant 2 032 maladies différentes. Nous testons ses performances contre 21 dermatologues certifiés sur des images cliniques prouvées par biopsie avec deux cas d'utilisation critiques de classification binaire : les carcinomes malins versus les kératoses séborrhéiques bénignes et les mélanomes malins versus les naevus bénins. Le premier cas représente l'identification des cancers les plus fréquents, le second représente l'identification du cancer de la peau le plus mortel.

Le CNN atteint des performances comparables à celles de tous les experts testés dans les deux tâches, démontrant une intelligence artificielle capable de classer le cancer de la peau avec un niveau de compétence comparable à celui des dermatologues. Équipés de réseaux de neurones profonds, les appareils mobiles peuvent potentiellement étendre la portée des dermatologues en dehors de la clinique. Il est prévu que 6,3 milliards d'abonnements de smartphones existeront d'ici 2021 et pourront donc potentiellement fournir un accès universel à faible coût aux soins de diagnostic vitaux.

Notre technique de classification est un CNN profond. Le flux de données se fait de gauche à droite : une image d'une lésion cutanée (par exemple, un mélanome) est séquentiellement déformée en une distribution de probabilité sur des classes cliniques de maladies de la peau à l'aide d'un réseau de neurones profonds entraînés sur notre ensemble de données. Architecture CNN Inception v3 réimprimée à partir de https://research.googleblog.com/2016/03/train-your-own-image-classifier-with.html

Performances de classification des cancers de la peau du CNN et des dermatologues. a, Le Deep Learning CNN surpasse la moyenne des dermatologues dans la classification des cancers de la peau (carcinomes kératinocytes et mélanomes) en utilisant des images photographiques et dermoscopiques. Pour chaque test, des images de lésions inédites, prouvées par biopsie, sont affichées et il est demandé aux dermatologues s'ils le feraient : biopsier/traiter la lésion ou rassurer le patient. Un dermatologue produit une seule prédiction par image et est donc représenté par un seul point rouge. Les points verts sont la moyenne des dermatologues pour chaque tâche, avec des barres d'erreur indiquant un écart type (calculé à partir de n = 25, 22 et 21 dermatologues testés pour le carcinome, le mélanome et le mélanome sous dermoscopie, respectivement). Le CNN est représenté par la courbe bleue et l'AUC est la mesure de performance du CNN, avec une valeur maximale de 1. Le CNN atteint des performances supérieures à celles d'un dermatologue si le point de sensibilité-spécificité du dermatologue se situe en dessous de la courbe bleue, ce qui la plupart le font. b, Le CNN d'apprentissage en profondeur présente une classification fiable du cancer lorsqu'il est testé sur un ensemble de données plus important. Nous avons testé le CNN sur plus d'images pour démontrer une classification robuste et fiable du cancer. Les courbes du CNN sont plus lisses en raison du plus grand ensemble de tests.


Explications philosophiques du cancer, de la biologie, de la science et de la biodiversité

'Je pense que les défenseurs de l'approche « naturaliste » de la maladie minimisent parfois le rôle des valeurs dans ces cas difficiles de tracé en médecine, en ce qui concerne le diagnostic, le pronostic et le choix des marqueurs de risque. Si nous souhaitons respecter l'autonomie des patients, cependant, nous devons leur rendre transparents ces compromis risques-bénéfices.'

« Sober a fait valoir qu'il existe certaines affirmations de la science qui sont à la fois « causales » et « a priori » – cela semble contre-intuitif, car nous avons tendance à considérer les affirmations causales comme des affirmations empiriques. »

«La réponse courte est que le cancer est une maladie très complexe, nous ne devrions pas nous attendre à ce qu'une science qui étudie cette maladie complexe propose une théorie ou un modèle simple et unifié qui explique tout ce qu'il y a à expliquer. Le cancer est massivement hétérogène - à la fois dans ses causes et sa dynamique, ainsi que dans les réponses au traitement, la progression, etc. Ceci est éclairé par le fait que lorsque je dis aux scientifiques du cancer que j'ai écrit un livre sur le cancer, ils me demandent généralement quel type de cancer (par exemple, sein, os, poumon, etc.). Aucun cancérologue ne pense que l'on devrait (ou pourrait) écrire un seul livre sur le cancer (en général).'

« Le problème n'est pas « qui » ​​devrait subir un dépistage, mais « quand », et « comment » ou « à quelle fréquence ». de faux positifs, de suivi inutile, de dépenses, de surdiagnostic et de surtraitement.'

« Les petits garçons courent un risque plus élevé de cancer que les petites filles, il y a donc probablement une plus grande vulnérabilité associée au sexe. Cela dit, le sexe ne concerne pas seulement les chromosomes, et le genre n'est pas seulement le sexe attribué à la naissance. '

Anya Plutynski a écrit sur l'histoire et la philosophie de la biologie et de la génétique évolutives, le rôle de la modélisation dans la science et l'explication scientifique. Ici, elle discute de la science et des espèces naturelles et du cancer, du « dessin au trait », du « risque inductif » et du « sous-déterminisme », de la normativité et du naturalisme, de la génétique, du contexte et de la causalité, de l'information causale par rapport à la précision, des valeurs et de l'objectivité, de la modélisation sobre et causale, Rosenberg et Lange, Kuhn et Lakatos, pluralisme et pragmatique, s'il est raisonnable de demander pourquoi quelqu'un contracte le cancer, problèmes de dépistage du cancer, genre et sexe, et biodiversité.


3:16: Qu'est-ce qui vous a fait devenir philosophe ?

Anya Plutynski : D'une part, je suppose que c'était une série d'accidents. D'un autre côté, j'ai toujours été intéressé par la philosophie, même si je ne reconnaissais pas mes intérêts comme philosophiques, au départ. Au lycée, j'étais attiré par des auteurs comme Hesse, Dostoïevski, Tolstoï et Huxley. Rétrospectivement, ce qui m'a attiré vers ces auteurs, c'est la manière dont ils abordent des questions philosophiques sur la liberté, la moralité et la relation entre la science et la société. J'ai développé un amour pour l'histoire et la philosophie des sciences à l'Université de Chicago, en prenant des cours avec J.Z. Smith, Dan Garber, Howard Stein et Bob Richards. Je suis allé à Penn pour faire des études supérieures dans l'intention de travailler sur Kant, bien que j'aie développé des doutes quant à savoir si j'avais la motivation de continuer, et j'ai pris des cours de biologie, pensant que je pourrais quitter la philosophie et aller à la faculté de médecine.

Cependant, j'ai commencé à trouver mes cours de biologie intéressants sur le plan philosophique, en particulier une étude indépendante avec Neil Shubin. Lui et moi avons travaillé sur plusieurs textes importants de la synthèse moderne, tout comme je suivais un séminaire d'histoire de la biologie avec Mark Adams dans le programme HSS, et entendre ces questions discutées du point de vue du biologiste, aux côtés de celui d'un historien comme Mark, a apporté pour moi comment les questions débattues par ces scientifiques n'étaient pas seulement empiriques, mais souvent méthodologiques et conceptuelles. Je suis passé de Kant à l'histoire et à la philosophie de la biologie. Gary Hatfield a supervisé ma thèse et soutenu ma poursuite d'une maîtrise en biologie parallèlement à mon doctorat. en philosophie. Gary était un conseiller fantastique, il a pu m'aider à synthétiser mes intérêts pour l'histoire, la biologie et la philosophie des sciences, et m'a guidé vers des communautés comme ISHPSSB (la Société internationale pour l'histoire, la philosophie et les études sociales de la biologie). Lors de ma première conférence ISH, j'ai eu l'impression d'avoir trouvé ma maison universitaire.

3:16: Vous vous intéressez donc aux questions de philosophie des sciences. Il est intéressant de noter que vous avez une expertise dans le domaine du cancer et que vous utilisez ces connaissances comme source de bon nombre de vos idées concernant ces idées philosophiques. Ainsi, l'une des questions générales discutées par les philosophes des sciences concerne la nature et l'existence des espèces naturelles. Alors tu demandes cette question sur le cancer – vous vous demandez si le cancer compte comme un type naturel ou comme plusieurs ? Vous regardez deux réponses : Khalidi pense que c'est un genre naturel, Lange pense que c'est un Kludge ! Alors pour commencer, pouvez-vous esquisser ce qu'ils soutiennent et où se situe le grand désaccord et ce qu'il nous dit sur ce que nous voulons dire lorsque nous disons que quelque chose est naturel et scientifique ?

PA : Khalidi soutient que le cancer semble être considéré comme un type de cluster de propriétés homéostatiques, car les « caractéristiques du cancer » (ou les caractéristiques distinctives des cellules cancéreuses) suggèrent qu'il existe des « mécanismes homéostatiques » communs qui provoquent le regroupement des cellules cancéreuses, en tant que type. Lange soutient que les maladies ne sont pas des types naturels, et donc, bien sûr, le cancer n'est pas un type naturel, ni même un type de maladie unifié. Au fur et à mesure que nous en apprenons davantage sur le cancer, il est devenu plus clair que chaque cancer est le produit d'une suite de perturbations fonctionnelles distinctes. Je suis d'accord avec Khalidi qu'en principe les « marques de fabrique » sont toutes fortement associées au comportement des cellules cancéreuses, mais je suis également d'accord avec Lange pour dire que les cancers ne sont pas une sorte d'état dysfonctionnel, mais un ensemble hétéroclite. Je pense que les deux font de bons points, et dans le livre, j'utilise les deux positions comme des repoussoirs pour proposer mon propre point de vue. L'image philosophique des espèces naturelles - même les formes modestes comme la vision des groupes de propriétés homéostatiques de Boyd - ne sont pas bien adaptées aux objectifs de la médecine et de la classification des maladies. Il s'avère que nous pouvons recouper différents cancers, à des fins différentes.

À titre d'exemple simple, nous pouvons classer tous les cancers « au stade terminal » comme (dans un sens) d'un même type, en ce sens qu'ils sont tous susceptibles d'entraîner la mort dans un proche avenir, mais chacun de ces cancers a une étiologie distincte, et pourraient avoir surgi dans différents tissus, organes, etc. Nous pouvons également classer les cancers qui surviennent dans différents tissus et organes en tant que «type» dans la mesure où ils répondent de la même manière à un médicament ciblé spécifique. La classification des maladies en médecine, en d'autres termes, est pragmatique et concerne en grande partie les questions de diagnostic, de pronostic et de traitement. Ce sont des catégories «naturelles» dans un sens, car il existe des relations empiriques (prédictives, explicatives) qu'elles suivent, mais il n'y a pas un seul type de résultat qui nous intéresse, en médecine, et différentes voies causales sont prédictives et explicatives de ces différents résultats (déclenchement de la maladie, progression, métastase, décès, réponse aux médicaments, etc.). En donner la priorité à la « vraie » façon de diviser les catégories de maladies est un choix que nous faisons, et non un choix déterminé par le monde naturel.

3:16: Quels sont les problèmes de « tracé au trait », de « risque inductif » et de « sous-déterminisme » impliqués dans la tentative de comprendre une maladie en tant que maladie ?

PA : Un diagnostic précoce sauve des vies, mais tous les cancers ne progressent pas uniformément vers des métastases et la mort. Certains restent indolents (ou régressent). Le dépistage du cancer comporte donc un risque non seulement de faux positifs, mais aussi de surdiagnostic et de surtraitement (le diagnostic et le traitement d'une affection qui n'aurait jamais entraîné de symptômes ou de mortalité au cours de la vie du patient). Diagnostiquer un cancer implique donc un jugement qui risque d'être erroné et donc porteur d'un « risque inductif ». (Il existe une grande incertitude quant au nombre de patients surdiagnostiqués et surtraités pour un cancer - les estimations vont de moins de 1 % à 20 % pour certains cancers (prostate, thyroïde).)

Le diagnostic du cancer implique également de « tracer une ligne » entre une maladie invasive et des conditions indolentes ou à croissance lente qui peuvent ou non conduire à un cancer invasif. Évaluer comment et où tracer ces lignes implique des choix, qui comportent divers compromis entre les risques et les avantages. Le risque inductif est également en jeu dans l'évaluation des avantages et des inconvénients de différents schémas de dépistage, que ce soit dans le choix de la modalité ou le choix du seuil pour divers biomarqueurs de la maladie.

3:16: Les jugements normatifs sont-ils inévitablement impliqués dans l'établissement de distinctions scientifiques et pensez-vous que l'accent mis sur le naturalisme est inutile car cela encourage les jugements de valeur à être moins que transparents et déforme l'image de ce qu'est la science ?

PA : En médecine, de nombreuses distinctions nécessitent un juste équilibre entre les risques et les avantages, ce qui nécessite des jugements de valeur sur la tolérance au risque. Cela est particulièrement évident lorsque les catégories diagnostiques sont vagues ou ouvertes, ou que le risque de progression de la maladie compte tenu d'un état physiopathologique est incertain. Les cas évidents sont les diagnostics psychiatriques, que le fait d'appeler l'état psychologique d'une personne un trouble ou simplement une souffrance ordinaire est un sujet de controverse de longue date dans certains cas. Je ne pense pas qu'être « naturaliste » ne soit d'aucune utilité, si vous entendez simplement vous occuper des preuves empiriques ! L'attention à l'évidence totale est toujours idéale en jugement scientifique, et en médecine ! Tant que vous êtes également transparent sur le rôle des valeurs dans un tel jugement, lorsqu'il s'agit de la prise de décision du patient concernant le traitement, alors le «naturalisme» en soi n'est pas un problème. Cependant, je pense que les partisans de l'approche « naturaliste » de la maladie minimisent parfois le rôle des valeurs dans ces cas difficiles de tracé en médecine, en ce qui concerne le diagnostic, le pronostic et le choix des marqueurs de risque. Si nous souhaitons respecter l'autonomie des patients, nous devons toutefois leur rendre transparents ces compromis risques-bénéfices.

3:16: Comment votre réflexion sur le rôle des facteurs génétiques dans l'apparition du cancer illustre-t-elle le rôle de la « dépendance au contexte », de la localité et de l'instabilité dans l'attribution de rôles causaux aux entités scientifiques et nous aide-t-elle à comprendre le problème de « sélection causale » ?

PA : Ce ne sera pas une nouveauté pour la plupart des philosophes de la biologie (ou, d'ailleurs, pour la plupart des cancérologues !), mais l'un des principaux résultats de ce que j'ai découvert en examinant le rôle des gènes dans le cancer est que l'effet d'une mutation dépend fortement du contexte. Comme vous pouvez vous y attendre (d'un point de vue évolutif), il existe de nombreux mécanismes de « sauvegarde » en place pour empêcher les modifications apportées aux gènes au cours de la division des cellules somatiques de provoquer une maladie. Ainsi, par exemple, nous perdons constamment de la peau qui porte de nombreuses « mutations cancéreuses », mais ces mutations ne produisent jamais de maladie. Le fait qu'une mutation acquise au cours de la division cellulaire produise une maladie dépend de l'endroit et du moment où elle se produit, de la cellule et du tissu ou de l'organe d'origine, des facteurs du microenvironnement tissulaire, comme la présence d'un apport sanguin, la réponse immunitaire, l'âge et le sexe du patient, et une foule d'autres facteurs. Donc, je pense que pour des maladies complexes comme le cancer - le problème de sélection causale est le plus souvent une question pragmatique de trier où et comment nous sommes susceptibles d'intervenir efficacement.Dans de nombreux cas de maladie complexe et multifactorielle, il peut y avoir au mieux des raisons pragmatiques de se concentrer sur l'une ou l'autre cause spécifique, voie causale ou mode d'intervention.

3:16: En établissant des normes pour ce que nous devrions utiliser comme preuve pour une théorie scientifique, devrions-nous nous soucier davantage de la raison d'être de l'information causale plutôt que de l'exactitude - et est-ce ce qui se passe réellement ?

PA : Lorsque nous parlons de biomédecine, ce qui compte comme « théories » est un large éventail de choses : de simples hypothèses, par opposition à des familles de modèles robustes qui peuvent être utilisées pour faire des prédictions précises ou fournir des explications « de quelle probabilité » (ou « de quelle manière ») . En d'autres termes, ces « théories » sont construites à des fins différentes, et on peut donc dire qu'elles ont des vertus différentes, dans la mesure où elles répondent ou ne parviennent pas à atteindre ces objectifs. Considérez la génétique des populations classique : j'ai tendance à considérer cette « théorie » comme une famille de modèles qui sont des moyens utiles (bien que simplifiés) de représenter la dynamique causale du changement évolutif des populations. De même pour une grande partie de la modélisation mathématique du cancer : beaucoup d'entre eux sont des modèles simplifiés et idéalisés qui nous aident à étudier des questions très générales sur la dynamique du cancer. Bien que dans certains cas, ils puissent être utilisés pour faire des prédictions précises, ils fournissent souvent au mieux des explications « possibles ».

Ainsi, les questions de « précision » ne sont pas si centrales dans ces parties théoriques de la biologie et de la médecine. Quand il s'agit d'hypothèses comme si tel ou tel médicament fonctionne (et dans quelle mesure) pour réduire la mortalité dans tel ou tel cancer, alors bien sûr, la précision prédictive est importante, mais il en va de même des informations causales sur la façon dont le médicament fonctionne ou est susceptible de travail. J'ai donc tendance à penser que la réponse à cette question dépend du type de « théorie scientifique » en cause. Les modélisateurs doivent souvent faire des choix qui compromettent ces vertus - informations causales contre précision prédictive - de différentes manières dans différents contextes.

3:16: Pourquoi ne pensez-vous pas que les valeurs qui reviennent sans cesse dans ces jugements compromettent l'objectivité ?

PA : Helen Longino a souligné qu'il existe différents types de valeurs en science - ce qu'elle appelle les valeurs « sociales » et « épistémiques ». La question de savoir si ou dans quelle mesure ces valeurs compromettent l'objectivité dépend de la manière et du moment où elles jouent un rôle dans une enquête scientifique. Par exemple, troquer la généralité pour l'exactitude dans la modélisation théorique n'est pas (nécessairement) compromettre « l'objectivité » - au moins des jugements objectifs sur des modèles ou des processus généraux probables, par exemple, régissant la dynamique du cancer. Mais, le désir de profits dans le développement et l'expansion de l'application des médicaments anticancéreux peut certainement compromettre l'objectivité et conduire à une recherche de mauvaise qualité. Les valeurs jouent un rôle dans l'établissement de normes méthodologiques ou de seuils d'efficacité des médicaments. De telles valeurs peuvent compromettre la qualité de la recherche et les avantages probables pour les patients atteints de cancer.

3:16: Vous avez examiné le domaine des études sur le cancer pour illustrer des exemples des idées de Sober concernant la modélisation causale. Premièrement, quels sont les points de vue sur la « modélisation causale » que Sober défend ?

PA : Sober a écrit tellement d'articles et de livres sur la modélisation causale que je ne me sens pas prêt à les résumer ! Mais, je suppose que vous pensez à son article de 2011 sur les « vérités causales a priori », dont je discute dans le livre ?

3:16: C'est celui-là oui.

PA : D'accord, eh bien, en 2011, Sober a soutenu qu'il existe certaines affirmations de la science qui sont à la fois « causales » et « a priori » - cela semble contre-intuitif, car nous avons tendance à considérer les affirmations causales comme des affirmations empiriques. Mais voici un exemple frappant tiré de l'article de Sober, un exemple tiré de la génétique théorique des populations (la partie de la théorie de l'évolution qui donne des représentations mathématiques de la dynamique évolutive, du genre que j'ai mentionné ci-dessus : travaillent dans des populations en évolution) : « Si A est plus en forme que B dans une population dans laquelle aucune autre cause évolutive n'est à l'œuvre et que les traits sont parfaitement héréditaires, alors A augmentera, dans l'attente, en fréquence. » Sober prétend que cette vérité est causale, car elle concerne le rôle de la sélection naturelle dans une population. Cependant, elle est aussi « a priori » dans le sens suivant : elle n'est pas contestable par l'observation empirique. Néanmoins, il faut du travail pour démontrer - il est ne prétendant pas que nous savons une telle chose depuis la naissance, ou que c'est « évident » ou en quelque sorte « vrai par définition », mais que c'est « nécessairement » vrai, en tant qu'affirmation « si-alors », à propos de toute population qui les rencontre (idéalement ) conditions.

3:16: Alors pourquoi pensez-vous que les arguments contre ce type de modélisation de Rosenberg et Lange ne fonctionnent pas ?

PA : Dans une certaine mesure, je pense que ce qui se passe dans ce différend, c'est que Rosenberg et Lange et Sober se parlent. Sober soutient qu'il existe de véritables affirmations générales sur les relations causales dans des conditions idéales, et il donne des exemples, tels que celui ci-dessus. Dans le livre, je considère plusieurs affirmations similaires de chercheurs sur le cancer, comme celle-ci : « Si le renouvellement des cellules souches était le seul facteur d'incidence du cancer, alors il devrait y avoir une relation linéaire entre le renouvellement des cellules souches et le taux d'incidence dans différents tissus. " Les affirmations théoriques comme celle-ci abondent en écologie, en économie et en biologie évolutive. Il existe même une blague populaire sur ce type d'approche de la science : le mème « imaginez une vache sphérique ». Les scientifiques proposent et proposent des démonstrations théoriques de « vérités causales » sur les vaches sphériques et d'autres états de choses imaginaires, parce qu'ils sont intéressés par de telles généralisations « si-alors » : des généralisations sur ce qui suivrait, si certaines conditions extrêmes ou idéalisées étaient remplies. La construction de modèles fictifs peut permettre aux scientifiques de déduire des vérités informatives à la fois sur les systèmes idéaux et sur le monde réel.

De telles vérités peuvent être informatives non seulement "malgré" leur manque d'adaptation au monde, mais en fait, exactement à cause de leur manque d'adaptation, comme l'ont fait valoir des gens comme Sober, Wimsatt et, plus récemment, l'étudiante de Sober, Angela Potochnik. Rosenberg et Lange (2011) soutiennent contre Sober qu'il est absurde de suggérer que nous pouvons parler de manière significative de telles affirmations comme à la fois « a priori » et « causales ». Mon argument était que nier cela rendrait une grande partie du raisonnement scientifique – modélisation et arguments mathématiques, donnant une compréhension, une prédiction et une explication scientifiques – opaque. Je suggère que plusieurs exemples d'explications théoriques du cancer ressemblent beaucoup aux cas décrits par Sober : par ex. « pour tout système qui remplit ces conditions, il s'ensuivrait que… » Cette dérivation de vérités générales « causales a priori » fait partie de ce que font les modélisateurs en science.

3:16: Kuhn et Lakatos étaient au cœur des débats en philosophie des sciences à la fin du siècle dernier et je vois que vous vous en inspirez encore si probablement qu'ils ont toujours cours dans les débats contemporains en philosophie des sciences ? Pouvez-vous nous décrire comment leurs approches sont actuellement comprises, peut-être en examinant le rôle des « énigmes » dans la recherche sur le cancer, par opposition aux « théories », et comment cette distinction aide à encadrer les « programmes de recherche » lakatoseens ?

PA : J'ai d'abord lu Kuhn et Lakatos dans les cours avec Stein à Chicago, et je les ai toujours trouvés fructueux pour y retourner. Tous deux se sont engagés plus directement dans la pratique scientifique que nombre de leurs contemporains, d'une manière encore pertinente aujourd'hui. Tous deux ont reconnu que la science n'est pas simplement une question de développement de théorie ou de test d'hypothèses, mais une interaction dynamique entre la théorie et l'expérience : la résolution d'énigmes itérées. Les deux ont vu que les engagements théoriques sont l'un des nombreux facteurs qui déterminent les limites et les intérêts pratiques de la science façonnent les questions que nous posons et les réponses que nous donnons. J'ai utilisé Kuhn pour encadrer mon dernier chapitre, car il mentionne presque en passant qu'il n'y a pas de « solution » unique au casse-tête du cancer.

J'aimais cette façon de penser le cancer parce qu'elle semblait plus conforme à la façon dont les scientifiques eux-mêmes pensent. Les scientifiques qui étudient le cancer ne voient généralement pas le cancer comme un problème unifié, mais comme un ensemble d'énigmes très différentes à résoudre. Je soutiens dans le livre que de nombreux scientifiques du cancer ne considèrent pas leur travail comme une avancée et un test de «théories», mais plutôt comme une résolution d'énigmes. J'ai été amené à cette façon de penser la recherche contre le cancer également par Joan Fujimura, ainsi que M. Morange. Leurs deux travaux sur l'histoire de la recherche sur le cancer au 20e siècle m'ont suggéré que ce qui a lancé l'attention sur les gènes du cancer étaient des énigmes spécifiques que les scientifiques avaient les bons outils pour résoudre.

3:16: Votre approche défend une approche pluariste et pragmatique de la recherche scientifique en recherche biomédicale. Pourriez-vous résumer les points clés, quels sont ses avantages et ses limites, puis dire si vous pensez que ce type d'approche n'est pertinent que pour ce domaine de la recherche scientifique ou si en fait cette notion d'avoir des modèles partiels et chevauchants est quelque chose qui s'applique dans d'autres domaines de la science aussi?

PA : La réponse courte est que le cancer est une maladie très complexe, nous ne devrions pas nous attendre à ce qu'une science qui étudie cette maladie complexe propose une théorie ou un modèle simple et unifié qui explique tout ce qu'il y a à expliquer. Le cancer est massivement hétérogène - à la fois dans ses causes et sa dynamique, ainsi que dans les réponses au traitement, la progression, etc. Ceci est éclairé par le fait que lorsque je dis aux scientifiques du cancer que j'ai écrit un livre sur le cancer, ils me demandent généralement quel type de cancer (par exemple, sein, os, poumon, etc.). Aucun cancérologue ne pense que l'on devrait (ou pourrait) écrire un seul livre sur le cancer (en général). Bien qu'il existe des modèles théoriques simples qui nous aident à obtenir une image partielle du cancer, ils ne représentent souvent qu'une petite partie de l'image - représentant une dynamique spécifique, une voie causale ou une échelle temporelle et spatiale. Ainsi, avoir une variété de différents modèles et modes d'investigation de maladies comme le cancer - du moléculaire à l'épidémiologique - est extrêmement important, si nous souhaitons expliquer les nombreux modèles, processus et résultats impliqués.

3:16: Compte tenu de votre approche, est-il vraiment sensé de demander pourquoi une personne a un cancer ?

PA : Vous et moi avons tous les deux eu un cancer, il s'agit donc d'une question philosophique qui a un intérêt directement personnel. Si vous voulez dire, y a-t-il des facteurs qui augmentent le risque de cancer (et vous reconnaissez que l'identification de tels facteurs de risque est une réponse satisfaisante à la question « pourquoi »), alors oui. Dans certains cas, il est judicieux de se demander pourquoi une personne contracte le cancer. En effet, je pense que nous pouvons et devons attribuer une responsabilité causale, chaque fois que quelqu'un expose sciemment des personnes à de fortes doses de cancérogènes (par exemple, des radiations, des voies navigables ou de l'air pollués). Lécher les pinceaux avec de la peinture contenant du radium était « la » cause des cancers de la bouche et de la mâchoire, dans le cas des « filles Radium ». Les mutations héréditaires des gènes, tels que BRCA 1 et 2, augmentent le risque à vie de développer des cancers du sein et des ovaires (et d'autres cancers). Ainsi, il est possible dans certains cas d'identifier une cause fortement prédisposante, connue pour être associée à des cancers spécifiques. Cependant, dans la grande majorité des cas, il est très difficile d'identifier un facteur causal majeur. La plupart des cancers sont dus à de nombreux facteurs causals indirects qui s'accumulent au cours de la vie. Quant à la question « existentielle » du pourquoi à laquelle beaucoup d'entre nous, survivants du cancer, sont confrontés, il est difficile de donner une réponse satisfaisante. Il y a un sens dans lequel le cancer est une question de « chance ».

3:16: Quelles sont les implications pour décider qui devrait subir un dépistage du cancer à partir de votre réflexion ici ? Comme vous demandez : de quelles manières le risque inductif, au sens large, entre-t-il en jeu dans la science derrière le dépistage du cancer, et le dépistage par mammographie en particulier ?

PA : La question n'est pas « qui » ​​devrait subir un dépistage, mais « quand », et « comment » ou « à quelle fréquence » doit-on se faire dépister. faux positifs, suivi inutile, dépenses, surdiagnostic et surtraitement.C'est pourquoi l'USPSTF a fait valoir en 2009 (et à nouveau en 2016) que pour la grande majorité des femmes, le dépistage à partir de 40 ans était inutile.Les preuves qu'ils ont examinées à partir des essais de mammographie ont suggéré que le plus grand bénéfice était pour les femmes commençant le dépistage à 50 ans (à condition qu'elles n'aient pas d'antécédents familiaux ou de facteurs de risque connus). à beaucoup de surdiagnostic et de surtraitement pour le cancer de la prostate. De nos jours, l'USPSTF recommande de commencer le dépistage plus tard et de surveiller si le nombre de PSA augmente, plutôt que de traiter systématiquement les patients à un certain seuil de PSA. e décision que l'on doit prendre en consultation avec un médecin, à la lumière de ses propres préférences en matière de risque.

3:16: Il y a actuellement beaucoup de débats autour du genre et des rôles sexuels : je note que vous avez écrit sur la façon dont les aspects fondamentaux de la détermination du sexe peuvent avoir un impact sur la biologie des tumeurs cérébrales et ce qui devra être fait pour tenir compte de cette découverte. Je me demande si vous pensez que ce genre de considération doit être pris en compte lorsque nous considérons comment dégonfler l'importance de la différence entre les sexes, ce qui, pour certains, signifie également effacer la différence entre les sexes ?

PA : Le sexe (en termes non seulement de sexe assigné à la naissance, mais d'avoir principalement des chromosomes sexuels XX ou XY, pour les personnes nées avec des compléments chromosomiques binaires) peut (et influence) le risque relatif de certains cancers. Les personnes XY sont plus susceptibles, en moyenne, de développer certains cancers, non seulement les plus évidents (cancer de la prostate), mais aussi les cancers des os, du cerveau et de nombreux autres, et pas seulement en raison de niveaux plus élevés d'exposition aux facteurs de risque, car le risque est élevé même chez les enfants. Les petits garçons sont plus à risque de cancer que les petites filles, il y a donc probablement une plus grande vulnérabilité associée au sexe. Cela dit, le sexe ne concerne pas seulement les chromosomes, et le genre n'est pas seulement le sexe attribué à la naissance.

Je ne pense pas que les différences entre les sexes devraient être dégonflées ou effacées complètement. L'identité de genre peut être extrêmement importante pour définir la façon dont on se voit et ses relations avec les autres. Si vous entendez par « dégonfler l'importance de la différence entre les sexes », en éliminant les différences entre les sexes dans les salaires, les rôles de leadership ou les rôles sociaux, alors, je ne pense pas que la biologie ait grand-chose à voir avec cela. L'accès équitable à l'éducation, à l'emploi et à la participation au gouvernement ou à des rôles de leadership dans la société est une question de justice. Les rôles de leadership, le revenu ou l'éducation, par exemple, ne devraient pas être attribués sur la base du sexe ou du genre. Qu'il existe une certaine association entre le sexe et le risque de cancer n'a (du moins pas évidemment) d'implications directes pour l'accès au leadership et à l'éducation parmi la diversité des genres. Il peut y avoir une exception : peut-être devrions-nous encourager les hommes à prendre leur retraite plus tôt que les femmes, puisqu'ils meurent en moyenne plus jeunes que les femmes.

3:16: Et bien sûr biodiversité est un autre domaine de grande importance actuellement. Nous traversons apparemment une phase d'extinction et encore une fois, la causalité est un gros problème pour nous alors que nous essayons de décider quoi faire. Votre point de vue sur la causalité nous aide-t-il à mieux comprendre cette situation difficile – et peut-être d'autres comme le changement climatique ?

PA : Ce sont d'excellentes questions, mais je n'ai pas vraiment réfléchi à la façon dont mon point de vue sur les causes du cancer façonne ma réflexion sur l'extinction ou le changement climatique. Dans le contexte de la conservation de la biodiversité, une idée que j'ai acquise en lisant beaucoup sur l'histoire et la pratique actuelle des efforts de conservation est que l'attention portée au contexte local est extrêmement importante. La planification de la conservation ne peut pas réussir lorsqu'elle est effectuée indépendamment des personnes et des lieux que l'on cherche à conserver. Je suppose que cela fait écho à ma réflexion sur le cancer, sur la façon dont, dans les cas où une multiplicité de facteurs causaux sont en jeu, opérant à une variété d'échelles temporelles et spatiales, nous devons faire face à cette diversité de voies causales.

3:16: Et enfin pour les lecteurs ici à 3:16, y a-t-il cinq livres que vous pourriez recommander autres que le vôtre qui nous emmèneront plus loin dans votre monde philosophique ?

PA : Excellente question !

S'ils sont intéressés par les questions qui se posent dans mon livre, je pense que je recommanderais Stegenga's Nihilisme médical


Résultats et discussion

Nous avons analysé et développé des signatures pronostiques/diagnostiques pour trois distinctions de classe différentes : survie à court terme/long terme et stade élevé/stade bas pour le cancer de l'ovaire, et progression tumorale métastatique/non métastatique dans le cancer du sein. Nous avons extrait les profils d'expression génique du Cancer Genome Atlas (TCGA) pour les phénotypes du cancer de l'ovaire. Ceux-ci comprenaient 44 échantillons de 22 survivants à court terme et 22 survivants à long terme (SUR), et 59 échantillons TCGA de stades différents, avec 10 échantillons de stade précoce et 49 échantillons de stade tardif. Les sujets de l'étude sur la survie et le stade de l'ovaire ont chacun produit individuellement deux ensembles distincts d'échantillons de tissus cancéreux, dont les biomarqueurs ont été extraits indépendamment par des groupes du Broad Institute (BI) et de l'Université de Caroline du Nord (UNC). En outre, nous avons analysé séparément un ensemble de données supplémentaires de biomarqueurs d'expression génique à partir de 119 échantillons prélevés dans une étude de l'Université Duke [2] sur les cancers de l'ovaire avancés. Les phénotypes de ce dernier ensemble de données ont été séparés en fonction de la résistance différentielle à la thérapie au platine, l'ensemble de données étant séparé en 34 échantillons de réponse incomplète et 85 échantillons de réponse complète. Enfin, afin de tester la stabilité des biomarqueurs dans différents types d'ensembles de données, nous avons identifié des biomarqueurs qui distinguaient le potentiel métastatique dans les données sur le cancer du sein de Wang et al. [3] et van de Vijver et al. [6] (détails dans la section matériel et méthodes).

Nous notons que les ensembles de données sur le cancer de l'ovaire UNC et BI dans TCGA sont basés sur des échantillons de tissus provenant des mêmes sujets, analysés par différents laboratoires, tandis que les ensembles de données sur le cancer du sein Wang et van de Vijver sont analysés par différents laboratoires et proviennent de différentes patientes.

Évaluation d'ensembles de biomarqueurs basés sur les voies KEGG et MSigDB

Nous avons d'abord testé des biomarqueurs basés sur les 200 voies humaines KEGG [30] obtenues à partir de MSigDB version 2.5 [16] et les avons comparés à un ensemble alternatif de biomarqueurs agrégés constitué de 522 ensembles de gènes fonctionnels (sélectionnés sur la base de l'appartenance à la voie et d'autres critères biologiques ) à partir de MSigDB version 2.5 (ensemble de données C2 [16]). Nous remarquons que les voies KEGG et les ensembles de gènes fonctionnels C2 représentaient en fait un nombre total très limité de gènes uniques. Plus précisément, seuls 4128 et 5602 gènes sont couverts par les voies KEGG et les ensembles de gènes fonctionnels C2 respectivement.Pour tenir compte de la perte d'informations sur les gènes par rapport à la méthode traditionnelle consistant à commencer par les données d'expression des gènes 12042 (BI) et 17814 (UNC), nous avons ajouté 5 ensembles de gènes sélectionnés manuellement extraits de la littérature, tous associés au cancer de l'ovaire [1, 2 , 27-29], à l'ensemble de voies KEGG pertinent (l'ensemble étendu est appelé KEGG_ovary) et à l'ensemble de gènes fonctionnels C2 (C2_ovary). La figure 2 donne une évaluation des précisions relatives de la classification à l'aide de différents ensembles de gènes fonctionnels à l'aide d'une machine à vecteur de support (SVM).

Évaluation des performances de différents ensembles de gènes. Ces implémentations comprennent 200 voies KEGG (KEGG), 522 voies fonctionnelles (C2), 200 voies KEGG avec 5 ensembles de gènes associés au cancer de l'ovaire (KEGG_Ovary) et 522 voies fonctionnelles avec 5 ensembles de gènes associés au cancer de l'ovaire (C2_Ovary). Tous les ensembles de données de test sont extraits du tissu primitif du cancer de l'ovaire. UNC_sur et BI_sur désignent les ensembles de données de survie ovarienne analysés à partir de UNC et BI respectivement, et Platinum désigne les ensembles de données de réponse Platinum.

Nous remarquons que ces précisions sont basées sur des ensembles de données équilibrés et des biomarqueurs de voies qui sont créés à partir de gènes de pointe issus des voies les plus discriminantes. Il est difficile à partir des données de la figure 2 de déterminer que l'un des quatre groupes ci-dessus d'ensembles de gènes fonctionnels est meilleur que les autres pour les classes discriminantes.

Évaluation des méthodes de classification par voie basée sur les phénotypes du cancer de l'ovaire

Pour évaluer les méthodes de classification basées sur les voies, nous avons testé les performances prédictives des différentes méthodes à l'aide de marqueurs basés sur les voies, comme décrit dans la section Méthodes. (a) La première est la méthode des caractéristiques Leading Edge Gene basée sur la GSEA (notée ici GLEG). (b) La seconde est appelée méthode GSEA Pathway Feature (GPF). (c) La troisième est la méthode de fonctionnalité de voie basée sur SVM (SPF).

De plus, afin de former une mesure de base, nous avons créé des ensembles de gènes aléatoires en tant que voies de substitution en conservant les désignations des voies KEGG mais en effectuant une permutation complète de tous les gènes (c'est-à-dire en remplaçant chaque gène d'une voie par un gène sélectionné au hasard). Nous avons ensuite effectué l'algorithme basé sur la voie GPF basé sur cet ensemble de gènes permutés de manière aléatoire. Le classificateur basé sur cette procédure a été désigné comme la méthode des caractéristiques de chemin aléatoire (RPF). Nous avons également calculé une ligne de base supplémentaire en sélectionnant des nombres identiques de gènes que la méthode GLEG à partir de (i) l'ensemble de tous les gènes KEGG, désigné comme la méthode SKG (single KEGG gène) et (ii) tous les gènes (désignés comme SG).

Toutes les méthodes ont été mises en œuvre à l'aide de la validation croisée SVM standard dans des ensembles de données équilibrés. Ainsi, dans le cas de la classification du stade du cancer de l'ovaire, nous avons sous-échantillonné au hasard en choisissant 10 échantillons sur 49 échantillons de stade IV pour équilibrer 10 échantillons de stade précoce, et avons répété cette procédure 10 fois.

Pour comparer avec la méthode d'agrégation de voies aléatoires de base, la précision de la distinction entre le cancer de l'ovaire de stade précoce et de stade IV à l'aide de l'ensemble de données UNC était de 78 % et 71 %, respectivement, en utilisant les méthodes GLEG et GPF. En comparaison, il était de 60 % en utilisant le même nombre de caractéristiques de voie sélectionnées au hasard (RPF) que le nombre de caractéristiques de voie dans GPF. Pour les données de l'étape BI parallèle, les chiffres correspondants sont respectivement de 74 % (GLEG), 81 % (GPF) et 56,67 % (RPF).

Il ressort des résultats de la méthode RPF (aléatoire) (précisions à 60 % ou moins, uniformément inférieures à la méthode GPF), que l'information biologique préalable des voies était un élément important de la méthode. En général, nous avons vu dans d'autres contextes que le regroupement aléatoire de caractéristiques (qui est l'effet de cette méthode d'agrégation de caractéristiques génétiques dans des voies aléatoires) peut parfois (étonnamment) améliorer les performances par rapport aux caractéristiques individuelles non regroupées (gène unique). Dans ce cas, les clusters aléatoires (voies aléatoires) n'ont pas surpassé les caractéristiques individuelles (gènes), bien que même ces données de clusters aléatoires basées sur le RPF aient transmis certaines informations.

La figure 3 montre les performances restantes des trois méthodes de classification basées sur les voies et la méthode de classification basée sur les gènes pour le stade et la survie dans deux ensembles de données BI et UNC (TCGA) différents.

Comparaison des performances des méthodes RPF, GLEG, GPF, SPF, SKG et SG. Ces méthodes sont testées dans des ensembles de données sur le cancer de l'ovaire pour discriminer le temps de survie (SUR) et le stade (stade). La notation représente l'utilisation des caractéristiques suivantes : RPF, caractéristiques de voie aléatoire GLEG, gènes de pointe à l'aide de GSEA GPF, caractéristiques de voie sélectionnées à l'aide de GSEA SPF, caractéristiques de voie sélectionnées à l'aide de SVM SKG, gènes KEGG uniques et SG, gènes uniques.

Exactitude discriminatoire comparative des marqueurs de gènes et de voies dans les ensembles de données sur le cancer du sein

Pour évaluer davantage l'exactitude discriminatoire des biomarqueurs de voie, nous avons analysé deux grands ensembles de données sur le cancer du sein métastatique [3, 6], tous deux obtenus à partir du cancer du sein primitif, mais à partir de populations non chevauchantes. Plus précisément, 93 patients de l'ensemble de données Wang et 79 patients de l'ensemble van de Vijver ont reçu un diagnostic de métastases dans les 5 ans suivant le diagnostic initial (groupe métastase). Les groupes restants de 183 et 216 patients, respectivement, ont été désignés comme non métastatiques par les auteurs. Pour l'ensemble de données Wang, nous avons mis en œuvre 10 ensembles de données sous-échantillonnés sélectionnés au hasard équilibrés (à m = 79 chacun) entre les échantillons métastatiques et non métastatiques. Ces sous-échantillonnages aléatoires de l'ensemble de données Wang ont été effectués afin de l'équilibrer entre les cas métastatiques et non métastatiques. Pour chaque série sur les ensembles équilibrés, une validation croisée Leave-one-out a été effectuée. Pour comparer l'exactitude discriminatoire des biomarqueurs de voie par rapport aux biomarqueurs de gènes individuels, pour chaque ensemble de données d'entraînement (c'est-à-dire un nouvel ensemble d'entraînement avec chaque échantillon qui a été omis), nous avons sélectionné les 20 voies les plus régulées à la hausse et les 20 voies les plus régulées à la baisse séparant les voies métastatiques et non métastatiques. groupes, en utilisant GSEA. Nous avons ensuite utilisé l'union des gènes de pointe de ces 40 voies comme caractéristiques individuelles. Le classificateur construit sur un ensemble d'apprentissage a ensuite été utilisé sur l'échantillon de test laissé de côté. Les résultats sont résumés dans la figure 4. La méthode la plus performante était la méthode SKG, qui utilise le même nombre de caractéristiques génétiques individuelles (sélectionnées uniquement à partir de KEGG) que le nombre de gènes de pointe dans la méthode GLEG. Les précisions obtenues en utilisant cette méthode sont de 66,94 % (Wang) et 65,74 % (van de Vijver). En revanche, l'utilisation du même nombre de gènes non limités aux gènes KEGG (SG) donne des précisions distinctes de 64,41 % (Wang) et 65,44 % (van de Vijver). La méthode GLEG donne des valeurs de 62,17% (Wang) et 63,34 % (van de Vijver). Les précisions de la méthode des caractéristiques de la voie GSEA (GPF) pour l'ensemble de données van de Vijver et Wang sont respectivement de 61,26% et 64,71 %.

Comparaison des performances de prédiction des métastases à partir des ensembles de données Wang et van de Vijver. Chaque ensemble de données a testé 10 combinaisons de sous-échantillonnages de données (dans le but d'équilibrer les données) avec omission d'une validation croisée dans chacun des 10. L'axe vertical montre la précision moyenne. Ici, les méthodes RPF, GLEG, GPF, SKG et SG ont été utilisées.

Pour mieux comprendre ces résultats, nous mentionnerons également brièvement une double validation croisée que nous avons effectuée en utilisant les mêmes méthodes sur ces deux ensembles de données. Dans ce test, nous avons en outre effectué une agrégation de caractéristiques au niveau de la voie en utilisant une moyenne des caractéristiques au niveau de la voie, par opposition à la méthode GPF consistant à combiner les caractéristiques des gènes dans les voies en utilisant leurs poids SVM. Plus précisément, nous notons que les caractéristiques des voies obtenues à l'aide de la méthode GPF impliquent non seulement les expressions de gènes de pointe pour une voie donnée. p, mais que ces expressions sont pondérées par les poids des gènes w pi de ces gènes de pointe, hérités du même ensemble d'entraînement lorsqu'ils ont été entraînés sur l'ensemble de tous gènes. Selon le bruit de l'ensemble de données, ces poids peuvent ne pas être fiables individuellement. En particulier, nous avons remarqué que les poids de l'ensemble de données van de Vijver étaient moins fiables que ceux de l'ensemble Wang. En fait, dans ce test de validation croisée à deux volets, la précision de l'ensemble de données van de Vijver a été augmentée à 61,52 % lorsque nous avons utilisé caractéristiques de la voie moyenne généré sans poids (en utilisant toujours des gènes de pointe uniquement).

Brièvement, nous décrivons ici une analyse de la façon dont un tel bruit pourrait avoir affecté ces résultats supplémentaires à deux volets, mais des recherches supplémentaires doivent être menées sur ce sujet. Supposons que nous séparons les niveaux d'expression des gènes en composants de signal et de bruit, c'est-à-dire,

X je est l'expression du gène du gène je en échantillon j (signal), et z je est le bruit correspondant.

Lorsque nous faisons la moyenne des expressions génétiques x

ij sur un sous-ensemble cohérent de gènes (par exemple, lorsque tous les gènes sont dans la même voie), le bruit moyenné z je est éteint, ce qui peut aider à réduire le rapport signal sur bruit. Dans le cas où nous utilisons des poids pour obtenir de telles caractéristiques de voie, par exemple, comme dans la somme pondérée ∑ i ∈ gènes de pointe w i x

ij , les poids seront associés à une erreur supplémentaire s'ils sont obtenus dans un ensemble d'apprentissage bruyant. Dans ce cas, l'effet du remplacement de la caractéristique de voie ci-dessus par la caractéristique de voie moyenne ∑ i ∈ gènes de pointe x

ij (avec une normalisation finale appropriée) permet d'éviter le bruit inhérent aux poids trop bruyants w je, ainsi que le débruitage par moyennage égal des termes de bruit des données d'essai z je. Cependant, si le bruit dans les poids w je est qualitativement suffisamment petite, les performances de la méthode des caractéristiques pondérées peuvent alors s'améliorer par rapport à celles de la méthode des caractéristiques moyennes ci-dessus. Ce phénomène a été observé lorsque la même paire de méthodes (moyenne de cheminement pondérée et non pondérée) était utilisée sur l'ensemble de données Wang, et la méthode pondérée a donné de meilleurs résultats dans ce cas que la méthode non pondérée. Cette observation était corrélée au fait que les poids de l'ensemble de données van de Vijver avaient un écart-type significativement plus grand que ceux de l'ensemble de données Wang lorsque différents sous-échantillonnages des données étaient pris, ce qui a conduit à la conclusion que les données van de Vijver l'ensemble était plus bruyant. À cet égard, combiner ces deux méthodes (combinaisons de gènes pondérés et non pondérés) pourrait être le moyen le plus efficace d'obtenir de meilleures performances dans ce type de machine learning.

Dans l'expérience complète d'exclusion ci-dessus, nous avons également observé que les caractéristiques de tous les gènes restreintes à l'obtention de gènes dans les voies KEGG (4128 d'entre elles) étaient plus informatives que les caractéristiques tirées de l'ensemble complet de gènes (plus de 12 000 dans les deux ensembles de données ) disponible dans les profils d'expression.

Précision des biomarqueurs des voies dans les ensembles de données : ensembles de données sur les métastases et la survie ovarienne

Pour valider la stabilité des biomarqueurs basés sur les voies ainsi que leur précision de classification, nous avons étudié les profils d'expression des deux cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein [3, 6]. Dans cette étude, nous avons utilisé les caractéristiques des voies sélectionnées dans un ensemble de données pour prédire les métastases dans l'autre, utilisant ainsi efficacement un ensemble comme ensemble d'apprentissage et l'autre comme ensemble de test.

Pour déterminer les biomarqueurs basés sur les voies, nous avons déterminé dans un ensemble de données les voies KEGG distinctives entre les deux phénotypes (métastatique et non métastatique) à l'aide de la GSEA, et les avons utilisées comme biomarqueurs pour la classification de l'autre - nous appellerons cette classification réciproque.

Nous avons testé chacune des méthodes de classification basées sur les voies ci-dessus dans cette procédure, y compris la méthode du gène de pointe (GLEG) et la méthode des biomarqueurs basés sur les voies (GPF). Nous les avons comparés aux méthodes SVM standard (sélection de Fisher) en utilisant des nombres appariés de gènes tels qu'utilisés dans la méthode GLEG (méthode SG, voir ci-dessus). Sur les 810 gènes de pointe déterminés à partir de l'ensemble de données Wang, 636 d'entre eux étaient disponibles dans l'ensemble de données van de Vijver. En conséquence, il y avait 375 des 391 gènes uniques choisis dans l'ensemble de données van de Vijver pour une inclusion réciproque dans les données Wang. La raison de la grande différence de tailles est que le nombre de gènes de pointe était significativement différent entre les deux ensembles. Ainsi, les nombres respectifs de caractéristiques utilisant la méthode GLEG dans les deux ensembles de données étaient de 636 et 375.

Étant donné que les deux ensembles de données sont fortement déséquilibrés entre deux phénotypes (métastatiques et non métastatiques), nous avons équilibré les deux classes à des fins de classification (dans les ensembles d'apprentissage et de test) en amorçant à partir de la plus grande collection d'échantillons non métastatiques en utilisant un sous-échantillonnage de 5 fois, avec chaque échantillon correspondant en taille à celle du groupe métastatique. Les chiffres de performance (voir Figure 5) forment une moyenne de 5 performances individuelles pour chaque méthode sur chaque ensemble de données. La figure 5 compare ces précisions de sélection de caractéristiques réciproques pour les marqueurs basés sur les voies par rapport aux marqueurs à gène unique.

Validation croisée entre deux cohortes différentes. Les précisions de la validation croisée entre les ensembles de données Wang et van de Vijver et entre les ensembles de données de temps de survie UNC et BI. La flèche indique que les gènes ont été sélectionnés à partir des ensembles de données d'apprentissage d'une cohorte et testés les gènes de l'autre cohorte. Par exemple, Wang -- > Vijver signifie que les gènes ont été sélectionnés dans les ensembles de données Wang et testés dans l'ensemble de données van de Vijver.

Pour le test réciproque, la méthode du gène de pointe (GLEG) entraînée sur l'ensemble de données Wang a atteint une précision de 68,97 % dans la classification des métastases chez van de Vijver et al. [6], tandis que la précision réciproque (entraînement utilisant van de Vijver et tests sur les données de Wang) a donné une précision de 65,83 % (comme auparavant, ces précisions sont rapportées sur des ensembles de données équilibrés entre les deux phénotypes). Cependant, dans ce test réciproque, la méthode GPF (utilisant les caractéristiques de la voie) a donné de meilleurs résultats que la méthode du gène unique (SG) dans les tests sur l'ensemble de données van de Vijver et moins bien que la méthode SG sur l'ensemble de données Wang (Figure 5).

Dans le cas des données de durée de survie ovarienne, puisque les échantillons BI et UNC ont été obtenus à partir des mêmes patientes, nous avons divisé chacun de ces ensembles de données en deux groupes (BI_group1, BI_group2, UNC_group1 et UNC_group2). Les patients du groupe 1 dans les ensembles de données BI et UNC étaient les mêmes, et de même pour les patients du groupe 2. Pour maintenir une indépendance totale (à la fois chez les sujets et les installations de test) des ensembles d'entraînement et de test, nous avons effectué une sélection de caractéristiques génétiques à l'aide de BI_group1 pour tester UNC_group 2, et vice-versa.

La figure 6 montre la performance moyenne de chaque méthode. Dans l'ensemble, la méthode la plus performante était la méthode GLEG, utilisant des gènes de pointe basés sur la sélection de la voie GSEA. Les méthodes GLEG et GPF ont atteint des précisions moyennes de 63,24 % et 61,83 %, respectivement, parmi les quatre ensembles de données de test mentionnés ci-dessus. Pendant ce temps, l'utilisation de classificateurs à gène unique a atteint une précision moyenne de 57,26%. C'est la preuve que les biomarqueurs basés sur les voies sont plus fiables pour classer les sous-types de cancer que les marqueurs à gène unique, en plus d'être plus stables.

Moyenne des précisions par rapport aux différentes méthodes. La moyenne des précisions utilisant les différentes méthodes de validation croisée entre différents ensembles de données, tels que les ensembles Wang et van de Vijver et les ensembles UNC et BI. L'axe vertical représente les précisions moyennes sur toutes les hauteurs dans le graphique précédent (Figure 5).

Reproductibilité des biomarqueurs basés sur les voies et des marqueurs à gène unique entre les ensembles de données

Afin de tester la robustesse (c. Nous rappelons que les ensembles complets de données UNC et BI (utilisés pour l'analyse de stade et de survie) sont basés sur différents échantillons de tissus de cancer de l'ovaire provenant des mêmes sujets (analysés par différents laboratoires) et que les ensembles de données de cancer du sein métastatique de Wang et van de Vijver impliquaient des groupes indépendants de patients et ont été analysés par différents laboratoires. L'objectif principal de notre analyse ici est de comparer la stabilité des biomarqueurs de voies/gènes entre les approches suivantes : (1) utilisation de biomarqueurs de gènes individuels sélectionnés par Fisher comme caractéristiques de base (classificateur SG) (2) utilisation d'un bord d'attaque sélectionné par voie marqueurs géniques (classificateur GLEG) (3) utilisation de biomarqueurs de voie enrichis tels qu'obtenus de la GSEA (classificateur GPF). La reproductibilité a été calculée en divisant le nombre de biomarqueurs significatifs (a) se croisant entre deux expériences différentes et (b) apparaissant dans l'union de ceux dans les mêmes expériences.

Plus précisément, si B1 et B2 représentent les ensembles respectifs de biomarqueurs significatifs dans les deux expériences, le rapport calculé est = B 1 ∩ B 2 / B 1 B 2 , où |UNE| désigne la taille d'un ensemble UNE.

Afin de fournir une comparaison valide des méthodes, nous notons qu'une comparaison entre une intersection et une union de deux ensembles B1 et B2 comme mesure de leur enrichissement mutuel générique dépend du contexte (avec une cardinalité totale |B|) et la proportion de l'arrière-plan inclus dans chacun des ensembles, c'est-à-dire |B1|/|B| et |B2|/|B|. Afin de maintenir les proportions ci-dessus du bruit de fond constantes, nous les avons toutes maintenues à 40/200, c'est-à-dire 0,2, qui était la proportion de voies KEGG que nous avons sélectionnées pour la méthode GPF. Ainsi, en comparant la stabilité de la méthode GPF avec celle des méthodes SG (tous un seul gène) et SKG (un seul gène KEGG), nous avons également sélectionné parmi les classes de gènes ci-dessus les 20 % supérieurs de tous les gènes sur la base du score de Fisher, et formé un rapport parallèle au rapport ci-dessus S pour ces méthodes monogéniques.

Les reproductibilités S des marqueurs de voie (basés sur la méthode GPF, c'est-à-dire les proportions de voies supérieures en commun parmi différents ensembles de données) sont de 0,40, 0,33 et 0,18 dans les ensembles de données sur le stade, la survie et les métastases, respectivement. Les chiffres comparables pour les marqueurs du gène de pointe (GLEG) sont de 0,27, 0,25 et 0,15 (voir la discussion ci-dessous). En revanche, la reproductibilité de tous les marqueurs à gène unique (SG) utilisant la sélection de Fisher est de 0,22 en stade, 0,21 en survie et 0,07 en métastase.

Ces données sont représentées graphiquement sur la figure 7. Comme indiqué ici, les marqueurs de voie/gène correspondant à une analyse basée sur la voie sont plus cohérents que les marqueurs de gène individuels sélectionnés par Fisher sélectionnés directement à partir des profils d'expression.

Accords de différents types de marqueurs significatifs. Les accords de trois types différents de marqueurs de signification entre deux ensembles de données : le « classificateur GPF » désigne les caractéristiques des voies obtenues par la GSEA et le « classificateur GLEG » désigne les marqueurs génétiques de pointe déterminés par la GSEA. Le « classificateur SG » et le « classificateur SKG » désignent les gènes déterminés par la sélection de Fisher à partir de profils d'expression génique complets et limités à l'ensemble des gènes de la voie KEGG, respectivement, avec des nombres de caractéristiques contrôlés à 20 % de chaque population. « SG_random » désigne des ensembles de gènes sélectionnés au hasard (à nouveau jusqu'à 20 % de l'ensemble de gènes complet) à partir de profils d'expression génique complets. « Ovarian_Stage » désigne les ensembles de données sur le stade ovarien (stabilité des marqueurs comparée entre les données BI et UNC), « Ovarian_SUR » désigne les ensembles de données de survie ovarienne (BI vs. UNC) et « Metastasis » désigne les ensembles de données sur le cancer du sein métastatique (basé sur le Wang et ensembles de données van de Vijver).Pour chaque paire d'ensembles de données, les biomarqueurs qui se chevauchent ont tous été extraits de l'appariement en fonction des 40 principales voies de chacun. L'axe vertical représente la cohérence des biomarqueurs comme le quotient formé par la taille de l'intersection des deux ensembles de biomarqueurs, divisé par la taille de leur union.

Nous mentionnons ici que les chiffres de stabilité ci-dessus pour la méthode GLEG (0,27, 0,25 et 0,15) sont généralement des sous-estimations des performances, car le nombre de gènes de pointe qui ont été générés par le top 20/20 (haut et bas -régulées) représentaient en fait en moyenne 17% de tous les gènes KEGG, ce qui donne un pourcentage inférieur à 20% du bruit de fond pour les deux ensembles B1 et B2 mentionné ci-dessus. Par conséquent, comme indiqué ci-dessus, étant donné qu'un pourcentage plus élevé de l'arrière-plan ne peut qu'améliorer le rapport de cohérence S défini ci-dessus, il s'agit en fait d'une légère sous-estimation des performances de la méthode GLEG.

Les résultats ci-dessus indiquent le chevauchement basé sur les marqueurs de voie supérieurs consistant en 20 voies régulées à la hausse et 20 voies régulées à la baisse dans chaque ensemble de données. Étant donné que nous avons considéré que le chevauchement des voies BI/UNC était moins bruyant, nous avons également tenté un test plus parcimonieux de chevauchement entre les deux ensembles de données en utilisant seulement 10/10 voies (régulées à la hausse/à la baisse) dans chaque ensemble de données. Un signal de chevauchement de voie significatif a également été obtenu dans ce cas. Le résultat pour différents nombres de voies parmi ces ensembles de données est donné à la figure 8. En particulier, le signal le plus élevé S dans les marqueurs de voie est de 0,38 à un niveau de 10/10 (régulé à la hausse et à la baisse) pour les données de survie.

Cohérence des différentes classes de biomarqueurs par rapport au nombre de voies candidates. La cohérence (niveau de chevauchement) des différents types de marqueurs de gènes/voies supérieurs en fonction du nombre variable de voies candidates sélectionnées (40, 30 ou 20) entre les ensembles de données de survie ovarienne UNC et BI. Par exemple, les 30 hauteurs de colonne path_sur représentent les pourcentages de chevauchement des biomarqueurs dans les ensembles de données de survie de BI et UNC (en utilisant respectivement la voie, le gène de pointe et les biomarqueurs à gène unique, tous extraits de l'appariement basé sur les 30 principales voies de la BI et ensembles de données UNC). L'axe vertical est défini comme dans la figure 7.

La proportion de voies communes entre les ensembles de données UNC et BI est passée de dénombrements avec des sélections de voies de 20/20 à des sélections de 10/10, et il en va de même pour les ratios de gènes de pointe sélectionnés. En revanche, le rapport pour les gènes sélectionnés par Fisher a diminué en même temps. Cela implique que les voies principales et les gènes basés sur les voies (gènes de pointe) contenaient davantage d'ensembles de gènes/voies de base en tant que biomarqueurs stables. Le modèle identique de chevauchement pour les marqueurs de voie, les marqueurs génétiques de pointe et les marqueurs sélectionnés par Fisher a été observé pour les données de stade.

Des nombres de chevauchements de voies inférieurs pour le cas 10/10 dans les ensembles de données Wang/van de Vijver ont donné un signal nettement moins significatif (un chevauchement de seulement 3 voies), probablement en raison de la variabilité plus élevée impliquant à la fois les sujets et les protocoles de mesure.

On remarque que les performances indiquées sur la figure 8 peuvent avoir l'interprétation suivante. La baisse des performances de la méthode SKG (single KEGG gene) lorsque le nombre de voies passe de 40 à 20 peut résulter du fait suivant. Premièrement, pour des échantillons de taille relativement petite (il y avait 22 cas de survie courts et 22 cas longs), la méthode de Fisher de mesure de l'expression différentielle n'est pas robuste, de sorte qu'à mesure que le nombre de gènes potentiellement correspondants dans les deux ensembles diminue, la courbe SKG de la figure 8 indique une diminution correspondante du chevauchement de ces gènes.

Nous notons que le chevauchement des voies enrichies par rapport au chevauchement des gènes individuels entre les échantillons de tissus UNC et BI est une mesure de la stabilité par rapport à la variance de différentes mesures des mêmes individus, par opposition au biais introduit par la comparaison d'échantillons d'individus complètement différents. En revanche, la stabilité de la voie par rapport à la stabilité des gènes étudiée dans l'analyse des métastases du cancer du sein (parmi les ensembles de données Wang et van de Vijver) est une mesure de stabilité contre le biais d'une population entièrement différente ainsi que la variance de différentes ensembles de mesures.

Gènes informatifs basés sur des marqueurs de pointe et de sélection de Fisher

Lors de la détermination de biomarqueurs biologiquement significatifs pour différencier deux phénotypes (par exemple, cancer métastatique ou non métastatique), il est généralement plus efficace de trouver des biomarqueurs significatifs qui se chevauchent dans les sélections de biomarqueurs à partir de plusieurs méthodes différentes. Ici, nous avons sélectionné des marqueurs significatifs basés sur la méthode de la voie (basée sur les gènes de pointe, tableau 1), discutée ci-dessus, en plus de les affiner ensuite en utilisant également la méthode standard de sélection de gène unique de Fisher (tableaux 2 et 3 ci-dessous).

Nous présentons d'abord les 10 gènes de pointe communs les plus importants des deux ensembles de données sur les métastases, puis ceux des deux ensembles de données de survie ovarienne, dans le tableau 1. Ces gènes ont été obtenus en croisant les gènes de pointe dans les voies 20/20 supérieures. (20 à régulation positive et 20 à régulation négative) entre les ensembles de données Wang et van de Vijver. Cela a abouti à 161 gènes en commun. Les 10 gènes avec la moyenne la plus élevée p- les valeurs (entre les deux jeux de données) ont ensuite été sélectionnées (tableau 1).

En plus de cette méthode d'identification de gènes discriminants stables, nous avons combiné la méthode de sélection de marqueurs basée sur la voie avec la méthode standard de Fisher. pméthode de la valeur (tableaux 2 et 3) comme suit. Parmi les données sur les métastases de Wang et van de Vijver, nous avons d'abord identifié un total de 118 gènes et 70 gènes, respectivement, représentant l'intersection des gènes de pointe et un nombre apparié de gènes sélectionnés par Fisher, obtenus séparément dans les deux études. Ces gènes représentaient des gènes significativement régulés à la hausse ou à la baisse entre les patients métastatiques et non métastatiques. Entre ces deux ensembles (118 gènes du Wang et 70 des données de van de Vijver), un total de 13 gènes se chevauchaient (voir Fichier supplémentaire 1 : Tableau S1). Ceci est significatif dans la mesure où le chevauchement original entre les deux ensembles de gènes supérieurs différenciant les métastases (en utilisant également les ensembles de données Wang et van de Vijver), au nombre de 76 et 70, respectivement, consistait en seulement trois gènes [5]. On note que 9 gènes sur 10 du tableau 1 se retrouvent également parmi les 13 gènes du fichier additionnel 1 : tableau S1.

Les 13 gènes ci-dessus issus des données sur les métastases étaient CCNB2, PSMA7, CCNE2, PTTG1, TPI1, RRM2, MAD2L1, BUB1B, SQLE, E2F1, NP, PSMB5 et TSTA3. Parmi ces gènes, 8 (constitués de PSMA7, TPI1, SQLE, E2F1, PTTG1, TSTA3, BUB1B, MAD2L1) ont été confirmés dans la littérature [31, 33-36, 42] comme étant impliqués dans plusieurs cancers différents. Fiche complémentaire 1 : Le tableau S1 présente le nom complet, la désignation et l'annotation de chaque gène. De plus, parmi les 8 gènes ci-dessus, SQLE, E2F1, PTTG1, TSTA3, BUB1B et MAD2L1, ont été liés au cancer du sein [31, 33-36]. En particulier, il a été confirmé que SQLE est un prédicteur dans le cancer du sein à un stade précoce de l'absence de métastases à distance. Récemment, le gène de transformation des tumeurs hypophysaires PTTG1 a été signalé comme un oncogène associé au cancer du sein [33] ainsi qu'à la régulation du système immunitaire [43]. Vuaroqueaux et al. [35] ont rapporté E2F1, un facteur de transcription clé bien connu dans la prolifération et l'apoptose, comme marqueur de substitution de l'évolution du cancer du sein. TSTA3 s'est avéré être l'un des gènes conservés pour plusieurs sous-types de cancer du sein tels que luminal, ERBB2+ et basal [36]. Yuan et al. [31] ont montré que MAD2L1 et BUBlB, connus sous le nom de gènes de point de contrôle des dommages au fuseau, étaient surexprimés dans les tissus du cancer du sein.

Parmi les données de survie UNC et BI, 11 gènes, comprenant POLR1D, ID4, EDAR, BMPR2, HLA-DOA, DPYSL3, ANXA4, CXCL9, MYLK (MLCK), FBXL7 et TBL1X, se chevauchaient à la fois entre les gènes de pointe et Fisher dans les deux ensembles de données (formant quatre collections de gènes parmi eux). Parmi ces 9 gènes, constitués de POLR1D, ID4, HLA-DOA, DPYSL3, ANXA4 CXCL9, MYCK (MLCK), FBXL7, TBL1X sont directement ou indirectement liés à des cancers tels que le sein, l'endomètre, le cerveau, le côlon, l'ovaire et Cancers à cellules B [37, 39, 40, 44–48]. Fichier supplémentaire : 1 Le tableau S1 présente le nom complet de chaque gène et le cancer associé. En particulier, ID4 a été confirmé comme inhibiteur de BRCA1 dans le cancer de l'ovaire et du sein par Welcsh et King [37]. ANXA4 a été proposé comme étant lié aux tumeurs ovariennes à cellules claires résistantes à la chimiothérapie par Kim et al. [38], et également trouvé dans les cellules claires du cancer de l'ovaire et de l'endomètre par Zorn et al. [44]. Le tableau 2 montre les informations sur les principaux gènes qui sont fortement liés au cancer du sein et le tableau 3 montre la même chose pour le cancer de l'ovaire.

De plus, 6 gènes constitués de CCNB2, CCNE2, PTTG1, MAD2L1 BUB1B, E2F1, sont tous trouvés dans la voie du cycle cellulaire, qui s'est avérée être enrichie dans les tissus métastatiques (voir section suivante). Dans le cas du cancer de l'ovaire, EDAR et CXCL9 se trouvent dans la voie d'interaction cytokine-récepteur de cytokine, tandis que ID4 et BMPR2 se trouvent dans la voie de signalisation TGF et TBL1X se trouve dans la voie de signalisation Wnt. De plus, quatre des gènes de l'ovaire (DPYSL3, ANXA4, MYLK et FBXL7) étaient dans le module du cancer de l'ovaire [28], l'un de nos 5 ensembles sélectionnés de gènes liés au cancer de l'ovaire. Toutes les informations sur les voies pour chaque gène sont fournies dans le fichier supplémentaire 1 : tableau S1.

Des voies enrichies dans les données de survie ovarienne et de métastases du cancer du sein

Nous avons commencé par les 20 principales voies découvertes du cancer de l'ovaire entre les ensembles de données BI et UNC, formant l'intersection des 40 premières dans chacun (initialement sélectionnées comme étant à moitié régulées à la hausse et à moitié régulées à la baisse). Ces voies ont été sélectionnées à partir de la collection de toutes les voies KEGG, ainsi que des 5 ensembles de gènes liés aux ovaires mentionnés ci-dessus que nous avons sélectionnés indépendamment de ces données (voir Méthodes). Nous avons également obtenu les 12 voies communes (de nouveau sur 40 chacune) des deux cohortes de métastases du cancer du sein, cette fois strictement sélectionnées parmi les voies KEGG. Un certain nombre de ces voies communes (à partir des ensembles de données sur le cancer de l'ovaire et du sein) ont fait l'objet d'une vérification indépendante comme étant liées au cancer (Fichier supplémentaire 2 : Tableau S2), principalement dans le contexte de la différenciation du cancer et des tissus normaux. Sur la base de leur validation, l'importance de nos phénotypes de cancer de différenciation (survie et métastase) est également intéressante.

Nous mentionnons maintenant certaines voies enrichies communes liées au cancer précédemment étudiées, dont les fonctions sont décrites dans les tableaux 4, 5 et 6. Trois voies, constituées du diabète de type 1, de l'interaction cytokine-récepteur de cytokine et de la signalisation hedgehog, sont communes entre l'ovaire. groupes de survie longue et de cancer du sein sans métastase. En particulier, 8 des 9 gènes de pointe communs aux ensembles de données sur le cancer de l'ovaire et du sein dans la voie du diabète de type 1 appartiennent à la famille HLA des activateurs du système immunitaire.

L'ensemble de gènes communs (sein et ovaire) de pointe dans la voie d'interaction cytokine-récepteur de cytokine (régulation positive en survie/non métastase) se compose de quatre gènes, BMPR2, KIT, TNFRST11B et IL1B, dont les trois derniers sont connus gènes liés au système immunitaire. Les gènes de pointe dans cette voie différenciant uniquement les ensembles de données de survie ovarienne comprennent cinq membres de la famille des ligands des chimiokines (CXCL), dont un récepteur de chimiokines, ainsi que quatre membres de l'interleukine (IL) codant des protéines intégrées dans la membrane cellulaire des cellules du système immunitaire , y compris les cellules T et les cellules tueuses naturelles (NK). Dans les données sur les métastases du cancer du sein, les gènes de pointe de la voie des cytokines comprenaient huit membres IL et 5 membres de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRS) qui activent les cellules du système immunitaire. La voie de signalisation hedgehog est associée au cancer de l'ovaire dans la mesure où sa dérégulation est fréquemment observée dans les tumeurs épithéliales de l'ovaire [50, 58], bien que cette régulation positive ne soit pas observée dans tous les cas [59]. Il a également été observé qu'il était régulé à la hausse dans le cancer du sein [60]. Néanmoins, la régulation positive de cette voie dans les données sur les métastases mammaires et la survie ovarienne indique fortement que le bon fonctionnement normal de la voie en tant que régulateur de croissance et de développement peut également être important dans la prévention des métastases et de la croissance et donc dans la survie des patientes.

Les molécules d'adhésion cellulaire, la signalisation Wnt, le traitement et la présentation de l'antigène et les voies de signalisation bêta du TGF étaient des voies enrichies en survie longue pour le cancer de l'ovaire. Ces voies sont cohérentes avec les interprétations en tant que voies de suppression de tumeur et du système immunitaire (voir les tableaux 4 et 5). La voie de signalisation Wnt a des bras qui favorisent à la fois la prolifération cellulaire et l'apoptose, et sont donc associées à la fois à la promotion et à la suppression des tumeurs [58, 61, 62], bien que dans le cancer de l'ovaire, son enrichissement en une longue durée de survie indique ce dernier rôle. En particulier, sa régulation positive de la survie ovarienne indique un rôle qui, dans sa corrélation avec un temps de survie plus élevé, contraste avec sa régulation positive dans les tumeurs par rapport au tissu normal. Son rôle clé dans le cancer de l'ovaire (et dans la présente cohorte en tant que régulateur de croissance apparent lorsqu'il est fonctionnel) s'ajoute aux informations connues sur sa dérégulation notée dans un certain nombre de cancers de l'ovaire [58, 61, 63]. Bien que ces dernières informations soient basées principalement sur des comparaisons d'activations de Wnt dans un tissu cancéreux par rapport à un tissu normal, l'analyse différencie ici les tissus cancéreux les uns des autres en ce qui concerne les métastases.

Parmi les voies enrichies dans les cancers du sein métastatiques, le cycle cellulaire et les voies de biosynthèse des stéroïdes ont été observés comme surexprimés dans la tumorigenèse dans des recherches antérieures (voir tableaux 4 et 6). En revanche, les cascades du complément et de la coagulation, enrichies dans les cancers non métastatiques, sont connues pour protéger contre les tumeurs en activant le système immunitaire [55].

Fichier supplémentaire 2 : Le tableau S2 montre les voies enrichies communes KEGG/ovaire pour la survie ovarienne (entre BI et UNC) et celles pour les métastases du cancer du sein (entre Wang et van de Vijver). Dans le cas du cancer de l'ovaire, 7 des 20 voies ont été trouvées significatives dans une étude précédente (Dressman et al., notez * dans le Fichier complémentaire 2 : Tableau S2).

Nous notons que les femmes qui portent certains niveaux élevés de facteurs de risque de cancer du sein (par exemple, des antécédents familiaux) sont au moins 15 fois plus susceptibles de développer un cancer de l'ovaire que les non-porteuses [64]. Ainsi, les trois voies enrichies communes entre la survie au cancer de l'ovaire et la non-métastase du cancer du sein se présentent comme des candidats potentiels pour une enquête plus approfondie sur la relation entre les deux maladies.


Traduction

Une fois que l'ARN messager ( ARNm ) est produit par le processus de transcription que nous venons de décrire, l'ARNm est traité dans le noyau puis libéré dans le cytosol.

L'ARNm est alors reconnu par les sous-unités ribosomiques présentes dans le cytosol et le message est « lu » par le ribosome pour produire une protéine. L'information pour la direction de la formation des protéines est codée dans la séquence de nucléotides qui composent l'ARNm. Des groupes de trois nucléotides (appelés codons) sont « lus » par le ribosome et conduisent à l'ajout d'un acide aminé particulier dans le polypeptide en croissance (protéine). Le processus est représenté schématiquement dans l'animation ci-dessous.

Une fois que la protéine est formée, elle acquiert son état replié actif et est capable de remplir ses fonctions dans la cellule. Le repliement, le transport, l'activité et la destruction éventuelle des protéines sont tous des processus hautement régulés.

Les gènes qui contrôlent ces processus sont souvent endommagés et ne fonctionnent pas correctement dans les cellules cancéreuses.

Plus d'informations sur ce sujet peuvent être trouvées dans le chapitre 1 de The Biology of Cancer par Robert A. Weinberg.


Voir la vidéo: Suolistosyöpä potilaan silmin - osa 12 (Août 2022).