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Le prion est-il un terme utilisé pour décrire la forme normale de la protéine ainsi que la forme causant la maladie ?

Le prion est-il un terme utilisé pour décrire la forme normale de la protéine ainsi que la forme causant la maladie ?



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J'ai lu mon manuel et il fait référence aux prions comme à une protéine normale avec une fonction utile, mais il peut se transformer en une forme causant une maladie. Cependant, je regarde dans mon autre manuel et il fait référence au mot prion comme étant uniquement une protéine causant une maladie.

J'aimerais savoir quelle est la bonne définition. C'est à dire. Aurais-je raison de dire « La protéine prion est normalement impliquée dans la transmission synaptique mais peut se transformer en une forme provoquant une maladie » ?

Merci d'avance!


L'isoforme normale de la protéine est appelée PrPC, Qui veut dire protéine prion cellulaire, tandis que l'isoforme infectieuse est appelée PrPSC, Qui veut dire protéine prion tremblante.

Selon Riesner (2003) :

Les propriétés biochimiques de la protéine prion qui est le composant principal, sinon le seul, du prion sont décrites en détail. PrP est une protéine codée par l'hôte qui existe sous forme PrPC (cellulaire) chez l'hôte non infecté, et comme PrPSc (la tremblante) comme composant principal de l'agent infectieux de la tremblante. (c'est moi qui souligne)

Si vous recherchez "protéine prion cellulaire" vous allez trouver plusieurs articles qui utilisent le nom de protéine prion à l'isoforme normale. Quelques exemples:

  • Prado, M., Alves-Silva, J., Magalhães, A., Prado, V., Linden, R., Martins, V. et Brentani, R. (2004). PrPc sur la route : trafic de la protéine prion cellulaire. Journal of Neurochemistry, 88(4), pp.769-781.
  • Ramljak, S. (2008). Fonction physiologique de la protéine prion cellulaire (PrPc_1hnc). 1ère éd. Berlin : Logos-Verl.
  • Pantera, B., Bini, C., Cirri, P., Paoli, P., Camici, G., Manao, G. et Caselli, A. (2009). PrPc l'activation induit l'excroissance et la différenciation des neurites dans les cellules PC12 : rôle de la cavéoline-1 dans la voie de transduction du signal. Journal of Neurochemistry, 110 (1), pp.194-207.
  • Martins, V., Mercadante, A., Cabral, A., Freitas, A. et Castro, R. (2017). Aperçu de la fonction physiologique de la protéine prion cellulaire.

Et plein d'autres.

Par conséquent, suivant cette nomenclature, la réponse à votre question ("Aurais-je raison de dire 'La protéine prion est normalement impliquée dans la transmission synaptique mais peut se transformer en une forme causant une maladie'?") est Oui. La différence est l'adjectif : cellulaire ou tremblante.

Enfin, faites attention à ceci : vous avez ici deux questions différentes. Dans le titre tu dis "Est prion un terme utilisé… ", mais dans le dernier paragraphe tu dis ""Est le protéine prion normalement impliqué dans… ". Comme discuté en détail dans l'autre réponse, le terme prion seul (au lieu de protéine prion) n'est normalement utilisé que pour se référer à l'isoforme anormale. Plus d'informations à ce sujet ici : https://www.cdc.gov/prions/pdfs/public-health-impact.pdf

Source : Detlev Riesner ; Biochimie et structure de PrPC et PrPSc. Frère Med Bull 2003; 66 (1) : 21-33.


Si nous considérons les prions en général, je ne suis pas d'accord avec la réponse fournie par Gerardo Furtado.

Voici une définition tirée d'un article de Susan Lindquist :

[Les prions sont]… les conformations protéiques auto-entretenues et héréditaires qui provoquent de multiples phénotypes, représentent un mécanisme inhabituel de transfert d'informations qui se produit via une protéine au lieu d'un acide nucléique.

Comparez Wikipédia :

Les prions sont des agents infectieux…

Si un prion est auto-entretenu ou infectieux, la forme normale d'une telle protéine n'est pas un prion. Dans la levure, le terme prion est utilisé pour désigner la forme infectieuse d'une protéine dans un sens génétique formel. Par exemple le [psi+] le prion a été découvert en tant qu'élément génétique, puis associé au facteur de terminaison de la traduction Sup35, une protéine dont le rôle cellulaire est connu. Toutes les souches de levure possèdent la protéine Sup35 mais seules certaines souches contiennent et transmettent la forme prion de cette protéine. Donc [psi+] est appelée la forme prion de la protéine.

Le problème avec l'interprétation du langage utilisé pour décrire les prions EST est qu'ils ont été découverts en raison de leur activité prion, donc la forme normale est appelée protéine prion (pour autant que je sache, la fonction de la forme normale n'est pas connue) . Cela ne signifie pas que cette forme de protéine EST un prion, mais simplement que cette protéine est associée au phénomène du prion d'origine et est donc appelée «protéine prion».


La définition Wikipédia des prions est assez claire je pense :

Les prions sont des agents infectieux composés entièrement d'un matériel protéique qui peut se replier de plusieurs manières structurellement abstraites, dont au moins une est transmissible à d'autres protéines prions, entraînant une maladie d'une manière épidémiologiquement comparable à la propagation d'une infection virale.

Votre définition : "La protéine prion est normalement impliquée dans la transmission synaptique mais peut se transformer en une forme provoquant une maladie", elle est trompeuse. Premièrement, il semble qu'il existe une protéine appelée prion qui est impliquée dans la transmission synaptique, ce qui n'est pas vrai. Les prions sont un sous-ensemble des protéines du groupe. De plus, tous les prions ne sont pas dérivés de protéines impliquées dans la transmission synaptique. Des prions ont été trouvés dans d'autres organismes comme des bactéries et des champignons, il n'y a donc pas grand-chose à voir avec la transmission synaptique là-bas. La page wiki que j'ai liée est pleine de liens vers la littérature connexe, commencez par là votre voyage !


Protéine prion

Stanley B. Prusiner a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1997 pour sa découverte des prions. Prusiner a commencé ses recherches en 1972 pour identifier l'agent infectieux de la MCJ. En 1982, lui et ses collègues ont isolé une protéine capable de transmettre une infection mais, contrairement à tous les autres agents pathogènes connus, ne contenait ni ADN ni ARN. Terme de Prusiner pour cette protéine, prion, est dérivé de l'expression particule infectieuse protéique. Un gène codant pour cette protéine a été trouvé chez tous les mammifères testés, y compris les êtres humains. La protéine prion peut se produire dans l'une ou l'autre des deux conformations structurelles, une qui est normale (mais de fonction inconnue), appelée PrPc, et une qui entraîne une maladie, appelée PrPSc. La protéine prion normale est un composant des lymphocytes et d'autres cellules et est particulièrement abondante sur les membranes cellulaires des neurones du système nerveux central (SNC). La protéine prion PrPSc est extrêmement stable et résiste à la protéolyse, aux solvants organiques et aux températures élevées. Ayant été produit ou acquis par un hôte approprié, il peut initier une réaction en chaîne par laquelle la protéine PrPc normale est convertie en la forme PrPSc plus stable. Après une longue période d'incubation asymptomatique, la PrPSc responsable de la maladie s'accumule pour atteindre des niveaux neurotoxiques. Les symptômes des maladies à prions varient selon les parties du cerveau affectées. Toutes les maladies à prions connues sont finalement mortelles. Les maladies à prions sont appelées encéphalopathies spongiformes en raison de l'aspect histologique du cortex cérébral et du cervelet affectés, qui présentent de grandes vacuoles. La plupart des espèces de mammifères développent probablement ces maladies. Les prions ne sont pas vivants, sont plus petits que les virus et ne déclenchent pas de réponse immunitaire sous leur forme normale ou pathogène. Outre la MCJ, les maladies à prions comprennent le kuru (autrefois répandu chez les Fore People de Nouvelle-Guinée, qui pratiquaient le cannibalisme), l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB, maladie de la vache folle) et la tremblante, une maladie des moutons. Une nouvelle variante de la MCJ peut être apparue par transmission de prions à l'homme à partir de bovins infectés par l'ESB. Les maladies à prions sont uniques en ce qu'elles sont à la fois infectieuses et héréditaires. Les formes héréditaires sont dues à des mutations transmises dans le gène du prion, situé sur le chromosome 20 chez l'homme. La maladie du SGS est une démence héréditaire résultant d'une mutation de ce gène. Environ 50 familles avec des mutations GSS ont été identifiées. Environ 10 à 15 % des cas de MCJ sont causés par des mutations héréditaires du gène de la protéine prion. Les souches de souris chez lesquelles ce gène a été aboli sont immunisées contre les maladies causées par les prions. voir Creutzfeldt-Jakob maladie, bovin spongiforme encéphalopathie.

Gène sur le chromosome 20p13 qui code pour une glycoprotéine membranaire ancrée dans le glycosyl-phosphatidylinositol, qui s'agrège en structures en forme de bâtonnets et contient une région hautement instable de cinq répétitions octapeptides en tandem. La fonction exacte de la PrP est inconnue.

Pathologie moléculaire
Les mutations du PRNP sont liées à la maladie de Creutzfeldt-Jakob, à l'insomnie familiale mortelle, à la maladie de Gerstmann-Straussler, à la maladie de type Huntington 1 et au kuru.


La forme des prions infectieux

Les prions sont des agents infectieux uniques -- contrairement aux virus, bactéries, champignons et autres parasites, les prions ne contiennent ni ADN ni ARN. Malgré leur structure apparemment simple, ils peuvent propager leurs effets pathologiques comme une traînée de poudre, en "infectant" des protéines normales. La PrPSc (la forme pathologique de la protéine prion) peut induire des protéines prions normales (PrPC) à acquérir la mauvaise conformation et à se convertir en d'autres agents pathogènes.

"Quand ils sont en bonne santé, ils ressemblent à de minuscules sphères quand ils sont malins, ils apparaissent comme des cubes", a déclaré Giuseppe Legname, chercheur principal du laboratoire de biologie des prions de la Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) à Trieste, en décrivant les protéines prions. . Les prions sont des protéines « mal repliées » qui provoquent un groupe de maladies neurodégénératives incurables, notamment les encéphalopathies spongiformes (par exemple, les maladies de la vache folle) et la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Legname et ses collègues ont récemment publié une analyse détaillée des premiers mécanismes du mauvais repliement. Leurs recherches viennent d'être publiées dans le Journal of the American Chemical Society, la revue scientifique faisant autorité dans le domaine.

"Pour la première fois, notre étude expérimentale a étudié les éléments structurels conduisant à la conversion causant la maladie", explique Legname. "Avec l'aide des rayons X, nous avons observé des protéines prions synthétiques conçues dans notre laboratoire en appliquant une nouvelle approche - nous avons utilisé des nanobodies, c'est-à-dire de petites protéines qui agissent comme un échafaudage et induisent les prions à stabiliser leur structure." Legname et ses collègues ont signalé que le mauvais repliement provient d'une partie spécifique de la protéine nommée "N-terminale". "La protéine prion se compose de deux sous-unités. Le C-terminal a une structure clairement définie et bien connue, tandis que le N-terminal non structuré est désordonné et encore largement inconnu. C'est la zone même où se produit le mauvais repliement pathologique précoce du prion" ajoute Legname. "La conformation plus lâche du N-terminal détermine probablement une structure dynamique, qui peut ainsi changer la forme de la protéine."

« Des travaux comme le nôtre sont les premières étapes importantes pour comprendre les mécanismes sous-jacents à l'effet pathogène des prions », conclut Legname. "Elucider le processus de repliement est essentiel pour le développement futur de médicaments et de stratégies thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives incurables."


Pourquoi les prions ?

Pour commencer, il peut sembler déroutant que les scientifiques soupçonnent même l'existence de protéines déformées comme la cause de maladies infectieuses. Qu'est-ce qui a conduit à cette théorie en premier lieu? Il s'avère que la réponse est le mouton. Pendant des siècles, les bergers ont parfois remarqué un comportement particulier dans leurs troupeaux – un mouton autrefois en bonne santé commencera à perdre du poids et aura du mal à marcher dans son enclos. L'animal malade commence également à se frotter contre les poteaux de clôture ou d'autres surfaces rugueuses comme pour soulager une démangeaison insupportable. La maladie – la tremblante – tire en fait son nom de ce mouvement de raclage 4,5 . Finalement, l'animal devient paralysé et succombe à la famine 6 .

Le profil maigre d'un mouton infecté par la tremblante.

Traditionnellement, les scientifiques pensaient que la maladie ne survient que chez les moutons avec une faiblesse génétique inhérente qui les conduit à développer la tremblante lorsqu'ils sont exposés aux prions dont nous parlerons plus tard. Cependant, des recherches récentes suggèrent qu'en plus de cette prédisposition génétique, la tremblante peut être causée par des prions véritablement infectieux qui affectent même les troupeaux considérés comme génétiquement résistants à la tremblante 8 . Généralement, les moutons contractent la maladie en ingérant des particules de prions dans leur environnement 9 . De plus, ces particules peuvent être transmises entre les membres d'un troupeau, ou avant la naissance des mères à leurs petits 10 .

Après la mort du mouton, la dissection du cerveau montrerait que le cerveau de l'animal et d'autres tissus neuronaux étaient en décomposition 5 . Parce que le système nerveux du mouton fonctionne mal à mesure que les neurones individuels meurent, les signaux sensoriels sont incapables de se frayer un chemin avec succès de la peau au cerveau. En raison de la détérioration de son système nerveux, le mouton infecté par la tremblante ne répond pas normalement aux stimuli tels que la pression et commence à avoir des démangeaisons incontrôlables 5 .

Mais qu'est-ce qui a causé la détérioration du cerveau du mouton en premier lieu ? Lorsque les scientifiques ont commencé à étudier la tremblante, ils ont eu d'immenses difficultés à en trouver l'origine. Dans l'espoir d'isoler un agent pathogène des tissus de moutons infectés par la tremblante, ils ont utilisé un test commun appelé filtration. Comme nous l'avons appris tout au long de ce cours, les virus sont beaucoup plus petits que les bactéries, les parasites et autres agents pathogènes infectieux. Par conséquent, un échantillon de tissu (comme le sang) provenant d'une infection bactérienne serait non infectieux s'il était d'abord filtré à travers une membrane avec des pores suffisamment petits pour ne laisser passer que les virus. Autrement dit, le filtrat (ou la solution recueillie après filtration) ne contiendrait plus les bactéries ou parasites car les pores auraient obstrué leur passage. En utilisant cette technique, les scientifiques ont découvert que les filtrats restaient infectieux même après avoir traversé la membrane, suggérant que les bactéries ou les parasites plus gros n'étaient pas à blâmer. Peut-être que les virus en étaient la cause ?

Cependant, les virus ont besoin de matériel génétique tel que l'ADN ou l'ARN pour se répliquer. À l'aide de ces connaissances, les scientifiques ont ensuite traité les tissus infectés par la tremblante avec des produits chimiques qui détruisent les acides nucléiques, puis ont examiné la nature infectieuse du tissu 3 . Étonnamment, le tissu est resté infectieux, ce qui suggère qu'une cause virale était également peu probable. Si la cause n'était ni bactérienne, ni parasitaire, ni virale, quelle pourrait-elle être ?

Malgré l'absence d'un agent pathogène identifiable, la tremblante peut toujours être transmise par transfusion sanguine entre moutons, ce qui suggère qu'il y a quelque chose. Un indice pour une cause, cependant, peut être les amas de protéines difformes qui sont toujours présents dans le tissu neural des moutons infectés par la tremblante. En effet, ces amas doivent être présents dans un échantillon de tissu pour être infectieux 5 . Ainsi, les scientifiques ont ensuite appliqué des produits chimiques qui détruisent les protéines aux tissus infectés par la tremblante. Résultat : le tissu ne pouvait plus transmettre la tremblante. Avec ce traitement, le caractère infectieux du « pathogène » non identifié avait été perdu 5 . Mais cela pourrait-il signifier qu'une protéine pourrait être à blâmer ?

La particule de prion

À l'origine, l'idée qu'une protéine puisse provoquer une maladie était considérée comme impossible. L'agent infectieux responsable de la tremblante était simplement appelé « agent de la tremblante ». Les scientifiques ne savaient pas de quoi il s'agissait, mais supposaient qu'il s'agissait d'une bactérie ou d'un virus 11 . Tout ce que les chercheurs étaient prêts à admettre, c'est que les expériences ont montré qu'une protéine était associée à cet « agent de la tremblante », sans suggérer que la protéine pouvait provoquer une maladie à elle seule 11 . Il a fallu un saut audacieux au futur lauréat du prix Nobel Stanley Prusiner pour suggérer qu'en effet une protéine pouvait provoquer une maladie, et il a créé le terme « prion » pour décrire cet agent pathogène sans précédent 3 .

La mystérieuse PrP

Normalement, la protéine prion (ou PrP) adhère à la membrane plasmique des neurones par une ancre de sucre 12,13. Dans cette position, on pense qu'il aide à transmettre des signaux chimiques entre les cellules nerveuses adjacentes dans le cadre du processus normal par lequel une expérience sensorielle (que ce soit le toucher, le goût, l'odorat ou autre) est transformée en langage électrochimique lu par le cerveau . Lorsqu'elle n'est pas nécessaire, la PrP est dégradée par les protéases, les enzymes de clivage des protéines discutées dans les unités précédentes 15 .

De normal à infectieux : la transition structurelle mortelle de la protéine prion.

Cependant, la PrP normale peut subir un changement structurel pour générer une forme pathogène (appelée PrPsc pour sa capacité à provoquer maintenant la tremblante). Bien que les séquences d'acides aminés de PrP et PrPsc soient identiques, les deux protéines diffèrent significativement par leur structure tridimensionnelle. Des preuves expérimentales l'ont confirmé : la PrP se compose principalement d'hélices alpha tandis que la PrPsc se compose principalement de feuillets bêta 15 . Une fois formée, une PrPsc peut propager la formation de PrPscs 16 supplémentaires. Tout comme un seul domino instable peut renverser une ligne entière de domino, une PrPsc peut convertir des PrP normales en formes aberrantes 16 . À chaque étape, le nouveau PrPsc peut convertir plus de PrP tout comme chaque domino tombé peut renverser d'autres dominos.

Il est important de noter qu'en raison de ce changement structurel, la PrPsc ne peut plus être clivée sans danger par les protéases et commence par conséquent à s'accumuler. En raison de leur forme anormale, les protéines PrPsc ont tendance à se coller les unes aux autres et, avec le temps, les molécules PrPsc se regroupent pour former de longues chaînes appelées fibres amyloïdes 7 . Ces amas de protéines sont toxiques pour les neurones, provoquant la mort neuronale et finalement la neurodégénérescence observée chez les moutons infectés par la tremblante 7 . Une belle animation de ce processus peut être visionnée sur :

La pathologie d'un cerveau infecté par des prions.

L'idée qu'un changement dans la structure des protéines provoque une maladie n'est pas nouvelle. Comme nous l'avons vu dans l'unité du paludisme, l'anémie falciforme est le résultat d'un mauvais repliement de l'hémoglobine. Ce qui est inattendu à propos de la PrP, cependant, c'est que différentes formes de la maladie peuvent être causées par différents « mauvais repliements » – en d'autres termes, la structure 3-D de la PrP « code » ses propriétés pathogènes 15 . Dans un monde où les informations de ce type sont traditionnellement conservées dans l'ADN ou l'ARN, il s'agit d'une notion radicale.

Au-delà de l'acide nucléique : une maladie uniquement protéique ?

Pour en revenir à notre enquête, comment les scientifiques ont-ils déterminé que les protéines pouvaient être infectieuses ? Rappelez-vous les preuves à ce jour 15 :

1. L'agent infectieux est plus petit qu'une bactérie.
2. L'agent infectieux n'est pas détruit par des produits chimiques qui perturbent les acides nucléiques.
3. Les produits chimiques qui détruisent les protéines peuvent rendre les tissus infectieux de la tremblante non infectieux.

L'idée d'une maladie des protéines a en fait été proposée pour la première fois en 1967, bien avant la découverte des prions de plusieurs années 19 . À cette époque, cela a également été déclaré absurde, mais d'autres preuves suggèrent que les protéines peuvent en fait être capables de se copier dans un sens limité. Une théorie pour la formation de PrPsc, par exemple, est qu'une molécule de PrPsc agit comme un modèle pour une conversion catalysée de PrP en PrPsc - une idée similaire à certains égards à la réplication de l'ADN 16,20,21,22.

Étant donné que la PrPsc est toujours présente chez les moutons infectés par la tremblante, la maladie pourrait être causée par une protéine infectieuse.Bien qu'il s'agisse actuellement de la principale théorie expliquant la cause de la tremblante et d'autres maladies à prions, de nombreux scientifiques ont du mal à accepter qu'une protéine puisse être infectieuse et pensent qu'un petit virus particulier est responsable de ces maladies. Les partisans de cette dernière théorie prétendent que l'acide nucléique est simplement étroitement lié à la PrP - donc immunisé contre les processus de destruction des acides nucléiques - mais perdu pendant le processus de purification 20 . Un autre argument contre la théorie des « protéines uniquement » est qu'il existe différentes « souches » de tremblante chez les souris de laboratoire, se distinguant par le temps d'incubation et les tissus où surviennent la plupart des symptômes 20 . Ces types de différences sont généralement codés dans les virus et les bactéries par le biais de différences génétiques. D'un autre côté, les partisans de la théorie du prion affirment que les différences de pliage de la PrP expliquent ces différentes « souches » 16 .

Le principal argument contre l'hypothèse des « protéines uniquement » est qu'elle est sans précédent. Aucune forme de vie, y compris les petits agents infectieux tels que les bactéries et les virus, n'a jamais été découverte qui n'utilise pas d'acides nucléiques pour stocker des informations. Ainsi, il semble impossible qu'un agent infectieux puisse exister sans ADN ou ARN. Cependant, il existe de nombreuses preuves à l'appui de l'hypothèse des « protéines uniquement » 15 :

1. En modifiant la séquence d'acides aminés ou la conformation tridimensionnelle de la PrP, les scientifiques peuvent générer différentes versions des maladies à prions chez les animaux de laboratoire.
2. PrPsc convertit PrP en PrPsc dans un tube à essai.
3. Les souris dépourvues du gène PrP ne peuvent pas être infectées par la tremblante, mais la transplantation de cellules cérébrales avec une PrP normale dans ces souris déficientes en PrP leur permet de développer la maladie. De même, des expériences avec des souris et des hamsters ont montré que des souris génétiquement modifiées pour produire la forme hamster de PrP peuvent développer la tremblante si elles sont infectées par la PrPsc de hamster. Sinon, la PrPsc de hamster n'a aucun effet sur les souris.

Les expériences de (3) soulèvent la question de savoir si les maladies à prions pourraient être aussi bien génétiques qu'infectieuses. Si la possession d'un certain gène permet à une souris d'acquérir une maladie à prions (et que l'absence de ce gène la rend immunisée), il semble que la maladie puisse avoir une base génétique. Cependant, il a été démontré que les moutons génétiquement capables de contracter la tremblante ne le font pas dans un environnement stérile 15 . Par conséquent, il semblerait que des facteurs externes soient à l'origine de la maladie alors que la génétique ne peut que prédisposer un mouton à développer la tremblante.

Maladies à prions

Nous venons d'examiner ce que nous savons des maladies à prions à travers des études sur la tremblante. Cependant, les maladies à prions surviennent chez de nombreux autres animaux, y compris les humains.

Qu'est-ce que la TSE ?

Un terme important à définir est l'EST, un acronyme pour l'encéphalopathie spongiforme transmissible et le terme médical pour les maladies à prions. Encéphalopathie signifie « maladie du cerveau » et spongiforme fait référence au fait que, dans les maladies à prions, le cerveau se détériore selon un schéma qui ressemble à du fromage suisse ou à une éponge. Ainsi, l'EST est simplement un terme fantaisiste décrivant une maladie détériorant le cerveau qui peut se transmettre entre les animaux ou les humains.

Les dommages causés par la protéine prion donnent au cerveau des vaches affectées une apparence semblable à une éponge.

Formes animales d'EST

Alors que l'exemple classique d'une maladie à prions est la tremblante, de telles maladies existent également chez d'autres espèces 23 . L'exemple le plus connu dans les médias actuels est peut-être l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB), la maladie plus communément appelée « maladie de la vache folle » 23 . Une autre EST animale notable est la maladie débilitante chronique (MDC), qui affecte les mammifères à sabots en Amérique du Nord, y compris le cerf 24 . Cependant, contrairement à l'ESB, elle n'est pas connue pour être transmissible à l'homme. Des infections à prions ont également été observées chez les visons, les chèvres et d'autres animaux captifs 24 .

Formes humaines d'EST

En général, les maladies à prions humaines provoquent une perte progressive du contrôle moteur, une démence (perte sévère de mémoire ou de fonction mentale), une paralysie et une fonte (une grande perte de masse corporelle et musculaire, dans ce cas). L'EST peut également s'accompagner d'infections secondaires, notamment de pneumonie.

Il existe de nombreuses maladies humaines causées par les prions. La plus courante est la maladie de Creutzfeldt-Jacob (MCJ), une maladie neurodégénérative qui survient à la fois sous des formes spontanées (non génétiques) et génétiquement liées 25 . Même sous sa forme spontanée la plus courante, la MCJ est relativement rare, n'affectant qu'environ 1 personne sur un million chaque année dans le monde 25 . Comme pour d'autres maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, les patients plus âgés sont plus susceptibles de développer la MCJ 25 . Par exemple, au-delà de 50 ans, l'incidence de la MCJ spontanée est d'environ 3,4 par million d'individus par an 25 . La maladie spontanée représente 85 % de tous les rapports de MCJ 25 .

La forme la plus rare de la MCJ liée à la génétique ne représente qu'environ 15 % des cas. Elle est classée comme condition autosomique dominante (c'est-à-dire qu'elle est due à une mutation dans les cellules du corps, et non dans les cellules germinales, et une seule copie est nécessaire pour avoir un effet négatif) 25 . Comme la maladie d'Alzheimer familiale, la MCJ génétiquement liée affecte les individus plus jeunes que la maladie spontanée. La MCJ génétiquement liée est subdivisée en fonction des symptômes cliniques,

y compris des formes telles que Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) et l'insomnie familiale mortelle. Le SGS est extrêmement rare, avec une incidence comprise entre 1 et 10 pour 100 millions par an, et on pense qu'il est causé par une mutation ponctuelle dans la séquence d'acides aminés de la PrP 26,27. Notamment, certaines populations présentent une incidence supérieure à la moyenne de la MCJ, comme les Juifs israéliens nés en Libye, pour qui l'incidence de la maladie est de 30 par million par an 5 . Un défaut génétique peut également provoquer l'insomnie fatale familiale rare, une maladie à prions qui affecte généralement les personnes apparentées. Ce qui commence par une incapacité à dormir évolue vers une perte de mobilité rappelant la maladie de Parkinson, suivie d'une perte de la fonction mentale et, en 1 à 3 ans, de la mort. Comme d'autres maladies à prions, il n'existe aucun remède connu 28 .

Il existe également une variante de la MCJ, notée vMCJ, qui a été décrite pour la première fois en 1996 au Royaume-Uni en rapport avec la maladie de la vache folle 5 . Il existe maintenant de solides preuves scientifiques que le même agent qui cause la vache folle est également responsable de la vMCJ chez l'homme, d'autant plus que le seul trait commun que les victimes de la vMCJ en Grande-Bretagne semblent partager est qu'elles mangent du bœuf 5 .

Une autre maladie à prions humaine notable est le Kuru, une maladie neurodégénérative propagée parmi les cannibales en Papouasie-Nouvelle-Guinée par la pratique de manger le tissu cérébral des membres décédés de la famille 5 . Kuru est le premier à attirer l'attention des médias sur les infections à prions dans les années 1950 5 .

De fines tranches de tissu cérébral de kuru, de MCJ classique et de tremblante au microscope révèlent des trous qui se sont formés après que des protéines prions mal repliées tuent les neurones du cerveau.

Modes d'infection

L'ingestion de viande infectée peut entraîner la transmission du prion. Mais quel est le risque relatif ?

On pense qu'il existe au moins deux façons dont les maladies à prions humaines sont transmises par des agents infectieux provenant d'animaux (tels que des tissus infectés ingérés) ou par le patrimoine génétique 5 . Cependant, il y a eu des craintes récentes d'une troisième voie : par les greffes de tissus infectés (par exemple les greffes de cornée) ou les instruments chirurgicaux 5 . En fait, les prions ne peuvent pas être détruits par l'ébullition, l'alcool, l'acide, les méthodes de stérilisation standard ou les radiations 29 . Les cerveaux infectés par des prions qui sont restés dans du formaldéhyde pendant des décennies peuvent toujours transmettre la maladie spongiforme ! 29 Les procédures chirurgicales standard pourraient devoir être modifiées à l'avenir pour s'adapter à la protection contre les prions.

Les postulats de Koch revisités

L'une des principales raisons pour lesquelles les dissidents restent dans le débat sur les prions est que les postulats de Koch - les principes qui régissent si un agent est infectieux - n'ont pas été respectés pour les maladies à prions. La principale difficulté est que les prions ne peuvent pas être cultivés en culture pure comme les bactéries ou les virus 31 . Ainsi, les scientifiques ne peuvent pas infecter les animaux de laboratoire avec des cultures pures de prions et démontrer l'infectiosité de la manière exigée par les postulats de Koch 31 .

Le dernier mot?

« La protéine, à notre connaissance, ne se réplique pas toute seule, pas sur cette
planète de toute façon. Vu de cette façon, le [prion] semble la chose la plus étrange de toutes
biologie et, jusqu'à ce que quelqu'un dans un laboratoire comprenne ce que c'est, un candidat
pour la merveille moderne » 32 .
-Lewis Thomas


Entre J. Bart Classen

Vous vous demandez peut-être pourquoi j'ai passé autant de temps à parcourir l'histoire (et le manque de preuves) des affirmations selon lesquelles les vaccins peuvent provoquer la maladie d'Alzheimer ou transmettre des maladies à prions. Ma réponse est simple et consiste à répéter mes mantras concernant le mouvement anti-vaccin et COVID-19. Il n'y a rien de nouveau sous le soleil (dans le mouvement anti-vaccin), et tout ce qui est ancien est à nouveau nouveau (en ce qui concerne les vaccins COVID-19). Maintenant que vous savez qu'il n'y a aucune preuve pour étayer ces affirmations et qu'il s'agit d'une désinformation totalement anti-vaccin, vous savez que les affirmations de J. Bart Classen sur le vaccin COVID-19 sont susceptibles, de la même manière, d'être absurdes. Vous pouvez réfléchir aux informations que j'ai communiquées lorsque je discute des allégations de Classen dans un article, même si j'apporte la torsion que Classen ajoute pour essayer de rendre ces allégations plausibles pour le vaccin COVID-19. Comme on pouvait s'y attendre, la torsion est l'affirmation selon laquelle l'ARNm dans les vaccins est ce qui cause la maladie à prions et entraîne la maladie d'Alzheimer.

Examinons donc l'article, qui a été publié dans une revue en ligne, Microbiology & Infectious Diseases, et intitulé “COVID-19 RNA Based Vaccines and the Risk of Prion Disease“. Sans surprise, il s'agit d'un journal en libre accès non indexé dans PubMed qui est publié par SciVision Publishers, qui apparaît dans la liste des éditeurs prédateurs de Beall. Est-ce un éditeur prédateur ? Je ne sais pas, car il n'y a apparemment pas d'accord solide pour savoir s'il doit être classé comme tel, mais le fait qu'il ne soit pas indexé dans PubMed suggère certainement que, à tout le moins, il n'est pas très probable qu'il s'agisse d'un revue de qualité.

De manière trompeuse, Classen écrit cet article comme s'il s'agissait d'un véritable document de recherche, complet avec des hypothèses, une approche expérimentale, des résultats et des conclusions, en commençant par ce petit geste de la main dans l'introduction :

L'avènement d'une nouvelle technologie vaccinale crée de nouveaux mécanismes potentiels d'événements indésirables liés aux vaccins. Par exemple, le premier vaccin antipoliomyélitique tué a en fait causé la polio chez les receveurs parce que le processus de fabrication à grande échelle n'a pas tué efficacement le virus de la polio avant qu'il ne soit injecté aux patients. Les vaccins à base d'ARN présentent des risques particuliers d'induire des événements indésirables spécifiques. L'un de ces événements indésirables potentiels est les maladies à prions causées par l'activation de protéines intrinsèques pour former des prions. Une mine de connaissances a été publiée sur une classe de protéines de liaison à l'ARN qui se sont avérées [sic] participant à l'apparition d'un certain nombre de maladies neurologiques, notamment la maladie d'Alzheimer et la SLA. TDP-43 et FUS sont parmi les mieux étudiées de ces protéines [2].

Le vaccin COVID-19 à base d'ARN de Pfizer a été approuvé par la FDA américaine dans le cadre d'une autorisation d'utilisation d'urgence sans données de sécurité à long terme. En raison des inquiétudes concernant l'innocuité de ce vaccin, une étude a été réalisée pour déterminer si le vaccin pouvait potentiellement induire une maladie à prions.

La première règle de lecture d'une introduction comme celle-ci est simple : recherchez toujours la référence citée, en l'occurrence cet article. Dans ce cas, l'article est un article de synthèse qui examine les protéines de liaison à l'ARN (pas les ARNm ou les ARN) qui ont des domaines de type prion trouvés dans les maladies neurodégénératives :

Le récurage du génome humain avec cet algorithme enrichit un groupe sélectionné de protéines de liaison à l'ARN abritant un motif de reconnaissance d'ARN canonique (RRM) et un domaine prion putatif. En effet, sur 210 protéines humaines porteuses de RRM, 29 ont un domaine prion putatif, et 12 d'entre elles font partie des 60 meilleurs candidats prions dans l'ensemble du génome. Étonnamment, ces candidats prions se liant à l'ARN émergent inexorablement, un par un, dans la pathologie et la génétique de troubles neurodégénératifs dévastateurs, notamment : la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la dégénérescence lobaire frontotemporale avec inclusions ubiquitine-positives (FTLD-U), Alzheimer& Maladie de #8217s et maladie de Huntington’s. Par exemple, FUS et TDP-43, qui se classent 1er et 10e parmi les candidats prions porteurs de RRM, forment des inclusions cytoplasmiques dans les neurones moteurs en dégénérescence des patients atteints de SLA et des mutations dans TDP-43 et FUS provoquent la SLA familiale.

Donc, dès le départ, je sais que la justification de Classen pour affirmer que le vaccin COVID-19 peut induire la maladie à prions est très faible. Il désigne des protéines de liaison à l'ARN, et non des ARNm ou des ARN, et il l'utilise comme justification pour impliquer qu'un vaccin qui ne contient que des nanoparticules lipidiques et de l'ARNm peut provoquer une maladie à prions. Comment, vous vous demandez peut-être, a-t-il fait cela ?

Regardons la section méthodes :

Le vaccin à base d'ARN de Pfizer contre le COVID-19 a été évalué pour son potentiel de convertir le TDP-43 et/ou le FUS en leurs états causant la maladie à prions. L'ARN du vaccin a été analysé pour la présence de séquences qui peuvent activer TDP-43 et FUS. L'interaction de la protéine de pointe transcrite avec sa cible a été analysée pour déterminer si cette action pouvait également activer TDP-43 et FUS.

Comment Classen a-t-il évalué le potentiel de conversion du TDP-43 et/ou du FUS en leurs états causant des maladies à prions. Non, sérieusement, exactement comment a-t-il fait ça ? Il ne le dit pas. Bien sûr, il prétend avoir analysé la séquence d'ARNm codant pour la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 qui a été utilisée dans le vaccin Pfizer/BioNTech COVID-19 pour inciter les cellules à coder la protéine à utiliser comme vaccin. antigène, mais il n'a pas dit comment il a fait cela. Classen semble amener les lecteurs à croire qu'il a effectué une sorte d'analyse bioinformatique de la séquence nucléotidique de l'ARNm utilisé dans le vaccin COVID-19 de Pfizer, mais les détails comptent. Nulle part il n'y a de figure montrant les alignements des séquences qu'il aurait trouvées qui peuvent "activer" TDP-43 et FUS. Nulle part dans le document est une description des algorithmes spécifiques utilisés pour produire ces prétendus “alignements”. Nulle part il n'y a une description de la méthodologie utilisée ou de l'analyse de la « bonté de l'ajustement » pour les séquences qu'il prétend avoir identifiées qui s'alignent sur les protéines prion « activatrices » 8221. Nulle part il n'y a de description des contrôles, tels que les séquences d'ARN normales qui contiennent les séquences pertinentes, qui sont communes, si communes qu'elles sont omniprésentes.

Au lieu de cela, il s'engage dans ce petit geste de la main :

L'analyse du vaccin Pfizer contre le COVID-19 a identifié deux facteurs de risque potentiels d'induction de la maladie à prions : [sic] humains. La séquence d'ARN du vaccin [3] contient des séquences censées induire l'agrégation de TDP-43 et de FUS dans leur conformation à base de prions, conduisant au développement de maladies neurodégénératives courantes. En particulier, il a été montré que les séquences d'ARN GGUA [4], les séquences riches en UG [5], les répétitions en tandem UG [6] et les séquences G Quadruplex [7] ont une affinité accrue pour se lier au TDP-43 et/ou au FUS et peuvent provoquer TDP-43 ou FUS pour prendre leurs configurations pathologiques dans le cytoplasme. Dans la présente analyse, un total de seize répétitions en tandem UG (ΨGΨG) ont été identifiées et des séquences riches en UG (ΨG) supplémentaires ont été identifiées. Deux séquences GGΨA ont été trouvées. G Des séquences Quadruplex sont peut-être présentes mais des programmes informatiques sophistiqués sont nécessaires pour les vérifier.

Malheureusement, certains des articles cités par Classen montrent que ce qu'il prétend, à savoir que l'ARNm du vaccin Pfizer COVID-19 peut induire le TDP-43 et le FUS à devenir prion, est fondamentalement impossible. Par exemple, cet article souligne que le TDP-43 est un RBP qui existe principalement dans le noyau. Comme je l'ai souligné la dernière fois que j'ai accepté l'affirmation anti-vaccin selon laquelle les vaccins COVID-19 à base d'ARNm peuvent « reprogrammer votre ADN », l'ARNm du vaccin ne parvient jamais dans le noyau. Devinez quoi? FUS est aussi un RBP nucléaire !

Donc, ce que nous avons ici est tout un tas de spéculations, avec la découverte d'une connexion obscure basée sur une méthodologie qui n'est pas expliquée avec le niveau de rigueur qu'un vrai biologiste moléculaire ou bio-informatique aurait besoin pour être convaincu. Fondamentalement, Classen pointe vers la séquence d'ARNm dans le vaccin Pfizer COVID-19 et trouve des séquences associées à la «prionisation» de ces protéines, tout en ignorant complètement le fait connu que ce sont des protéines nucléaires et que l'ARNm dans le COVID-19 le vaccin reste dans le cytoplasme. En fait, l'idée même qu'il existe des ARNm qui peuvent se comporter comme des prions et induire des protéines mal repliées semble, si cette récente revue plaidant en faveur d'un élargissement de la définition du prion est une indication, être largement spéculative et pas encore fermement démontrée à l'heure actuelle. .

De manière amusante, Classen ne peut pas résister à ajouter une couche de plus à ses spéculations :

La protéine de pointe codée par le vaccin se lie à l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), une enzyme qui contient des molécules de zinc [8]. La liaison de la protéine de pointe à l'ACE2 a le potentiel de libérer la molécule de zinc, un ion qui amène le TDP-43 à assumer sa transformation pathologique en prion [9].

Premièrement, il s'agit d'un ion zinc qui se lie à l'ACE2, et non d'une "molécule". “Dr.” Classen devrait vraiment maîtriser la terminologie chimique de base s'il veut être pris au sérieux. Deuxièmement, il s'agit de la spéculation la plus pure pour prétendre que la protéine de pointe entraînera d'une manière ou d'une autre la libération de zinc de l'ACE2 qui entraînera ensuite le TDP-43 à devenir prion. Encore une fois, tout ce que vous devez savoir pour réaliser à quel point l'ondulation de la main est impliquée ici, c'est de savoir que ACE2 est un récepteur de surface cellulaire et que TDP-43 est une protéine nucléaire. Les deux protéines ne se trouvent même pas dans le même compartiment de la cellule. Vraiment, le mouvement de la main de Classen ici atteint une vitesse suffisante pour qu'il puisse décoller et voler comme un oiseau !

Bien sûr, dans sa discussion, Classen ne peut pas non plus résister à la partie JAQing (si vous ne savez pas ce que cela signifie, cliquez ici) de sa spéculation :

Une autre préoccupation connexe est que le vaccin Pfizer utilise un ARN nucléoside unique 1-méthyl-3′-pseudouridylyl (Ψ). Selon les documents d'information de la FDA, ce nucléoside a été choisi pour réduire l'activation du système immunitaire inné [12]. Les molécules d'ARN contenant ce nucléoside auront sans aucun doute une liaison altérée [13]. Malheureusement, l'effet sur TDP-43, FUS et d'autres protéines de liaison à l'ARN n'est pas publié. L'utilisation de ce nucléoside dans un vaccin peut potentiellement augmenter l'affinité de liaison des séquences d'ARN capables de faire adopter des configurations toxiques par TDP-43 et FUS.

Encore une fois, rien de tout cela n'a d'importance car ces protéines ne se trouvent même pas dans le même compartiment cellulaire dans lequel pénètre l'ARNm du vaccin COVID-19. Ce n'est pas tout, cependant. Les maladies à prions sont des maladies du système nerveux central.Ces vaccins sont injectés dans le muscle et, même si les idées de Classen étaient autre chose que des spéculations tirées de ses régions inférieures sur des associations très ténues et, oui, spéculatives, les vaccins COVID-19 ne sont pas injectés dans le système nerveux central. .


Les maladies à prions sont confirmées par le prélèvement d'un échantillon de tissu cérébral lors d'une biopsie ou après la mort. Cependant, les prestataires de soins de santé peuvent effectuer un certain nombre de tests avant pour aider à diagnostiquer les maladies à prions telles que la MCJ, ou pour écarter d'autres maladies présentant des symptômes similaires. Les maladies à prions doivent être envisagées chez toutes les personnes atteintes de démence à évolution rapide.

  • IRM (imagerie par résonance magnétique) du cerveau
  • Échantillons de liquide de la moelle épinière (ponction lombaire, également appelée ponction lombaire)
  • L'électroencéphalogramme, qui analyse les ondes cérébrales, ce test indolore nécessite de placer des électrodes sur le cuir chevelu
  • Tests sanguins
  • Examens neurologiques et visuels pour vérifier les lésions nerveuses et la perte de vision

Fond

Les maladies à prions sont des troubles transmissibles du mauvais repliement des protéines dans lesquels se produit un mauvais repliement d'une protéine prion codée par l'hôte (PrP). La PrP est une protéine de 253 acides aminés (aa). Les 22 premiers aa N-terminaux sont retirés de la PrP après son transport vers le réticulum endoplasmique, tandis que les 23 derniers aa C-terminaux sont clivés après l'ajout d'un ancrage glycosylphosphatidylinositol (GPI), qui aide la protéine à se fixer à la surface externe de membranes cellulaires. La PrP peut exister sous deux formes : une protéine prion cellulaire normale désignée sous le nom de PrP C et un conformère pathogène mal replié désigné sous le nom de PrP Sc . Les conformères PrP C et PrP Sc sont codés à partir de la même séquence de la copie unique de 16 kb PRNP gène qui est positionné sur le bras court (p) du chromosome humain 20 (20p13), à partir des paires de bases 4 666 796-4 682 233. L'humain PRNP contient deux exons, le second portant tout le cadre de lecture ouvert. L'isoforme anormale de la PrP Sc diffère de l'isoforme normale de la PrP C par sa structure secondaire et tertiaire, mais pas par sa séquence primaire d'acides aminés. PrP C est principalement riche en contenu alpha hélicoïdal, tandis que PrP Sc est principalement riche en contenu en feuillet bêta [1–5]. Cette différence de conformation rend l'isoforme PrP Sc extrêmement résistante à la protéolyse et à la dégradation par des moyens conventionnels de décontamination ou de désinfection chimique et physique. Contrairement à la PrP Sc , la PrP C est soluble dans les détergents non dénaturants et est complètement dégradée par les protéases [1, 3].

L'exposant (Sc) a été utilisé pour désigner la tremblante, la première et la plus ancienne encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) animale. De nombreux auteurs utilisent également des exposants autres que (Sc) pour distinguer les isoformes normales et pathogènes (causant la maladie). Ceux-ci incluent (res) pour résistant et (Dis) pour maladie. Un nom abrégé d'une maladie à prions peut également être utilisé en exposant pour indiquer l'origine de l'isoforme pathogène, c'est-à-dire PrP Sc ou PrP CJD . Les conformères pathogènes sont simplement appelés prions (les particules de protéines infectieuses) [3].

Selon le modèle d'ensemencement-nucléation, les oligomères PrP Sc préexistants ou acquis catalysent la conversion des molécules PrP C en fibrilles PrP Sc dont la rupture fournit plus de matrices PrP Sc pour le processus de conversion. Le processus de propagation des prions dans le cerveau entraîne la pathogenèse des maladies à prions [6]. Seize variantes différentes de la maladie à prions ont été signalées à ce jour : neuf chez l'homme et sept chez l'animal. L'étiologie, la gamme d'hôtes et l'année de description de ces variantes de la maladie sont données dans le tableau 1. Dans la présente revue, une brève description des maladies humaines à prions est fournie.

Maladie de Cruetzfeldt-Jacob sporadique (sMCJ)

La maladie sporadique de Cruetzfeldt-Jacob représente 85 % de tous les cas de MCJ avec une incidence mondiale annuelle de 1 à 2 cas/million d'habitants [27]. Elle survient également chez les deux sexes avec un pic d'âge d'apparition entre 55 et 75 ans. Certains cas plus jeunes (moins de 20 ans) et plus anciens (plus de 90 ans) ont également été signalés. Les symptômes cliniques comprennent une démence à progression rapide, un dysfonctionnement cérébelleux, y compris une incoordination musculaire, et des anomalies de la vision, de la parole et de la démarche. La démence est le symptôme majeur suivi de la myoclonie spontanée ou induite. Au cours de l'évolution de la maladie, des symptômes de dysfonctionnement pyramidal et extrapyramidal avec réflexes, tremblements, spasticité et rigidité, et des changements de comportement avec agitation, confusion et dépression peuvent également être observés. À la fin de l'évolution de la maladie, la plupart des patients entrent dans un état de mutisme akinétique (ils ne répondent plus aux stimuli extérieurs) [28, 29].

La présence de changements spongiformes et la distribution éparse de PrP Sc dans le SNC des patients atteints de MCJs sont la marque de la neuropathologie de la maladie. Des dépôts de plaques amyloïdes peuvent également être observés dans 5 à 10 % des cas [28, 30]. Sur la base des résultats clinicopathologiques, différentes variantes de la sMCJ ont été décrites. La variante amaurotique ou Heindenhain se caractérise par une démence rapidement progressive, des myoclonies, des troubles visuels tels que des hallucinations, une agnosie visuelle et une cécité corticale, et une maladie de courte durée. La variante Brownell et Oppenheimer se caractérise par une ataxie cérébelleuse précoce et prédominante et une démence relativement tardive, la forme thalamique est caractérisé par une démence et des troubles du mouvement tandis que la variante japonaise panencéphalique est caractérisée par une quantité élevée de cellules dans le LCR, des dommages profonds à la substance blanche et une évolution très lente de la maladie [28, 29, 31, 32].

Sur la base des résultats cliniques, biologiques, électrophysiologiques et neuropathologiques, les cas de MCJs peuvent être classés en cas possibles, probables ou certains. Les cas possibles sont caractérisés par une démence à évolution rapide accompagnée d'au moins deux des symptômes suivants : myoclonies, symptômes cérébelleux ou visuels, signes pyramidaux ou extrapyramidaux, mutisme akinétique et évolution de la maladie de moins de 2 ans. Les cas possibles sont considérés comme des cas probables lorsqu'ils révèlent un EEG périodique caractéristique ou des niveaux accrus de protéine 14-3-3 dans le LCR [29]. Les cas précis sont définis par la présence de changements spongiformes ou de réactivité à la PrP Sc dans le cerveau. Notamment, les symptômes de la sMCJ peuvent également être observés dans des troubles tels que la maladie d'Alzheimer, la maladie à corps de Lewy diffuse ou la démence frontale, le syndrome paranéoplasique, une tumeur ou un accident vasculaire cérébral et dans des troubles ayant des causes toxiques, nutritionnelles, métaboliques ou infectieuses. Un diagnostic différentiel pour les cas possibles et probables de MCJ est donc nécessaire. La tomodensitométrie (TDM) peut révéler un signal d'atrophie cérébrale légère dans certains cas. L'utilisation de l'imagerie par résonance magnétique crânienne (IRM) est utile pour détecter l'atrophie cérébrale et, dans plus de 50 % des cas, peut révéler des signaux élevés sur des séquences pondérées en T2, flair ou diffusion dans les noyaux gris centraux ou dans le cortex cérébral ou cérébelleux [29 ]. Presque tous les cas de sMCJ présentent des signaux électroencéphalographiques (EEG) altérés. L'activité des ondes lentes reste constante et se détériore avec la progression de la maladie. Des complexes pseudo-périodiques d'ondes aiguës de 1 Hertz sont caractéristiques de l'EEG dans les cas de sMCJ. Pour surmonter la nature transitoire des complexes d'ondes aiguës périodiques, des enregistrements EEG répétés sont nécessaires [29, 33].

Les phénotypes clinicopathologiques et moléculaires de la sMCJ sont fortement influencés par les variations de PRNP. PRNP des polymorphismes dans les séquences régulatrices et codantes ont été associés à une prédisposition au développement de la maladie [34-36]. L'homozygotie au polymorphisme M129V est un facteur de risque important pour le développement de la sMCJ [36, 37]. En japonais, homozygotie à un autre PRNP le polymorphisme E219K est également un facteur de risque pour le développement de la sMCJ [38, 39]. E219K n'a été trouvé que dans les populations d'Asie et du Pacifique qui sont plus homozygotes pour la méthionone au niveau du codon 129 que les populations occidentales [27, 40]. Interaction inefficace entre les molécules de PrP C hétérologues codées à partir de PRNP les allèles (129 M et 129 V) peuvent restreindre la conversion de PrP C en PrP Sc . Toute contrainte dans le processus de propagation des prions est supposée ralentir la progression de la maladie [36]. L'hétérogénéité phénotypique clinique observée dans les cas de MCJs peut être attribuée à différentes souches de prions. Une souche est définie biochimiquement par le motif et les rapports de fragments de PrP Sc sur Western blot. Trois génotypes M129V (129 MM, 129 MV et 129 VV) et 2 types de souches (type 1 et type 2) peuvent être couplés en 6 combinaisons (MM1, MV1, VV1, MM2, MV2 et VV2) qui correspondent très bien à différentes phénotypes de la sMCJ. Sur la base de ces 6 combinaisons, trois systèmes différents de classification des souches ont été proposés [32, 41–43].

Insomnie fatale familiale (FFI)

Anciennement connue sous le nom de démence thalamique, mais rebaptisée en 1986 insomnie familiale fatale (FFI) est une maladie à prions humaine à transmission autosomique dominante. Le FFI est causé par un PRNP mutation D178N liée à la méthionine du PRNP polymorphisme M129V. Lorsqu'elle est liée à la valine au niveau du codon 129, la même mutation conduit à un phénotype diversifié de f/gCJD [23, 44, 45]. Jusqu'à présent, près de 100 cas de FFI dans près de 40 familles ont été signalés en Italie, en Allemagne, en Autriche, en Espagne, au Royaume-Uni, en France, en Finlande, aux États-Unis, en Australie, au Japon, en Chine et au Maroc [46].

Le FFI se produit également chez les hommes et les femmes sans aucune différence significative entre les génotypes 129 MM et 129 MV. Cependant, la durée de la maladie peut être significativement plus courte chez 129 sujets MM. Les cas de FFI se présentent entre 20 et 72 ans avec une moyenne de 49 ans et peuvent vivre après le début de la maladie pendant 8-72 mois avec une moyenne de 18,4 mois. Les symptômes cliniques comprennent l'insomnie ou un sommeil perturbé. Des myoclonies, une ataxie, une dysarthrie, une dysphagie, des signes pyramidaux et une hyperactivation autonome peuvent également être notés. La gravité et la séquence des symptômes cliniques peuvent différer entre les génotypes 129 MM et 129 MV. L'insomnie, la myoclonie et le dysfonctionnement autonome sont souvent plus sévères chez 129 sujets MM, tandis que l'ataxie, la dysarthrie et les convulsions prédominent souvent chez 129 sujets MV [28, 29, 44, 45, 47].

La polysomnographie est très utile pour le diagnostic de la maladie. Il fournit des preuves de l'insomnie en affichant une réduction marquée du temps de sommeil et une transition désordonnée entre les étapes du sommeil. Le génotype 129 MV est connu pour réduire la gravité de ces signes de sommeil anormal. En revanche, le génotype 129 MV est associé à un hypométabolisme plus répandu dans le thalamus et le cortex cingulaire, comme le révèle la tomographie par émission de positons (TEP). Ainsi, la TEP peut être un autre outil utile pour le diagnostic de la FFI. Avec une atteinte corticale et cérébelleuse cérébrale plus tardive, la perte neuronale et l'astrogliose surviennent principalement dans les noyaux thalamiques antérieurs et dorsomédiens dans tous les cas et dans les olives inférieures dans la plupart des cas avec un faible dépôt de PrP. Cependant, les dépôts de PrP peuvent être plus évidents dans la couche moléculaire du cervelet avec un motif en forme de bande et dans la région entorhinale du subiculum [28, 29, 44, 45, 47].

Insomnie mortelle sporadique (ISF)

Une forme sporadique d'insomnie fatale (ISF) a été rapportée en 1999. Les patients présentaient des signes cliniques et neuropathologiques similaires à ceux de l'IFF mais des antécédents familiaux et des mutations dans PRNP n'étaient pas évidents. Tous les patients étaient homozygotes 129 MM et le typage des souches biochimiques de ces sous-types de maladie a révélé la seule différence dans l'intensité du fragment non glycosylé de la PrP Sc de type 2, le fragment non glycosylé était sous-représenté dans la FFI [25, 45, 48]. Jusqu'à présent, près de 24 cas sFI révélant tous une homozygotie de 129 MM et propageant la PrP Sc de type 2 ont été rapportés dans divers pays du monde [49]. La sFI est parfois aussi appelée « sCJDMM2 thalamique », mais est suffisamment distincte sur le plan clinicopathologique de la sCJDMM2. Dans le sCJDMM2, le cortex cérébral est plus gravement touché que le thalamus où les rythmes circadiens du cycle veille-sommeil sont peut-être contrôlés [42, 45]. La façon dont le même MM2 PrP Sc code des phénotypes distincts dans la sMCJ et la sFI est un sujet de préoccupation, indiquant que des facteurs supplémentaires au génotype du codon 129 et au type de PrP Sc peuvent également être impliqués dans la détermination des souches de prions. Cependant, les conformères MM2 PrP Sc associés à la sMCJ et à la sFI peuvent présenter une variation dans l'intensité et la taille de leurs fragments par l'application d'une séparation électrophorétique bidimensionnelle plus sensible et des conditions de digestion PK améliorées [42].

MCJ familiale ou génétique (f/gMCJ)

La MCJ familiale (fMCJ) est associée à des mutations ponctuelles héréditaires dominantes dans PRNP. Il existe une région de 5 répétitions dans la PrP à partir des résidus 51-91 composée d'un nonapeptide PQGGGGWGQ et de quatre répétitions octapeptide en tandem (PHGGGWGQ)4. Insertions de 2-9 répétitions octapeptides (2-9-OPRI) et délétion de 2 répétitions octapeptides (2-OPRD) dans PRNP sont également associés à la susceptibilité à la fMCJ. Étant donné que plus de 50 % des cas de fMCJ ont été signalés sans antécédents familiaux positifs de la maladie, le terme « MCJ génétique (gMCJ) » est maintenant utilisé plus fréquemment au lieu de fMCJ. Il existe une grande variation dans la pénétrance des différentes mutations, comme en témoigne parfois une variabilité phénotypique intrafamiliale et intragénérationnelle considérable, la maladie peut sauter une génération. L'incidence de la gMCJ est de 5 à 15 % de tous les cas de MCJ. Bien que la nature familiale de la gMCJ soit connue depuis les années 1920, les mutations associées à la maladie ont été signalées pour la première fois en 1989 seulement 2 ans après le clonage de PRNP ADNc [28, 29, 42, 44, 47, 50]. La fréquence des mutations diffère dans le monde entier, cependant, des groupes géographiques ou ethniques de cas de gMCJ avec les mutations E200K, I210V, D178N et V180I ont été signalés en Israël, en Slovaquie, au Chili, en Italie, en Espagne et au Japon [42, 51].

Semblable à la MCJ, le phénotype clinicopathologique de la gMCJ est en grande partie corrélé avec les génotypes du codon 129 et le type PrP Sc, et les mutations semblent jouer un rôle non plus qu'un facteur de susceptibilité. Qu'il s'agisse PRNP des polymorphismes autres que M129V influencent également les caractéristiques de la maladie est inconnu. De multiples souches, bien que non encore identifiées, peuvent être impliquées dans la pathogenèse de la maladie. Pour certains cas de gMCJ, des fragments de 12-18,5 kDa en plus des fragments de 19 et 21 kDa qui caractérisent respectivement la PrP Sc de types 2 et 1, peuvent également être trouvés. PRNP les mutations peuvent jouer leur rôle dans la pathogenèse de la gMCJ en i) augmentant la propension de PrP C et PrP M à l'agrégation, ii) augmentant la rétention des molécules de PrP agrégées dans les voies sécrétoires, et iii) modulant le pont sel intramoléculaire et la liaison hydrogène interactions. La perturbation des interactions intramoléculaires est connue pour projeter les acides aminés hydrophobes à l'extérieur, rendant la protéine insoluble [44]. Avec l'augmentation de chaque OPR, à la fois la capacité de la PrP M à lier des ions divalents tels que le cuivre et la gravité du phénotype clinicopathologique sont augmentées. Le typage des souches biochimiques de la gMCJ révèle souvent la sous-représentation des fragments non glycosylés. En effet, les fragments non glycosylés sont plus instables que les fragments mono- et diglycosylés et sont donc plus inefficaces dans leur transport des voies de sécrétion vers la membrane plasmique [42, 44, 52]. Bien que les phénotypes cliniques liés à la plupart des mutations se chevauchent avec ceux de la sMCJ [42], le phénotype clinique des cas de gMCJ porteurs de l'haplotype T183A-129M est légèrement distinctif et incorpore des changements de personnalité suivis d'une démence rapidement progressive, avec des caractéristiques fronto-temporales telles que l'agressivité comportement, hyperoralité, stéréotypes verbaux et signes souvent parkinsoniens [53].

Syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS)

Hérédité autosomique dominante de PRNP les mutations peuvent également conduire à une autre forme d'EST humaine appelée syndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS). L'incidence du SGS est de 1 sur 100 millions d'habitants par an [28]. Le SGS se caractérise par un début précoce entre 30 et 60 ans et une progression lente de la maladie s'étendant sur une période de 3,5 à 9,5 ans. Les symptômes cliniques pouvant présenter des variations intrafamiliales et intragénérationnelles comprennent une ataxie cérébelleuse, des anomalies de la marche, une démence, une dysarthrie, une dysmétrie oculaire, des myoclonies peu fréquentes, une paraparésie spastique, des signes parkinsoniens et une hyporéflexie ou une aréflexie des membres inférieurs [28, 29]. Cependant, une hyperréflexie des jambes d'une évolution précoce de la maladie a récemment été observée chez un patient japonais GSS porteur de la mutation P102L [54]. Dans le GSS, des rythmes de sommeil et de température altérés peuvent également être remarqués [55]. Les PRNP il a été démontré que le polymorphisme M129V influence le phénotype de la maladie. Lorsqu'il est lié à l'allèle V129, le P102L, qui est la cause la plus fréquente de SGS, a entraîné la prédominance de signes psychiatriques tels que l'apathie et la dépression [56]. L'EEG est rarement diagnostique dans le GSS. Suivant PRNP il a été démontré que les mutations coségrégent avec le GSS : P102L, P105L, A117V, Y145X, Q160X, F198S, Q217R, Y218N, Y226X et Q227X [28, 29, 57]. Y218N a démontré des critères cliniques pour une possible maladie d'Alzheimer et une possible démence frontotemporale, avec une dégénérescence neurofibrillaire sur les profils neuropathologiques, et divers fragments de PrP Sc dans la gamme de 10 à 80 kDa [58]. En général, les caractéristiques neuropathologiques des patients atteints de SGS comprennent de nombreuses plaques amyloïdes, des modifications spongiformes sévères à absentes, une perte neuronale, une microgliose astrocytaire et des enchevêtrements nuérofibrillaires variables [28, 29, 59].

MCJ iatrogène (iMCJ)

La MCJ iatrogène (iMCJ) a été décrite pour la première fois en 1974 chez une personne ayant reçu une greffe de cornée cadavérique d'un patient atteint de MCJ [22]. Depuis lors, plusieurs cas de maladie à prions humains ont été associés à la transmission iatrogène de la MCJ par l'utilisation d'aiguilles EEG intracérébrales stéréotaxiques ou d'instruments neurochirurgicaux, de greffes de dure-mère cadavérique et d'injections intramusculaires d'hormone de croissance humaine dérivée de l'hypophyse (hGH) cadavérique contaminée et hormone gonadotrophine. La proportion la plus élevée de cas d'iMCJ est attribuée au traitement avec des greffes d'hGH et de Lyodura produites par B. Braun Melsungen AG d'Allemagne et traitées avant mai 1987. La plupart des cas de MCJ liés au traitement par hGH se sont produits en France, tandis que ceux liés au traitement par les greffes de dure-mère sont principalement survenues au Japon [28, 29, 51, 60]. Entre la fin des années 1950 et 1985, environ 30 000 enfants ont été traités par hGH dans le monde, et la proportion globale de cas de MCJ dans la population traitée a été estimée à environ 1/100. On pense que la contamination probable par la PrP Sc des greffons de hGH et de dure-mère dérivés de l'hypophyse résulte de la pratique du traitement par lots. Avant la production de hGH recombinante, c'était une pratique pharmaceutique de traiter 5 000 à 20 000 glandes pituitaires cadavériques en un seul lot pour l'extraction de l'hormone. La présence dans le lot de quelques hypophyses de cas inconnus de MCJ peut être responsable d'une contamination. Avec la disponibilité de la hGH recombinante et l'initiation du traitement séparé des greffes de dure-mère individuelles depuis 1987, la probabilité de survenue de futurs cas d'iMCJ semble être très faible. Un pic de l'incidence des cas d'iMCJ avec de longues périodes d'incubation peut toutefois survenir [28, 29, 60].

Les caractéristiques clinicopathologiques de la MCJ liées au traitement par hGH ressemblent à celles du kuru.L'homozygotie de 129 MM est un facteur de risque et les périodes d'incubation peuvent aller de 4,5 à plus de 25 ans avec une moyenne de 12 ans [28, 29, 60, 61]. En revanche, les caractéristiques clinicopathologiques de la MCJ liées à la neurogreffe de la dure-mère ou à l'utilisation d'instruments neurochirurgicaux ressemblent à celles de la sMCJ. La durée moyenne de la maladie est de 18 mois et les périodes d'incubation peuvent être de l'ordre de 1,5 à 18 ans avec une moyenne d'environ 6 ans. Au Japon, le risque minimum de développer une iMCJ a été estimé à environ 1/3000 greffés de Lyodura [28, 29, 60].

Kuru est la première maladie humaine à prions qui s'est avérée transmissible aux chimpanzés par introduction intracérébrale d'homogénats cérébraux de patients kuru [62]. Kuru s'est produit exclusivement dans le groupe linguistique Fore de Papouasie-Nouvelle-Guinée Eastern Highlands et les peuples voisins avec lesquels ils se sont mariés. Il y avait une pratique parmi ces groupes de consommer les cadavres de leurs proches en signe de respect et de deuil (cannibalisme ritualiste). Les femmes et les jeunes enfants des deux sexes étaient plus exposés aux matières à risque telles que le cerveau et les viscères que les hommes adultes qui devaient généralement consommer de préférence des muscles. L'épidémie de kuru a tué 1 à 2% de la population à son apogée. Certains villages sont même devenus dépourvus de femmes adultes. Avec l'interdiction du cannibalisme rituel au milieu des années 1950 imposée par les autorités australiennes, l'incidence de la maladie a commencé à diminuer régulièrement. Le kuru a été introduit dans la médecine occidentale à la fin des années 1950, bien que le premier cas de kuru ait été observé vers 1920. Les scientifiques occidentaux ont très vite pu prouver que le cannibalisme rituel était l'étiologie de la maladie. Les patients kuru plus âgés qui ont été exposés à l'infection avant l'interdiction peuvent toujours être vus. Les périodes d'incubation du kuru chez ces patients seraient de plus de 50 ans [27, 59, 63-65]. Kuru a imposé une forte pression de sélection dans les groupes Fore touchés sur PRNP en particulier aux codons 127 et 129. Hétérozygotie à ces PRNP les codons sont un facteur de résistance pour le kuru et peuvent être observés avec une prévalence marquée parmi les survivants de l'épidémie de kuru [27, 65].

Kuru a 3 stades cliniques à savoir ambulatoire (peut toujours marcher), sédentaire (seulement peut s'asseoir) et terminal (incapable de s'asseoir de façon autonome). Une période prodromique mal définie caractérisée par des maux de tête et des douleurs généralement dans les articulations des jambes peut précéder ces étapes. L'ataxie cérébelleuse, les tremblements et les mouvements choréiformes et athétoïdes sont des signes cliniques distinctifs et prédominants. Le frisson amplifié par le froid était le symptôme à partir duquel la maladie a été nommée « kuru ». La caractéristique clinique la plus importante de la sMCJ, la maladie démentielle peut également survenir dans certains cas, mais elle ne survient qu'au cours des derniers stades de la maladie. Des caractéristiques neuropathologiques telles que la spongiose, la perte neuronale et la microgliose astrocytaire peuvent être observées de manière variable dans le SNC, généralement dans la substance grise. Le dépôt de PrP Sc n'est observé que dans le SNC [59, 63]. La propriété neuropathologique qui distingue le kuru de la sMCJ est la présence de nombreuses plaques de kuru, corps sphériques bordés de filaments rayonnants. On pense que le kuru est causé par la consommation d'un cas de sMCJ et des études de transmission expérimentales ont montré une similitude entre les propriétés moléculaires et pathobiologiques des prions causant le kuru, la sMCJ et l'iMCJ [66]. Des études similaires ont également révélé des différences dans la dynamique de transmission, la pathogenèse périphérique et les propriétés neuropathologiques des prions kuru et vMCJ. Comme le kuru et la vMCJ sont tous deux causés par une infection par voie orale, ces différences peuvent être attribuées au type de souche plutôt qu'à la voie d'infection [63]. Cependant, une étude récente a montré que les agents de la sMCJ, de l'ESB et de la tremblante étaient manifestement différents de l'agent kuru en termes de temps d'incubation, de neuropathologie cérébrale et d'atteinte lymphoréticulaire. Les auteurs ont conclu que « l'indépendance géographique de l'agent kuru fournit des raisons supplémentaires d'explorer les agents pathogènes environnementaux causaux dans ces maladies neurodégénératives infectieuses » [67, 68].

Variante MCJ (vMCJ)

Les 10 premiers patients d'une nouvelle variante ou simplement d'une variante de la MCJ (nvCJD/vCJD) ont été signalés en avril 1996 au Royaume-Uni [24, 60]. L'âge de ces patients était relativement plus jeune entre 16 et 39 ans et ils manifestaient une prédominance de symptômes psychiatriques au lieu d'une ataxie cérébelleuse ou d'une démence progressive [60]. Environ 219 cas de vMCJ ont été signalés jusqu'à présent dans 8 pays européens et 4 pays non européens (États-Unis, Canada, Arabie saoudite et Japon). La plupart des cas de vMCJ (172) ont été signalés uniquement au Royaume-Uni [69]. Les symptômes psychiatriques et comportementaux de la vMCJ peuvent inclure agitation, agressivité, dépression, anxiété, apathie, labilité émotionnelle, insomnie, manque de concentration, délire paranoïaque, imprudence ou sevrage. Une combinaison de deux ou plusieurs de ces symptômes apparaît chez la plupart des patients. Certains patients peuvent également présenter des signes de troubles sensoriels tels que douleur, paresthésie et dysesthésie. Les symptômes neurologiques surviennent au moins 6 mois après le début des symptômes psychiatriques et comprennent une ataxie cérébelleuse, des troubles cognitifs, des mouvements involontaires qui peuvent être dystoniques, choréiformes ou myocloniques. L'incontinence urinaire, l'immobilité progressive et le mutisme akinétique sont les signes d'apparition tardive. La mort survient souvent à cause d'infections intercurrentes. L'âge moyen d'apparition des symptômes est de 29 ans et la progression ou la durée totale de la maladie s'étend sur 18 mois en moyenne, ce qui est similaire à celui rapporté pour le kuru et l'iMCJ liés au traitement par hGH [28, 29, 60]. Un ralentissement généralisé de l'activité EEG et une augmentation des taux de protéine 14-3-3 dans le LCR peuvent être le diagnostic de vMCJ dans plus de 50 % des cas. Cependant, l'observation de signaux hauts thalamiques postérieurs caractérisés par des signes « pulvinar » ou « crosse de hockey » en diffusion T2 ou en IRM pondérée Flair et la détection de PrP res dans la biopsie amygdalienne sont importantes pour le diagnostic spécifique de la maladie [29, 70 ].

La caractéristique neuropathologique de la vMCJ est la présence de plaques amyloïdes de type kuru entourées de lésions spongiformes « les plaques florides » qui ont également été observées dans la tremblante mais jamais dans d'autres maladies à prions humaines [28, 29, 60]. Les changements spongiformes se produisent le plus manifestement dans les noyaux gris centraux et le thalamus avec une distribution clairsemée dans tout le cortex cérébral. Les plaques florides et la coloration immunohistochimique de PrP res se sont produites principalement dans le cervelet et le cerveau [28]. Cependant, des quantités suffisantes de PrP res sont détectées dans le système lymphoréticulaire des patients vMCJ [60]. La détection de la PrP res dans le système lymphoréticulaire a été utilisée en toute confiance pour le diagnostic de la vMCJ même chez des sujets cliniquement normaux (porteurs) [71]. À ce jour, tous les patients vMCJ ont été homozygotes 129 MM [72].

Très peu de temps après le rapport de 10 cas de vMCJ, des études épidémiologiques, une transmission expérimentale de la maladie aux macaques et souris cynomologues (sauvages ainsi que transgéniques) et le typage biochimique des souches ont lié l'étiologie de la vMCJ à l'infection par les prions de l'ESB [60]. Des phénotypes identiques ou divers peuvent se développer lors de la transmission primaire et secondaire de la vMCJ et de l'ESB à des souris exprimant la PrP humaine, selon la source d'inoculum et la séquence de PrP du receveur, et les 129 hétérozygotes MV peuvent être moins résistants à la transmission de la vMCJ par rapport à la transmission de l'ESB [73, 74]. L'hétérozygotie E219K qui a été considérée comme un facteur de risque de transmission de l'ESB à l'homme peut conférer une résistance à la transmission de la vMCJ chez l'homme [70, 75]. Par ailleurs, au moins 4 cas pathologiquement confirmés dont 1 avec infection infraclinique ou potentiellement préclinique ont été associés à la transmission secondaire de la vMCJ par transfusion sanguine [76]. Ces rapports sur la transmission iatrogène secondaire et la possibilité d'occurrence de la vMCJ avec de longues périodes d'incubation chez des individus ayant les génotypes 129 MV et 129 VV PrP ont soulevé de graves problèmes de santé publique [71, 72, 77, 78]. Certains cas de kuru et d'iMCJ sont survenus après une incubation de la maladie pendant près de 50 et 30 ans, respectivement [63, 64, 76, 79].

Prionopathie variablement sensible aux protéases (VPSPr)

En 2008, une nouvelle forme de démence atypique a été mise en évidence chez 11 patients, tous homozygotes VV et dont la plupart ont révélé des antécédents familiaux positifs de troubles cognitifs. Pas de mutation dans PRNP en plus du polymorphisme M129V a été détecté. L'évolution clinique de la maladie était de 2 ans plus longue que la sMCJ, mais les profils neuropathologiques étaient diagnostiques d'EST. Une caractéristique plus distinctive sur la base de laquelle la maladie a été nommée initialement « prionopathie sensible aux protéases » (PSPr) était la résistance réduite des isoformes PrP Dis à la protéolyse par PK. La protéolyse des isoformes PrP Dis par PK a donné plus de 3 fragments PrP Dis. L'amplification par PMCA et la transmissibilité aux modèles animaux de la PrP Dis restent à étudier [26, 42]. Ces études renseigneront également sur les mécanismes moléculaires de la pathogenèse de la maladie.

Semblable à la sMCJ, la PSPr peut être observée chez des individus portant l'un des 3 génotypes M129V (129 MM, 129 MV et 129 VV). Comme la sensibilité des isoformes de PrP Dis au traitement par PK était variable selon le génotype du codon 129, la maladie a été rebaptisée « prionopathie variablement sensible aux protéases » (VPSPr). La PrP Dis de 129 cas VV était plus sensible au traitement PK que la PrP Dis de 129 cas MM, la PrP Dis de 129 cas MV présentant une sensibilité PK intermédiaire [80]. De plus, sur la base du génotype du codon 129, les conformères PrP Dis des cas VPSPr ont non seulement montré une immunoréativité différentielle aux anticorps monoclonaux dirigés contre divers épitopes de PrP, mais ont également varié dans l'intensité (rapports) des fragments individuels. Il reste à déterminer si les génotypes du codon 129 sont associés à des phénotypes cliniques distincts, des lésions neuropathologiques et la distribution histologique de la PrP Dis. A ce jour, 30 cas avec VPSPr dont 20 sur 129 VV, 7 sur 129 MV et 3 sur 129 MM PRNP génotype ont été rapportés dans divers pays [42, 80–82]. Selon ces données, le PRNP le génotype 129 MM semble protecteur contre le développement de VPSPr [42].


Maladies à prions identifiées

Vous trouverez ci-dessous les maladies à prions identifiées à ce jour. Le CDC n'offre actuellement pas d'informations sur toutes les maladies à prions énumérées ci-dessous.

La MCJ classique est une maladie à prion humaine. C'est une maladie neurodégénérative avec des caractéristiques cliniques et diagnostiques caractéristiques.

La vMCJ a des caractéristiques cliniques et pathologiques différentes de la MCJ classique. Chaque maladie a également un profil génétique particulier du gène de la protéine prion.

L'ESB, également connue sous le nom de maladie de la vache folle, est un trouble neurologique progressif du bétail qui résulte d'une infection par un agent transmissible inhabituel appelé prion.

La MDC est une maladie à prions qui affecte les cerfs, les wapitis et les orignaux dans certaines régions d'Amérique du Nord, de Corée du Sud et de Norvège. En Amérique du Nord, il a été trouvé dans les populations de cerfs en liberté et en captivité.


Le prion est-il un terme utilisé pour décrire la forme normale de la protéine ainsi que la forme causant la maladie ? - La biologie

À bien des égards, les maladies sont inhabituelles. Par exemple, il y a une longue période, la période d'incubation, après qu'un animal est infecté avant que les signes de la maladie puissent être détectés. La période d'incubation est contrôlée par un gène de l'animal infecté qui fabrique une protéine appelée PrP. Il n'y a pas de réaction apparente à l'infection chez l'animal - pas de réponse immunitaire. Et plus particulièrement, la cause de la maladie, « l'agent infectieux » a des propriétés inhabituelles. Ces propriétés inhabituelles ont suscité beaucoup de spéculations et de débats sur ce qu'est "l'agent infectieux" et sur son fonctionnement. Malgré ses propriétés inhabituelles, est-ce comme les autres particules infectieuses (c'est-à-dire les virus), est-il un peu différent des autres agents infectieux, ou est-il complètement différent de toute autre particule infectieuse, voire peut-être possède-t-il des propriétés biologiques qui n'ont jamais été décrites auparavant ? Cette question a été débattue pendant trois décennies et n'a toujours pas été résolue.

Le débat tourne autour de deux questions : Premièrement, est-ce qu'un acide nucléique (ADN ou ARN) fait partie de l'agent qui détermine ce que fait l'agent. S'il y en a un, pourquoi ne pouvons-nous pas le trouver ? S'il n'y a pas d'acide nucléique, comment les propriétés de l'agent sont-elles spécifiées ? Deuxièmement, la PrP (parfois appelée protéine prion) est associée à l'agent d'une manière ou d'une autre - mais que fait-elle ? Ce débat est important car aucune forme de vie, y compris un virus, n'a été trouvée qui n'ait pas d'acide nucléique comme molécule qui code l'information chimique pour son existence. Il n'y a pas de modèle que nous pouvons utiliser pour comparer le T.S.E. agent, s'il ne possède pas d'acide nucléique.

Les « prions » existent-ils ? Le mot « prion » est utilisé de différentes manières. Il est utilisé pour décrire le groupe de maladies des EST, mais il est également associé à l'hypothèse des « protéines uniquement » discutée ci-dessous. Je trouve utile de ne pas utiliser le mot prion pour décrire les maladies, pour éviter toute confusion avec l'hypothèse. Le mot est également utilisé pour décrire l'agent infectieux et je pense qu'aujourd'hui, il est généralement admis que par « prion », les scientifiques entendent un agent contenant uniquement des protéines PrP, sans acide nucléique ou autre molécule codant pour l'information de l'agent. Jusqu'à ce que nous sachions mieux quelle est la structure de l'agent et s'il a un acide nucléique ou non, je trouve utile d'utiliser le mot "agent". Jusqu'à ce qu'un acide nucléique soit trouvé ou qu'un mécanisme de réplication uniquement protéique soit démontré, le prion est le plus utilement utilisé pour décrire l'hypothèse de la protéine uniquement.

Le défi des acides nucléiques : arguments pour et contre un agent acide nucléique. Jusqu'à présent, personne n'a trouvé d'acide nucléique qui pourrait faire partie de l'agent. En outre, plusieurs expériences ont été réalisées pour rechercher indirectement des preuves de la présence d'un acide nucléique. Le matériel infectieux a été traité avec des produits chimiques, des enzymes ou des radiations, tous qui devraient détruire les acides nucléiques. S'il y avait un acide nucléique, ces traitements devraient également détruire l'infectiosité. La plupart de ces traitements n'affectent pas l'infectiosité, ou le font avec beaucoup de difficulté. Mais que signifient ces expériences ? Certains disent qu'il n'y a aucune preuve de ces expériences qu'il existe un acide nucléique dont nous devons oublier l'acide nucléique comme explication des propriétés de l'agent et chercher une autre explication. Mais d'autres soutiennent qu'il est trop tôt pour tirer cette conclusion. Nous ne pouvons pas trouver l'acide nucléique - non pas parce qu'il n'est pas là - mais parce que nous n'avons pas les bonnes techniques pour le trouver. Peut-être y en a-t-il très peu à trouver. Peut-être qu'il a une caractéristique inhabituelle qui nous le cache. Peut-être que nous ne pouvons pas détruire l'acide nucléique dans le matériel infectieux, car il est protégé des produits chimiques et des enzymes.

Un autre argument vient des différents types ou "souches" d'EST elles-mêmes. Pendant de nombreuses années, la tremblante de différentes races ovines et les maladies EST d'autres animaux, par ex. la tremblante des chèvres et l'ESB des bovins ont été utilisées pour infecter des souris de laboratoire. Chez ces souris, les caractéristiques biologiques des différentes sources de la maladie peuvent être comparées. En particulier, les périodes d'incubation et les endroits où la maladie a touché différentes parties du cerveau peuvent être mesurés. La durée de la période d'incubation et la distribution et la quantité de lésions dans le cerveau agissent comme une empreinte digitale pour chaque souche. Quinze souches différentes ont été mises en évidence par ces méthodes, et plusieurs autres souches ont été indiquées dans d'autres expériences. D'une manière ou d'une autre, les agents EST doivent coder les différences entre les souches et également déterminer comment chaque souche interagit avec l'animal hôte, en particulier avec la PrP pour définir la durée de la période d'incubation et les parties du cerveau qui seront infectées. De nombreuses informations sont nécessaires pour ces fonctions dont on sait qu'elles pourraient être portées par un acide nucléique.

Il est possible qu'une autre molécule biologique puisse porter cette information, mais si c'est le cas, elle n'a pas encore été identifiée. Nous ne connaissons aucune autre molécule ou aucun autre système biologique qui pourrait le faire. Quelle que soit la composition de la molécule porteuse d'informations, et il s'agit vraisemblablement d'un acide nucléique, elle nécessitera une protection qui pourrait être fournie par une protéine hôte, la PrP. C'est l'essence de l'hypothèse du « virino ».

En résumé, de nombreuses informations sont nécessaires pour que l'agent infectieux soit capable de provoquer une EST. Un acide nucléique est la seule molécule biologique à notre connaissance qui pourrait coder toutes ces informations. Cependant, nous ne l'avons pas encore découvert, peut-être parce que nous, les scientifiques, n'avons pas encore mis au point les bonnes expériences pour le trouver. Un acide nucléique codant pour sa protéine protectrice ferait un agent infectieux similaire à d'autres virus. Une molécule informationnelle (vraisemblablement un acide nucléique) protégée par une protéine hôte, PrP, est la prédiction de l'hypothèse virino.

Le défi du prion : arguments pour et contre un agent uniquement protéique Peut-être qu'il n'y a pas d'acide nucléique à trouver et qu'il existe une manière différente et unique pour les EST de coder leurs informations. Peut-être, comme certains l'ont fait valoir, devrions-nous abandonner la recherche d'un acide nucléique et rechercher plutôt un nouveau mécanisme par lequel les EST pourraient provoquer une maladie.

Une forme anormale de la protéine PrP (appelée PrPSc) est trouvée lorsque nous essayons de purifier l'agent qui cause la maladie du cerveau infecté. Il a été initialement découvert par David Bolton et ses collègues. La PrP est également une protéine hôte normale, c'est-à-dire qu'elle se trouve dans les cerveaux non infectés et dans d'autres tissus. Dans les cerveaux infectés par les EST, la PrP modifie ses propriétés biochimiques, ce qui nous permet de distinguer les deux formes. Il devient plus difficile à détruire avec des enzymes qui digèrent les protéines (protéases) et il sédimentera dans une ultracentrifugeuse lorsqu'il sera centrifugé très rapidement, bien que la protéine normale continue de flotter en solution. Cette protéine a probablement quelque chose à voir avec l'agent infectieux, mais quoi et comment est à nouveau contesté.

La PrP semble être impliquée dans la maladie de trois manières. 1. En utilisant des techniques spéciales, la forme anormale peut être observée dans le cerveau infecté sous forme de dépôts de la protéine. En d'autres termes, en conséquence de la maladie, il devient un « produit pathologique de l'infection ». 2. La protéine contrôle la durée de la période d'incubation des différentes souches d'agents EST. Changer la structure de la PrP modifie la période d'incubation ou même si l'animal est infecté ou non. 3. La PrP fait probablement partie de l'agent infectieux. S'il existe un acide nucléique, le rôle de la PrP serait de protéger l'acide nucléique de la destruction. S'il n'y a pas d'acide nucléique, comme dans l'hypothèse de la protéine seule ou du prion, le rôle de la PrP serait de coder l'information nécessaire pour toutes les différentes souches d'EST.

Comment la PrP pourrait-elle véhiculer l'information ? Il y a plusieurs idées. À l'origine, on pensait qu'il pourrait s'auto-répliquer comme les acides nucléiques, il déterminerait l'ordre de ses propres blocs de construction, c'est-à-dire sa séquence d'acides aminés. Cependant, il a été rapidement démontré que l'animal hôte fabriquait de la PrP, qui, chez les animaux infectés, s'est en quelque sorte transformée en une forme anormale. Dans certains cas, il existe des mutations de la PrP (différences dans sa séquence d'acides aminés) qui sont associées à la maladie. Cependant, ceux-ci sont très rares et dans la plupart des EST, il n'y a pas de mutation de la PrP.Il y a un changement dans la conformation (ou la forme) de la PrP sous sa forme anormale, et il semble y avoir quelques différences dans les conformations trouvées entre certaines souches d'EST. Peut-être qu'une PrP anormale peut agir comme un "modèle" et inciter une PrP plus normale à adopter les conformations altérées. Cela a été fait dans le tube à essai. Cependant, la grande question est de savoir si plus d'infectiosité peut être obtenue dans le tube à essai pour montrer que la modification de la PrP la rend infectieux. Certains groupes scientifiques tentent actuellement de concevoir cette expérience, mais plusieurs problèmes techniques doivent être surmontés avant que l'expérience puisse être réalisée.

Si une PrP anormale est la seule cause des EST, nous devons savoir comment elle fonctionne. Il existe de nombreuses idées pour un mécanisme, mais elles nécessitent toutes des tests minutieux pour voir comment elles peuvent être possibles. À moins et jusqu'à ce que nous disposions d'un mécanisme dans lequel la PrP agit comme l'agent infectieux et code toutes les informations nécessaires pour coder les différentes souches d'EST, il doit y avoir un doute sur l'"hypothèse de la protéine seule", c'est-à-dire que l'agent EST n'a pas un acide nucléique.

Conclusion Dans l'ensemble, je pense que les données existantes sur T.S.E. les maladies et leurs agents causals sont mieux expliqués en proposant qu'un acide nucléique ou une autre molécule informationnelle transporte toutes les informations requises par leurs agents. L'hypothèse du prion ne répond pas de manière adéquate à la question de savoir comment toutes ces informations peuvent être codées. Bien qu'aucun acide nucléique n'ait été trouvé, ni leur preuve directe de son existence, cette situation peut être expliquée par la biologie conventionnelle. L'acide nucléique pourrait faire partie d'un virus, ou une molécule d'information, vraisemblablement un acide nucléique, pourrait être protégée par PrP, un virino. De nombreuses informations sont requises par les différents T.S.E. souches. Un acide nucléique est le seul type de molécule dont nous savons qu'il pourrait porter une telle information.

introduction Que sont les prions ? Le nom prion a été inventé en 1981 par le Dr Stanley Prusiner pour identifier les agents qui causent un nouveau type de maladies cérébrales mortelles. L'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB ou maladie de la vache folle), la tremblante du mouton et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) de l'homme sont des exemples de maladies à prions. Dans cet essai, j'utiliserai le terme prion au lieu d'agent pour désigner la particule infectieuse qui cause ces maladies. L'hypothèse des « protéines uniquement » est une hypothèse controversée qui décrit ce que sont les prions et comment ils se reproduisent. La discussion qui suit est nécessairement limitée aux seules preuves les plus importantes à l'appui de l'hypothèse de la protéine seule en raison des limitations d'espace.

Quelle est l'hypothèse de la protéine seule? Il y a trois caractéristiques principales de l'hypothèse de la protéine seule. La première est que le composant actif des prions est une protéine anormale appelée protéine prion (en abrégé PrP). Les cellules animales normales fabriquent une forme de PrP appelée PrP cellulaire (en abrégé PrPC). Les animaux infectés par des prions produisent une PrP anormale. Dans la tremblante, la PrP anormale est appelée PrPSc.

La protéine anormale elle-même dirige la conversion de la protéine hôte normale en la forme anormale. En d'autres termes, PrPSc convertit PrPC en PrPSc.

Les prions ne contiennent pas de génome d'acide nucléique J.S. Griffith a proposé pour la première fois la théorie des protéines uniquement en 1967 pour expliquer comment les prions pourraient se répliquer s'ils étaient constitués de protéines mais ne contenaient pas d'acides nucléiques. Il l'a fait quinze ans avant la découverte de la PrPSc et de la PrPC. Beaucoup ont qualifié la théorie d'hérétique car elle décrit la réplication d'un agent pathogène sans génome d'acide nucléique. (Les gènes sont constitués d'acides nucléiques. Les acides nucléiques stockent et transmettent des informations génétiques dans tous les organismes connus.) En fait, l'hypothèse est basée sur les propriétés connues des protéines avec la ride supplémentaire qu'une molécule de protéine pliée de manière anormale peut altérer le repliement d'une autre molécule de protéine et modifier ainsi ses propriétés biologiques. Pour citer J.S. L'article de Griffith de 1967, "l'apparition d'un agent protéique ne serait pas nécessairement embarrassante bien qu'elle soit des plus intéressantes".

Refuser (ne pas prouver) les hypothèses Les gens supposent souvent que les scientifiques essaient de prouver des hypothèses ou des théories. Cette hypothèse est incorrecte car les hypothèses ne peuvent jamais être prouvées, elles ne peuvent être que réfutées. Une hypothèse qui échoue à un ou plusieurs tests est considérée comme réfutée et elle est rejetée. S'il n'est pas réfuté après avoir été testé de différentes manières, nous devenons plus confiants quant à son exactitude. Une hypothèse est valable tant qu'elle explique le comportement du système qu'elle décrit, mais il est toujours possible qu'elle doive être révisée ou écartée en fonction de nouveaux résultats.

Fond Les protéines sont des chaînes de produits chimiques appelés acides aminés liés entre eux comme des perles sur une ficelle. Il existe 20 acides aminés différents (imaginez 20 billes de couleurs différentes) et chaque acide aminé a un comportement chimique différent. La protéine prion a environ 250 acides aminés. Cependant, la chaîne d'acides aminés ne reste pas linéaire une fois qu'elle est constituée et les propriétés des différents acides aminés font que la protéine se replie dans une forme ou une conformation spécifique. La conformation d'une protéine détermine sa fonction. Différentes séquences d'acides aminés produisent des protéines avec différentes conformations et fonctions. Les gènes déterminent la séquence des acides aminés dans une protéine. Des changements dans le gène (mutations) peuvent modifier la séquence d'acides aminés de la protéine et altérer sa conformation et sa fonction.

Preuve à l'appui La protéine prion (PrPSc) remplit tous les critères nécessaires pour être le composant actif de la particule infectieuse. Premièrement, les prions infectieux isolés du tissu cérébral contiennent de la PrPSc. Un processus appelé purification élimine les molécules qui ne font pas partie du prion. La pureté d'une préparation de prions est jugée par le degré d'infectivité présent pour chaque gramme de protéine ou d'acide nucléique. La PrPSc est la seule protéine présente dans les préparations les mieux purifiées. Les scientifiques ont recherché dans ces préparations des acides nucléiques spécifiques (par exemple, des gènes de virus), mais n'en ont pas trouvé malgré des recherches de plus de 30 ans. Ainsi, la seule molécule identifiée dans la particule infectieuse est la PrPSc. La PrPSc est impliquée dans toutes les maladies à prions connues. Dans certains cas, les molécules de PrPSc ont une séquence normale mais une conformation anormale. Dans d'autres cas, un changement dans la séquence du gène PrP (mutation) provoque un repliement incorrect de la PrP.

Tous les mammifères semblent avoir des gènes de protéine prion et les séquences de gènes sont similaires, mais pas identiques, chez les espèces apparentées. Les différences dans la séquence d'acides aminés de la PrP jouent un rôle important pour déterminer si les prions d'une espèce peuvent infecter les hôtes d'une autre espèce. Ce comportement est difficile à expliquer si les prions ne sont pas constitués de protéines prions.

Les molécules de PrPSc peuvent se lier aux molécules de PrPC dans le tube à essai et les convertir en conformation anormale (PrPSc). Les séquences des molécules PrPSc et PrPC doivent être similaires pour que la conversion fonctionne, et donc le comportement des molécules PrP dans le tube à essai est parallèle au comportement des prions dans la nature.

Parfois, les prions provenant de différents cas de maladie à prions varient dans la manière dont ils affectent le cerveau, donnant lieu à différentes souches de prions. La variation du comportement des souches est en corrélation avec les différences de conformation de leurs molécules de PrP. Les prions isolés de certains nouveaux cas de MCJ au Royaume-Uni que l'on pense être causés par les prions de l'ESB présentent des caractéristiques de souche uniques. Ces prions ont une conformation PrP qui est similaire à celle de la molécule PrP des prions de l'ESB, mais différente de celle des prions conventionnels de la MCJ ou de la tremblante du mouton.

L'ajout, la modification ou l'inactivation de gènes PrP chez des souris normales crée des souris génétiquement modifiées appelées souris transgéniques. Les prions de hamster ne peuvent pas infecter les souris normales, mais ils peuvent infecter les souris transgéniques qui ont des copies du gène PrP de hamster. L'infection des souris transgéniques avec des prions de hamster produit de nouveaux prions qui contiennent de la PrPSc de hamster et peuvent infecter les hamsters. A l'inverse, les souris transgéniques ne produisent que des prions de souris et de la PrPSc de souris lorsqu'elles sont infectées par des prions de souris. Ces résultats montrent que les prions préfèrent convertir les molécules de PrP qui ont la même séquence. Ceci est cohérent avec l'hypothèse de la protéine seule mais est difficile à expliquer si les prions ne sont pas composés de PrP.

D'autres souris ont reçu des copies supplémentaires d'un gène PrP hybride (ou chimérique) qui avait des portions de la séquence d'acides aminés de hamster et des portions de la séquence d'acides aminés de souris. Les souris transgéniques avec ces gènes ont produit des prions chimériques (et de la PrPSc chimérique) lorsqu'elles ont été infectées avec des prions de souris ou de hamster. Les prions chimériques (prions avec PrPSc chimérique) pouvaient infecter à la fois des souris normales et des hamsters, mais infectaient préférentiellement les hôtes transgéniques ayant le gène PrP chimérique. Ainsi, la modification de la séquence PrP a produit un nouveau prion qui n'existait pas auparavant dans la nature. Ces résultats sont très difficiles à expliquer par des théories autres que l'hypothèse de la protéine seule.

Un autre type de souris transgénique, appelée souris PrP "knockout", voit son gène PrP perturbé ou rendu inactif. Les souris knock-out pour la PrP ne produisent pas de PrP. Ces souris ne deviennent pas malades et ne produisent pas de prions lorsqu'elles sont exposées à des prions provenant d'une source connue. Lorsque des cellules cérébrales sont transplantées d'une souris normale dans le cerveau d'une souris inactivée PrP, les cellules cérébrales normales peuvent être infectées, fabriquer des prions et devenir malades, mais les cellules voisines de l'hôte inactivé PrP ne le peuvent pas. Ainsi, la protéine PrP est nécessaire pour que les prions se répliquent et provoquent la maladie.

Conclusion L'hypothèse de la protéine seule reste controversée car elle ouvre de nouveaux horizons conceptuels. Ceux qui ont travaillé dans ce domaine sous d'autres paradigmes (comme les hypothèses de virus ou de virino) sont réticents à accepter ce nouveau paradigme. Les scientifiques d'autres domaines sont cependant plus réceptifs à cette hypothèse, et elle a donc obtenu un large soutien. Cette hypothèse explique le mieux toutes les observations concernant ces agents et les maladies qu'ils provoquent. Si à un moment donné il ne parvient pas à le faire, l'hypothèse devra être révisée ou rejetée en faveur d'une meilleure hypothèse. C'est la nature de la science.


Prions

À une certaine époque, les scientifiques pensaient que toute particule infectieuse devait contenir de l'ADN ou de l'ARN. Puis, en 1982, Stanley Prusiner, un médecin étudiant la tremblante (une maladie dégénérative mortelle chez le mouton) a découvert que la maladie était causée par des particules infectieuses protéiques, ou prions. Parce que les protéines sont acellulaires et ne contiennent ni ADN ni ARN, les découvertes de Prusiner ont à l'origine rencontré résistance et scepticisme, mais ses recherches ont finalement été validées et il a reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1997.

Un prion est une forme malveillante mal repliée d'une protéine normale (PrPc) présente dans la cellule. Cette protéine prion voyous (PrPsc), qui peut être causée par une mutation génétique ou se produire spontanément, peut être infectieuse, stimulant d'autres protéines normales endogènes à se replier, formant des plaques (voir Figure 2). Aujourd'hui, les prions sont connus pour provoquer diverses formes de encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) chez l'homme et les animaux.

Figure 2. La protéine prion normale endogène (PrPc) est convertie en la forme pathogène (PrPsc) lorsqu'elle rencontre cette forme variante de la protéine. La PrPsc peut apparaître spontanément dans le tissu cérébral, en particulier si une forme mutante de la protéine est présente, ou elle peut provenir de prions mal repliés consommés dans les aliments qui finissent par se frayer un chemin dans le tissu cérébral. (crédit b : modification des travaux par USDA)

L'EST est une maladie dégénérative rare qui affecte le cerveau et le système nerveux. L'accumulation de protéines indésirables fait que le tissu cérébral devient semblable à une éponge, tuant les cellules cérébrales et formant des trous dans le tissu, entraînant des lésions cérébrales, une perte de coordination motrice et une démence (voir Figure 3). Les personnes infectées sont mentalement déficientes et deviennent incapables de bouger ou de parler. Il n'y a pas de remède et la maladie progresse rapidement, entraînant éventuellement la mort en quelques mois ou années.

Figure 3. La maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ) est une maladie mortelle qui provoque une dégénérescence du tissu neural. (a) Ces scintigraphies cérébrales comparent un cerveau normal à un cerveau atteint de MCJ. (b) Par rapport à un cerveau normal, le tissu cérébral d'un patient atteint de MCJ est plein de lésions spongieuses, qui résultent de formations anormales de protéine prion. (crédit a (à droite) : modification du travail par le Dr Laughlin Dawes crédit b (en haut) : modification du travail par Suzanne Wakim crédit b (en bas) : modification du travail par les Centers for Disease Control and Prevention)

Les EST chez l'homme comprennent kuru, insomnie familiale fatale, Maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker, et la maladie de Creutzfeldt-Jakob (voir la figure 3). Les EST chez les animaux comprennent la maladie de la vache folle, tremblante (chez les moutons et les chèvres), et maladie débilitante chronique (chez le wapiti et le cerf). Les EST peuvent être transmises entre les animaux et des animaux aux humains en mangeant de la viande ou des aliments pour animaux contaminés. La transmission entre humains peut se produire par hérédité (comme c'est souvent le cas avec le SGS et la MCJ) ou par contact avec des tissus contaminés, comme cela peut se produire lors d'une transfusion sanguine ou d'une greffe d'organe. Il n'y a aucune preuve de transmission par contact occasionnel avec une personne infectée. Le tableau 1 répertorie les EST qui affectent les humains et leurs modes de transmission.

Tableau 1. Encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST) chez l'homme
Maladie Mécanisme(s) de transmission [1]
MCJ sporadique (MCJs) Inconnu possiblement par altération de la protéine antérieure normale (PrP) en une forme incontrôlée en raison d'une mutation somatique
Variante MCJ (vMCJ) Consommation de produits bovins contaminés et par transmission secondaire par le sang
MCJ familiale (fMCJ) Mutation du gène PrP de la lignée germinale
MCJ iatrogène (iMCJ) Instruments neurochirurgicaux contaminés, greffe de cornée, hormone gonadotrophique et, secondairement, par transfusion sanguine
Kuru Manger de la viande infectée par cannibalisme rituel
Maladie de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) Mutation du gène PrP de la lignée germinale
Insomnie fatale familiale (FFI) Mutation du gène PrP de la lignée germinale

Les prions sont extrêmement difficiles à détruire car ils résistent à la chaleur, aux produits chimiques et aux radiations. Même les procédures de stérilisation standard ne garantissent pas la destruction de ces particules. À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement ni remède contre l'EST, et les viandes contaminées ou les animaux infectés doivent être manipulés conformément aux directives fédérales pour éviter la transmission.

Pensez-y

Orientation clinique : Joaquim, Résolution

Cet exemple conclut l'histoire de Joaquim qui a commencé plus tôt sur les virus et l'isolement, la culture et l'identification des virus.

Quelques jours plus tard, le médecin de Joaquim reçoit les résultats du test d'immunofluorescence sur son échantillon de peau. Le test est négatif pour l'antigène de la rage. Un deuxième test d'antigène viral sur son échantillon de salive revient également négatif. Malgré ces résultats, le médecin décide de poursuivre le traitement actuel de Joaquim. Compte tenu du test RT-PCR positif, il est préférable de ne pas écarter une éventuelle infection rabique.

Près du site de la morsure, Joaquim reçoit une injection d'immunoglobuline antirabique, qui se fixe et inactive tout virus de la rage qui pourrait être présent dans ses tissus. Au cours des 14 jours suivants, il reçoit une série de quatre vaccins spécifiques contre la rage dans le bras. Ces vaccins activent la réponse immunitaire de Joaquim et aident son corps à reconnaître et à combattre le virus. Heureusement, avec le traitement, les symptômes de Joaquim s'améliorent et il se rétablit complètement.

Tous les cas de rage n'ont pas une issue aussi heureuse. En fait, la rage est généralement mortelle une fois que le patient commence à présenter des symptômes, et les traitements post-morsure sont principalement palliatifs (c'est-à-dire la sédation et la gestion de la douleur).

Concepts clés et résumé

  • D'autres agents acellulaires tels que viroïdes, virusoïdes, et prions provoquent également des maladies. Les viroïdes sont constitués de petits ARNss nus qui provoquent des maladies chez les plantes. Les virusoïdes sont des ARNss qui nécessitent d'autres virus auxiliaires pour établir une infection. Les prions sont des particules infectieuses protéiques qui causent encéphalopathies spongiformes transmissibles.
  • Les prions sont extrêmement résistants aux produits chimiques, à la chaleur et aux radiations.
  • Il n'existe aucun traitement contre l'infection à prions.

Choix multiple

Lequel de ces agents infectieux n'a pas d'acide nucléique ?

Lequel des énoncés suivants est vrai pour les prions ?

  1. Ils peuvent être inactivés par ébullition à 100 °C.
  2. Ils contiennent une capside.
  3. Il s'agit d'une forme indésirable de protéine, la PrP.
  4. Ils peuvent être inactivés de manière fiable par un autoclave.

Remplir les trous

Les viroïdes et les virusoïdes ont un (n) génome _________, mais les virusoïdes nécessitent un (n) _________ pour se reproduire.