Informations

Le retour du cholestérol vers le foie est-il vraiment effectué par les HDL ?

Le retour du cholestérol vers le foie est-il vraiment effectué par les HDL ?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Diverses réponses en biologie SE, dont deux très positives (1, 2), affirment que (chez l'homme) le retour du cholestérol au foie se fait par HDL.

Si je comprends bien, la page de transport du cholestérol inversé de Wikipedia indique également que cela est fait par HDL.

Cependant, ce billet de blog (par Peter Attia) dit :

Historiquement, ce processus de retour du cholestérol au foie était considéré comme étant effectué uniquement par les HDL et a été appelé transport inverse du cholestérol, ou RCT [… ]

Ce concept de RCT est obsolète car nous savons maintenant que les LDL effectuent en fait la majorité des RCT. Alors que la particule HDL est une partie cruciale de la voie RCT extrêmement complexe, un fait peu connu est que les lipoprotéines apoB (c'est-à-dire les LDL et leurs frères) ramènent la majeure partie du cholestérol au foie. En d'autres termes, la « mauvaise » lipoprotéine, LDL, fait plus de nettoyage (c'est-à-dire, ramène le cholestérol au foie) que la « bonne » lipoprotéine, HDL !

Qu'est-ce qui est juste ?


Selon Reverse Cholesterol Transport: Molecular Mechanisms and the Non-medical Approach to Enhance HDL cholestérol (Frontiers in Physiology, 2018), à la fois HDL et LDL sont impliqués dans le transport inverse du cholestérol.

En bref : les HDL prélèvent le cholestérol du sang (des macrophages chargés de lipides) et le livrent au foie 1) via les récepteurs charognards (SR-B1) ou 2) via les récepteurs LDL et LDL (LDL-R). (Pour une explication détaillée du diagramme, voir la figure 1. dans l'article lié. Il existe un diagramme similaire (Fig.1) dans Journal of Cardiology.)

Petter Atti dit dans son blog (c'est moi qui souligne) :

Historiquement, ce processus de retour du cholestérol au foie était considéré comme étant effectué uniquement par les HDL et a été appelé transport inverse du cholestérol, ou RCT [… ]

Ce concept RCT est obsolète comme nous le savons maintenant Les LDL effectuent en fait la majorité des RCT. Tandis que la particule HDL est un élément crucial de la voie RCT extrêmement complexe, un fait peu connu est que les lipoprotéines apoB (c'est-à-dire les LDL et leurs frères) ramènent la majeure partie du cholestérol vers le foie. En d'autres termes, la « mauvaise » lipoprotéine, LDL, fait plus de nettoyage (c'est-à-dire, ramène le cholestérol au foie) que la « bonne » lipoprotéine, HDL !

Il dit que le LDL fait "plus de nettoyage" que le HDL, ce qui peut être techniquement correct dans le sens où plus de particules de LDL que de HDL peuvent être impliquées, mais cela seul ne change pas le concept de bon ou de mauvais cholestérol. Dans l'image, vous pouvez voir que le nettoyage initial (étapes 2 et 3) est effectué uniquement par HDL, donc sans HDL aucun nettoyage ne peut avoir lieu.

De faibles taux de HDL et des taux élevés de LDL dans le sang sont des facteurs de risque connus d'athérosclérose (NCBI Books, 2019). Toutes les particules de LDL ne sont pas mauvaises, cependant, les plus nocives sont les petites particules denses de LDL oxydées (Hindawi, 2017).


Le retour du cholestérol vers le foie est-il vraiment effectué par les HDL ? - La biologie

Pour déterminer votre risque de développer une maladie cardiaque

Dépistage: dans le cadre d'un examen de santé régulier avec un panel lipidique lorsqu'aucun facteur de risque de maladie cardiaque n'est présent une fois tous les quatre à six ans chez les adultes les jeunes devraient avoir un panel lipidique au moins une fois entre 9 et 11 ans, puis à nouveau entre l'âge âgés de 17 et 21 ans.

Surveillance : peut être effectué plus fréquemment et à intervalles réguliers dans le cadre d'un panel lipidique lorsque des facteurs de risque de maladie cardiaque sont présents, lorsque les résultats antérieurs ont montré des niveaux de risque élevés et/ou lors d'un traitement pour des niveaux de lipides malsains

Un échantillon de sang est prélevé dans une veine de votre bras. Parfois, une goutte de sang est recueillie en perforant la peau du bout du doigt. Cet échantillon prélevé au doigt est généralement utilisé lorsqu'un panel de lipides est mesuré sur un appareil de test portable, par exemple, lors d'un salon de la santé.

Si ce test doit être effectué dans le cadre d'un panel lipidique complet, un jeûne de 9 à 12 heures sera généralement requis (boire uniquement de l'eau), mais certains professionnels de la santé autorisent les tests lipidiques sans jeûne. En particulier, les enfants, les adolescents et les jeunes adultes peuvent subir des tests sans jeûne. Suivez les instructions qui vous sont données et dites à la personne qui prélève votre sang si vous avez jeûné.


Qu'est-ce que le cholestérol ?

Afin de comprendre les niveaux de cholestérol sains, il peut être utile d'en savoir un peu plus sur les différents types de cholestérol et sur ce qu'ils font dans le corps.

Le cholestérol est une substance cireuse ressemblant à de la graisse, essentielle à la construction de cellules saines, selon Harvard Health Publishing. Il est également utilisé pour fabriquer des hormones (y compris des œstrogènes et de la testostérone), de la vitamine D et certaines substances digestives. Mais le cholestérol pur ne peut pas voyager seul dans le corps. Ainsi, le foie crée des particules de cholestérol recouvertes de protéines appelées lipoprotéines pour amener le cholestérol là où il doit aller.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont le type de cholestérol dit « mauvais ». À des niveaux normaux, ce type de cholestérol n'est pas vraiment mauvais, selon l'American Heart Association (AHA). Mais s'il y a trop de cholestérol LDL, il peut se joindre à d'autres substances et créer des dépôts graisseux dans les artères. Ces accumulations, appelées plaques, rendent les artères étroites et rigides, une maladie appelée athérosclérose. L'athérosclérose peut entraîner une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont le "bon" type de cholestérol. Ils aident à prévenir l'accumulation de plaque en voyageant dans la circulation sanguine, en ramassant les particules de LDL en excès et en les renvoyant au foie pour élimination, selon Harvard Health Publishing.

Il existe également d'autres types de cholestérol, mais le HDL et le LDL sont les deux plus importants à connaître.


Les résultats des tests pour le cholestérol total sont exprimés en milligrammes par décilitre (mg/dL) de sang et sont cotés souhaitable, limite élevé ou élevé. ??

Plages de cholestérol total

Le cholestérol total est classé comme suit :

  • Niveau souhaitable: Moins de 200 mg/dL
  • Haut niveau limite: 200-239 mg/dL
  • Haut niveau: 240 mg/dL et plus

Votre taux de cholestérol total reflète votre risque de maladie cardiaque. En général, plus le niveau est élevé, plus votre risque est élevé. Pourquoi le test mesure-t-il également les lipoprotéines dans votre cholestérol total ainsi que vos triglycérides ?

  • Le cholestérol LDL (« mauvais ») est le principal « moteur » de l'accumulation et du blocage du cholestérol dans vos artères.
  • Le cholestérol HDL (« bon ») aide à prévenir les maladies cardiaques en éliminant le cholestérol de vos artères et en l'envoyant à votre foie pour élimination.
  • Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peut augmenter votre risque de maladie cardiaque.

Si votre taux de cholestérol total est trop élevé, votre médecin peut recommander des changements de mode de vie et/ou des médicaments pour le réduire. ??

Guide de discussion du médecin spécialiste du cholestérol

Obtenez notre guide imprimable pour votre prochain rendez-vous chez le médecin pour vous aider à poser les bonnes questions.


Résultats

Impacts alimentaires et génétiques sur le lipidome hépatique

Dans un premier temps, nous avons évalué l'impact d'un régime HF/HS sur

250 lipides du lipidome hépatique dans un petit groupe de souris génétiquement diverses du HMDP. Nous avons sélectionné trois souches (m = 3 souris/souche) répondant différemment au régime HF/HS : la souche traditionnelle C57BL/6J, DBA/2J, qui devient fortement insulino-résistante (Norheim et al, 2018 ) et C3H/HeJ, qui porte une mutation dans le Tlr4 gène régulant le locus de réponse des lipopolysaccharides (Heppner & Weiss, 1965). Les lipides hépatiques ont été mesurés chez ces souches nourries avec un régime HF/HS ou normal chow et comparés à l'aide de limma (Ritchie et al, 2015 Figure 1A). Un grand nombre d'espèces lipidiques connues pour être impliquées dans le développement de la stéatose hépatique, comme les céramides (Chaurasia et al, 2019), ont été considérablement modifiés en réponse au régime HF/HS, quel que soit le contexte génétique, cependant, certains lipides ont changé d'une manière spécifique à la souche, que ce soit entre les régimes ou entre les régimes (figure 1B). En particulier, les souris C3H/HeJ semblaient avoir une réponse quelque peu différente à une perturbation alimentaire pour plusieurs des lipides phosphatidylcholine (PC) et phosphatidyléthanolamine (PE) que les deux autres souches (C57BL/6J et DBA/2J) suggérant un gène par -interactions alimentaires. Les acides gras libres (FFA) et les triacylglycérols (TAG) avec moins d'atomes de carbone ont été majoritairement augmentés après un régime HF/HS, plusieurs des mêmes espèces contenant de nombreux atomes de carbone ont diminué (Fig. 1A-C). Un autre exemple a montré que les esters de cholestérol (CE) étaient régulés à la hausse ou à la baisse par le régime HF/HS, en fonction du nombre de doubles liaisons sur leur squelette carboné. Plus précisément, CE(C18:1) a augmenté et CE(C18:2) a diminué dans les réponses au régime (Fig. 1B et C). La liste complète des lipides impactés par le régime alimentaire de chaque souche est fournie dans le Dataset EV1. Ces données indiquent une interaction entre la génétique et le régime alimentaire pour médier les changements dans le lipidome hépatique et mettent en évidence la prise en compte du contexte génétique lors de la détermination des effets du régime alimentaire sur les lipides hépatiques.

Figure 1. Effets alimentaires et génétiques sur le lipidome hépatique

  1. Tracé volcanique du changement de pli (X-axis) tracé en fonction de la signification (oui-axe) des lipides changeant lors de l'alimentation HF/HS. Les lipides sont colorés en fonction du changement de pli (log2, absolu) > 1 (orange), P-valeur < 0,05 (rouge), ou les deux (vert). P-valeurs calculées à partir de l'expression différentielle à l'aide de limma.
  2. Heatmap du changement de pli (log2) de chaque lipide dans HF/HS par rapport au régime chow. Seules les espèces lipidiques détectées chez toutes les souris sont présentées.
  3. Exemples de différents lipides hépatiques au sein d'une même classe qui sont régulés dans différentes directions chez les souris nourries avec HF/HS par rapport aux souris nourries avec chow.

Informations sur les données : Cer, céramide FFA, acides gras libres LPC, lysophosphatidylcholines LPE, lysophosphatidyléthanolamines PC, phosphatidylcholines PE, phosphatidyléthanolamines PG, phosphatidylglycérols PI, phosphatidylinositols PS, phosphatidylsérines SPM sphingomyélines esters TAG, cardio-glycols, triglycélines TAG, cardio-cholestérols. Des résultats de comparaison spécifiques sont fournis dans l'ensemble de données EV1. N = 3 souris mâles par souche et groupe de régime. Les données représentent la moyenne ± SEM. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001. P-valeurs calculées à l'aide d'un Student t-test (bilatéral) par rapport au groupe Chow.

Nous avons ensuite élargi notre enquête pour doser 256 lipides hépatiques de 101 souches HMDP (279 souris) nourries avec un régime HF/HS et intégrer la lipidomique avec d'autres couches moléculaires (génome et transcriptome hépatique), ainsi que des résultats phénotypiques tels que HOMA-IR. Nous avons pensé que ces intégrations pourraient découvrir de nouveaux mécanismes par lesquels la variation génétique prédispose à une altération métabolique avec implication des lipides hépatiques. Un degré élevé de variation génétique a été observé dans l'abondance relative de chaque classe de lipides par rapport à la teneur totale en lipides (figure 2A). Par exemple, la classe de lipides la plus abondante (TAG) représentait de 44 à 79 % des lipides totaux dans le foie et la teneur en PC variait > de 3 fois (figure 2A). Les lipides moins abondants présentaient généralement une plus grande variation entre les souches. Par exemple, la céramide-phosphatidyléthanolamine (Cer-PE) et une espèce de phosphatidylinositol (PI) variaient de 356 fois et de 2 199 fois (Fig EV1) à travers les souches, respectivement. Des statistiques de niveau récapitulatif, telles que l'abondance moyenne et la variance sur les 279 souris, sont fournies pour chaque classe de lipides (Dataset EV2) et les lipides individuels (Dataset EV3). Toutes les espèces lipidiques ne variaient pas considérablement d'une souche à l'autre. Par exemple, Cer(34:2) et PC(34:1) ont montré une variation minimale par rapport à la moyenne par rapport à d'autres lipides (Dataset EV3). Bien que la variation analytique puisse clairement contribuer à ces observations, une variation plus élevée parmi les abondances inférieures à travers les antécédents génétiques a été largement appréciée pour de multiples mesures omiques et examinée en détail (Liu et al, 2016 ).

Figure 2. Variation génétique du lipidome hépatique dans le HMDP

  1. La variation génétique relative de la composition du lipidome hépatique, tous les lipides ont été quantifiés proportionnellement au lipidome total. Chaque classe de lipides est représentée dans une couleur différente où des différences peuvent être observées entre les souches.
  2. Carte thermique montrant les corrélations entre différentes espèces lipidiques (X-axis) et l'abondance des microbes intestinaux (oui-axe). Les microbes ont été résumés aux niveaux d'ordre (o_), de genre (g_) ou de famille (f_). *P < 0.05, **P < 0.01 PLes valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test d'étudiants) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05).

Figure EV1. Des lipides très variables au sein du HMDP

  • A, B. Ceramide-phosphatidyléthanolamine 36:2 (Cer-PE(36:2)) et phosphatidylinositol 38:4 (PI(38:4)) sont des exemples d'espèces lipidiques hépatiques avec une variation substantielle parmi les souches de souris à travers le HMDP . Cer-PE (36:2) a montré des niveaux mesurés dans 100 des 101 souches HMDP. PI (38:4) a montré des niveaux mesurés dans 81 des 101 souches HMDP.

Relations entre le microbiote intestinal et les lipides hépatiques

Dans cette étude, nous fournissons plusieurs exemples sur la façon dont les analyses peuvent être effectuées sur ces données pour déduire de nouveaux mécanismes biologiques, où le plus simple est la corrélation. Bien que simple, l'analyse de la structure de corrélation peut être puissante. L'intuition pour tester la structure de corrélation est que la variation génétique naturelle a produit une propagation d'interactions complexes, où de nouvelles relations (causales ou réactives) peuvent facilement être déduites. Par exemple, on sait peu de choses sur la façon dont les espèces lipidiques hépatiques individuelles peuvent être affectées par la composition du microbiote intestinal. Par conséquent, nous avons effectué des analyses de corrélation pour évaluer les relations génétiques entre le lipidome hépatique et la composition du microbiote. Étant donné que ces deux traits semblent être hautement héréditaires, nous avons émis l'hypothèse que des interactions connues et nouvelles pourraient être identifiées (Parks et al, 2013 Organisation et al, 2015 Organisation et al, 2017 ). Ces analyses ont mis en évidence des clusters de TAG fortement corrélés avec l'abondance de Ruminocoque, une relation qui a été observée avec la progression de la NAFLD vers la stéatohépatite non alcoolique (NASH) chez l'homme (Boursier et al, 2016 Figure 2B). En outre, Anaéroplasme, AF12, et Desulfovibrio ont montré des corrélations négatives avec de nombreuses espèces de CL et de lysophosphatidylcholine (LPC) (figure 2B). Anaéroplasme a été associée à des profils lipidiques défavorables chez l'homme (Granado-Serrano et al, 2019 ), mais les mécanismes sous-jacents ne sont pas clairs. Desulfovibrio augmente dans l'intestin lorsque les souris C57BL/6J passent à la stéatose hépatique et à la NASH après avoir été traitées avec de la streptozotocine et nourries avec un régime riche en graisses (Xie et al, 2016 ). À notre connaissance, aucune étude antérieure n'a observé d'association entre Anaéroplasme, AF12, et NAFLD. Nos analyses suggèrent que les niveaux intestinaux de Anaéroplasme, AF12, et Desulfovibrio pourrait affecter les niveaux hépatiques de plusieurs lipides hépatiques tels que CL et LPC, cependant, ces relations nécessitent une expérimentation directe pour prouver la directionnalité et la causalité. Étant donné que de nombreux lipides étaient fortement corrélés, nous avons ensuite agrégé les espèces lipidiques en modules de membres corrélés à l'aide d'une analyse de réseau de co-expression génique pondérée (WGCNA) (Langfelder & Horvath, 2008). Les espèces lipidiques regroupées en 12 modules discrets, certaines étaient principalement une classe unique, tandis que d'autres comprenaient des lipides de plusieurs classes (Figs EV2 et EV3, EV2 et EV3, Dataset EV4). Par exemple, la majorité des TAG (36/47) et des PC (9/22) se sont regroupés en modules uniques (respectivement turquoise et magenta). L'adhésion au module pour chaque lipide de cette analyse est fournie dans l'ensemble de données EV4. Nous avons également évalué les relations entre les profils d'abondance du microbiome et ces modules lipidiques (Fig EV2). Cette approche a mis en évidence comment les groupes lipidiques intercorrélés pourraient mieux informer les relations avec les bactéries intestinales. Par exemple, plusieurs espèces moins abondantes telles que Adlercreutzia et Desulfovibrio ont montré une corrélation modeste avec les espèces de lipides individuelles mais étaient fortement corrélées avec un module spécifique (rouge, Fig EV2), qui était composé exclusivement d'AGL. Bien qu'il ait été observé que ces genres changent dans le contexte d'une maladie inflammatoire de l'intestin (Bajer et al, 2017 ), on sait peu de choses sur leurs rôles fonctionnels.

Figure EV2. Analyse WGCNA et corrélations avec le microbiote

Le WGCNA a été réalisé pour disséquer les lipides séparés en modules et corrélés avec les abondances du microbiote. Les échantillons ont d'abord été organisés par regroupement hiérarchique pour détecter les valeurs aberrantes, où une hauteur de 2 100 (ligne rouge) a été utilisée comme seuil d'inclusion (en haut à gauche). La topologie sans échelle (en haut au milieu) et la connectivité moyenne (en haut à droite) sont également fournies pour l'analyse. Les microbes ont été résumés aux niveaux d'ordre (o), de genre (g) ou de famille (f). Carte thermique montrant les modules lipidiques (oui-axe) et corrélation avec le type d'abondance du microbiome (X-axe). *P < 0,001. PLes valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test d'étudiants) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05).

Figure EV3. Appartenance au module par classe lipidique. Carte thermique montrant le nombre de lipides dans une classe par module

WGCNA a été réalisée pour disséquer quels lipides séparés en modules et corrélés avec des traits (% de graisse corporelle, poids corporel, HDL, LDL, cholestérol total hépatique, mitochondries hépatiques, cholestérol phosphatidylique total hépatique, acides gras libres plasmatiques, glucose plasmatique, insuline plasmatique et triacylglycérol plasmatique). Plus la couleur est foncée, plus il y a de lipides par module, avec l'adhésion la plus élevée indiquée en gris. CE, esters de cholestérol Cer, céramides CerPC, céramide phosphatidylcholines Cer-PE, céramide-phosphatidyléthanolamines CL, cardiolipines DiCer, dihydrocéramides FA, acides gras libres GlcGP, glycosylglycérophospholipides ISCerPC IS-céramide phosphatidylcholines LPC, lysophosphatidylphosphatidylcholines acides LPE, lysophosphatidylphosphatsolines LPE PC, phosphatidylcholines PE, phosphatidyléthanolamines PI, phosphatidylinositols PS, phosphatidylsérines SP, sphingolipides TAG, triacylglycérols.

Les lipides corégulés sont fortement corrélés aux traits phénotypiques

Nous avons ensuite concentré notre analyse WGCNA de modules lipidiques corégulés spécifiques sur leurs relations avec les traits cliniques. Comme suggéré ci-dessus, les lipides de la même classe étaient généralement corrélés entre eux à travers les souches HMDP (figure 3A). Ceci est cohérent avec les observations précédentes et était particulièrement apparent pour les TAG (Jha et al, 2018a ). Il y avait également plusieurs exemples de fortes corrélations entre les classes de lipides, telles que les phosphatidylsérines (PS) en corrélation avec les phosphatidylinositols (PI), ainsi que la lysophosphatidyléthanolamine (LPE) et LPC montrant de fortes corrélations avec les FFA (Fig 3A). Parce que l'analyse de la structure de corrélation entre les lipides est un élément clé de plusieurs analyses, nous avons fourni le coefficient de bicorrélation de poids moyen et correspondant P-valeur pour toutes les paires de lipides dans l'ensemble de données EV5. Pour examiner plus avant les relations induites par l'architecture génétique, nous avons sélectionné plusieurs traits phénotypiques pertinents et les avons intégrés à des espèces lipidiques distinctes (Fig 3B). Plusieurs lipides clés ont montré une forte corrélation avec des traits cohérents avec les études précédentes. À titre d'exemples, les niveaux de certains céramides hépatiques et PE étaient en corrélation négative avec les niveaux de glucose plasmatique et le pourcentage de graisse corporelle, respectivement (Fig 3B). Ces données montrent que la variation génétique peut conduire les lipides hépatiques à se regrouper au sein ou entre les classes et que des relations par paires existent entre les espèces lipidiques individuelles et les traits phénotypiques.

Figure 3. Structure du lipidome génétique et corrélation avec les traits phénotypiques

  1. Carte thermique montrant les corrélations entre les lipides hépatiques.
  2. Carte thermique montrant la concordance entre différentes espèces lipidiques (classe répertoriée sur oui-axis) et certains traits phénotypiques sur le X-axe.
  3. Résultats des analyses WGCNA, où les lipides ont été séparés en 12 modules et marqués de couleurs distinctes, en fonction de leurs corrélations internes. Les classes de lipides primaires, qui composent chaque module, sont répertoriées en tant que membres du module primaire, avec le nombre d'espèces dans chaque module/nombre total d'espèces détectées. Les corrélations entre chacun de ces modules lipidiques et les traits phénotypiques pertinents sont présentées sous forme de carte thermique, où bicor (en haut) et P-value (en bas) sont répertoriés. PLes valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test d'étudiants) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05).

Pour obtenir une image complète de la façon dont les sous-groupes lipidiques peuvent être liés à ces traits, nous avons adopté deux approches basées sur le réseau. Tout d'abord, une carte de réseau basée sur la corrélation a été construite, où les connexions entre les composants peuvent être visualisées par la force de la corrélation (Fig EV4). Ce réseau cumulatif a montré que les traits du syndrome métabolique tels que le poids corporel et HOMA-IR étaient fortement corrélés avec plusieurs espèces de lipides comme les lipides Cer-PE. En revanche, la concentration de glucose plasmatique était plus fortement corrélée avec plusieurs espèces de PC (Fig EV4). Ensuite, nous avons demandé si les modules lipidiques identifiés à partir de WGCNA (ci-dessus) étaient corrélés avec les mêmes traits. Les modules turquoise et magenta ont tous deux montré de fortes corrélations positives avec le poids corporel et la concentration plasmatique d'insuline (Fig 3C). Tous les CL (13/13) se sont regroupés dans un seul module (bleu) qui a montré une association négative avec le cholestérol hépatique et les HDL, TAG et glucose plasmatiques (Fig 3C). D'autres modules étaient plus diversifiés dans leur composition, mais montraient toujours de fortes corrélations avec les traits phénotypiques. Par exemple, le module violet contenait des espèces lipidiques de sept classes différentes (Fig 3C). Lorsqu'il est combiné, ce module a montré des corrélations significatives avec le poids corporel ainsi que l'insuline plasmatique et le HDL (Fig 3C). Prises ensemble, ces données montrent qu'au sein d'un vaste réseau, des liens étroits peuvent être observés entre des espèces lipidiques spécifiques, des classes lipidiques globales et des traits.

Figure EV4. Réseau non dirigé d'interactions entre les lipides hépatiques et les traits phénotypiques indiqués chez 101 souches de souris nourries avec un régime HF/HS

Les nœuds montrent soit des espèces lipidiques individuelles, soit des traits phénotypiques, où les indicateurs de couleur sont donnés sur la figure. Les arêtes sont connectées entre les nœuds avec une corrélation significative (P < 0,01), la distance reflétant l'importance croissante de la corrélation. P-les valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test de Student) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05) CE, esters de cholestérol Cer, céramides CerPC, céramide phosphatidylcholines Cer-PE, céramide-phosphatidyléthanolamines CL, cardiolipines DiCer, dihydrocéramides FA, libres acides gras GlcGP, glycosylglycérophospholipides LPC, lysophosphatidylcholines LPE, lysophosphatidyléthanolamines LPS, lysophosphatidylsérines PA, acide phosphatidique PC, phosphatidylcholines PE, phosphatidyléthanolamines PI, phosphatidylinoglycsitols PS, phosphatidylsérines TAGerines

La cartographie des associations donne la priorité aux gènes hautement fiables impliqués dans le métabolisme des lipides hépatiques

Les loci génétiques contrôlant les niveaux de lipides ont d'abord été identifiés à l'aide de GWA, et les gènes présents dans les loci ont été examinés plus avant pour rechercher des preuves de variation génétique dans l'expression des gènes. Nous avons précédemment déterminé un seuil de signification à l'échelle du génome de P = 4,1 × 10 −5 pour le HMDP (Bennett et al, 2010 ). En utilisant ce seuil, nous avons identifié 407 loci quantitatifs pour 140 espèces lipidiques (Dataset EV6). Des associations entre les marqueurs génétiques et les niveaux d'expression génique ont été réalisées, et des loci de traits quantitatifs d'expression locale (eQTL local), agissant vraisemblablement dans cis, ont été identifiés. L'expression des gènes peut être contrôlée par une combinaison d'éléments agissant à la fois en cis et en trans. Des gènes dont cis les composants de l'expression génique étaient corrélés avec les taux de lipides étaient considérés comme de solides candidats causals (Dataset EV7). Par exemple, un locus pour plusieurs LPC hépatiques (Datasets EV6 et EV7), avec un pic SNP rs27364570 (Fig 4A), était également associé à la composante cis de l'expression de Pex16 (Fig 4B), codant pour le facteur de biogenèse peroxysomal 16. Pex16 l'expression était également corrélée avec les niveaux de LPC et certains traits cliniques, y compris la masse grasse et la masse hépatique (Fig 4C). L'analyse de la médiation a soutenu un rôle causal pour Pex16 (Fig EV5). Plusieurs loci lipidiques abritaient également des gènes précédemment connus pour être impliqués dans le métabolisme des lipides. Par exemple, un certain nombre de gènes impliqués dans des traits liés à la NAFLD comme le récepteur alpha lié aux œstrogènes (Esrra) (B'Chir et al, 2018 ), réticulon 3 (Rtn3) (Xiang et al, 2018 ), et la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 5 (Pcsk5) (Iatan et al, 2009 ) étaient tous situés dans des loci pour divers TAG hépatiques et présentaient un eQTL local où la composante cis de l'expression était corrélée avec le lipide (Dataset EV7). Au total, nous avons identifié 76 loci dont cis composante de l'expression génique était corrélée avec les niveaux de lipides (55 espèces lipidiques uniques) comme indiqué dans le jeu de données EV7. Ci-dessous, nous validons deux nouveaux régulateurs des taux de lipides et des traits métaboliques.

Figure 4. Liver Pex16 est un nouveau régulateur du LPC hépatique

  1. Diagramme de Manhattan d'association à l'échelle du génome pour les niveaux de transcrit hépatique Pex16, où le seul locus significatif apparaît directement autour de l'emplacement génomique (flèche rouge). Des seuils significatifs sont indiqués pour FDR (bleu) et Bonferroni (rouge). Le pic SNP (rs27364570) est mis en évidence avec une boîte rouge foncé. Oui-axis affiche le -log10 (P-valeur) vs. X-axe montrant chaque SNP mesuré. PLes valeurs des associations GWAS ont été calculées à l'aide de FaST-LMM.
  2. Distribution allélique comparant GG vs TT (X-axis) pour le pic SNP de l'association Pex16 (rs27364570), où l'abondance de chaque espèce LPC (oui-axis) ont montré des niveaux significativement différents selon l'allèle. PLes valeurs des associations GWAS ont été calculées à l'aide de FaST-LMM. Les boxplots montrent la moyenne (ligne médiane), les quantiles de 25 à 75 % (boîte colorée) et les quantiles de 5 à 95 % (lignes verticales).
  3. Corrélations entre l'expression de Pex16 hépatique avec les espèces LPC et les traits phénotypiques. La couleur de la case indique la valeur bicor, où toutes les relations sont positives et le nombre dans chaque case indique P-valeur pour chaque corrélation. PLes valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test d'étudiants) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05).

Figure EV5. Exemple de médiation

  1. GWAS pour les niveaux de LPC hépatique (16:0), où le locus sur Chr2 correspond à un cis-eQTL pour Pex16. La ligne rouge montre le seuil corrigé de Bonferroni et la bleue montre un FDR = 0,01 P-valeur de signification calculée sur la base de FaST-LMM P-valeurs.
  2. Le même GWAS qu'en (A), à l'exception de l'ajout des niveaux d'expression de Pex16 comme covariable au modèle linéaire mixte. Le locus sur Chr2 était significativement plus faible dans son association P-valeur.

Rôle de Carte2k6 dans le contrôle du TAG hépatique (C48:2) et de la réponse à un régime HF/HS

Les TAG étaient les lipides hépatiques les plus abondants (Fig 2B) et ont montré de fortes corrélations avec les traits métaboliques (Fig 3B et C). Compte tenu du rôle clair de l'accumulation de TAG dans la stéatose hépatique, nous avons recherché des régions génomiques associées à plusieurs espèces de TAG. Nous avons observé que TAG(56:3), TAG(54:4), TAG(48:2), TAG(48:1) et TAG(48:0) tous mappés à approximativement la même zone sur le chromosome 11 (Fig. 5A, jeu de données EV2). Ce locus n'incluait que trois gènes candidats potentiels : la sous-famille A de la cassette de liaison à l'ATP, membre 5 (Abca5), cassette de liaison à l'ATP sous-famille A membre 6 (Abca6), et la protéine kinase 6 activée par un mitogène (Carte2k6). L'intégration avec l'expression des gènes hépatiques a révélé que Carte2k6 était réglementé en cis par les mêmes loci (Fig B). Les niveaux hépatiques de TAG(C48:2) ont également montré une association significative avec le cis composant de Carte2k6 expression (jeu de données EV4). De plus, l'expression de Carte2k6 corrélée de manière significative avec une majorité de TAG, en plus de TAG (C48:2) (Fig 5C). Il n'y a eu, malheureusement, aucune sonde pour Abca5 et Abca6 sur notre plateforme de puces à ADN. Pour tester l'hypothèse selon laquelle la variation génétique dans le Carte2k6 gène était causal pour l'accumulation de TAG hépatique, des souris mâles C57BL/6J ont reçu 1 × 10 12 PFU/virus adéno-associé de souris (AAV) exprimant soit la GFP soit Carte2k6 ADNc sous un promoteur de la globuline de liaison à la thyroïde (TBG) et ensuite nourris avec un régime HF/HS pendant 8 semaines (figure 5D). L'administration virale a conduit à une augmentation substantielle des niveaux de protéine MAP2K6 dans le foie par rapport au contrôle GFP (Fig 5E). Les lipides hépatiques ont été quantifiés, révélant une réduction significative du TAG total dans l'AAV-Carte2k6 groupe (figure 5F). De plus, les niveaux de CP hépatique ont montré des réductions modestes, mais significatives de la Carte2k6 groupe (figure 5G). Ce nouveau mécanisme de régulation affectant les TAG hépatiques semble également être pertinent pour d'autres résultats physiologiques. Surexpression de Carte2k6 a considérablement atténué l'augmentation du pourcentage de graisse corporelle généralement associée à un régime HF/HS (Fig 5H), ainsi qu'une régulation positive réduite des concentrations plasmatiques de glucose (Fig 5I) et d'insuline (Fig 5J).

Figure 5. Map2k6 régule les niveaux de TAG hépatique et améliore le profil métabolique

  • A. Graphique de Manhattan de l'association à l'échelle du génome pour TAG (48:2). La ligne rouge montre le seuil de signification corrigé de Bonferroni calculé sur la base de FaST-LMM P-valeurs.
  • B. Graphiques LocusZoom montrant la région génomique ciblée (X-axis) tracé par rapport au -log10 (P-value) d'association pour l'expression de l'ARNm hépatique de Map2k6. PLes valeurs des associations GWAS ont été calculées à l'aide de FaST-LMM.
  • C. Corrélations entre l'expression hépatique de Map2k6 et tous les TAG identifiés dans l'étude. Le bleu représente les corrélations négatives.
  • D. Conception expérimentale pour la validation de Map2k6 en tant que régulateur des TAG hépatiques et des traits phénotypiques, qui ont changé en conséquence.
  • E. Western blots d'homogénat de foie en utilisant anti-Map2k6 et anti-β-actine.
  • F. Comparaison du TAG hépatique total entre les souris surexprimant Map2k6 (barre noire) et les souris témoins (barre vide).
  • G. Différences dans les phospholipides totaux (PC), le cholestérol total (TC) et le cholestérol non estérifié (UC) entre les souris surexprimant Map2k6 (barres noires) et les souris témoins (barres vides).
  • H. % de graisse corporelle des deux cohortes expérimentales avant (semaine 0) ou 8 semaines sur un régime HF/HS.
  • I, J. Concentration plasmatique de glucose (I) et d'insuline (J) à la fin des 8 semaines d'étude.

Informations de données: *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001 calculé pour la significativité de la corrélation (C) ou un étudiant t-test entre les groupes (F–J). Les données représentent des moyennes ± SEM (m = 10 souris témoins et 7 souris surexprimant Map2k6). PLes valeurs ont été calculées sur la base de la significativité de la régression (test d'étudiants) et ajustées pour des comparaisons multiples (FDR = 0,05).

Protéine activable par l'interféron 203 (IFI203) influence les niveaux hépatiques de PC(C38:3)

Nous avons identifié un locus (pic SNP à rs31614030) significativement associé à l'expression d'un gène proximal, la protéine 203 activable par l'interféron (IF203), les taux hépatiques de PC(C38:3) et les concentrations plasmatiques d'insuline (Fig. 6A–D). De plus, une forte corrélation a été observée entre les niveaux de PC(C38:3), IFI203 l'expression et la concentration d'insuline (figure 6E–G). Alors que d'autres gènes (y compris les membres de la famille activables par l'interféron) au sein du même locus ont montré de fortes associations avec le pic SNP, bien que pas aussi significatifs, IFI203 était le seul qui était également corrélé dans des directions compatibles avec les effets génétiques. La vue du génome environnant du locus et P-valeur de tous les gènes détectés sur nos puces sont fournies dans la figure EV6. Ensuite, nous avons examiné l'effet de IFI203 knockdown sur les taux de lipides hépatiques et l'insuline plasmatique in vivo (figure 6H). Les souris ont été nourries avec un régime HF/HS pendant 4 semaines pour induire une stéatose hépatique, puis ont reçu un adénovirus (2 × 10 9 PFU/souris) contenant soit un contrôle brouillé, soit un ciblage shRNA IFI203 expression sous un promoteur CMV-U6 ubiquitaire (Su et al, 2008 ). Le vecteur contenant sh-IFI203 a abouti à un

60% de réduction de IFI203 Expression de l'ARNm (Fig 6I) et une augmentation significative des niveaux de PC hépatiques totaux (Fig 6J). Pour étudier les liens potentiels entre IFI203 and PC concentrations, we monitored gene expression of enzymes involved in synthesis or catabolism of PC in livers of the same mice. We observed a significant increase in mRNA expression of liver phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (Pemt) when Ifi203 was knocked down (Fig 6K). Given that the primary function of Pemt is to catalyze conversion of PE to PC by sequential methylation in the liver, this seems a plausible mechanism for regulating total PC levels. Although not statistically significant (possibly due to the limited time of adenoviral expression or degree of knockdown), mice receiving the sh-Ifi203 virus trended toward higher levels of total hepatic TAG levels (Fig 6L) and plasma insulin concentration (Fig 6M).

Figure 6. Ifi203 regulates hepatic PC levels

  • A. Manhattan plot of genome-wide association for expression of Ifi203 in liver. Red line shows Bonferroni-corrected threshold, and blue shows an FDR = 0.01 P-value of significance calculated based on FaST-LMM P-valeurs.
  • B–D. Allelic variation plots showing the peak SNP for Ifi203 expression (rs31614030) at the CC or TT allele (X-axis) plotted against expression of Ifi203 (B), levels of hepatic PC(38:3) (C), and plasma insulin levels (D). Red line shows Bonferroni-corrected threshold, and blue shows an FDR = 0.01 P-value of significance calculated based on FaST-LMM P-valeurs.
  • E–G. Correlation between the parameters listed above showing significant relationships between hepatic Ifi203 and PC(38:3) (E), hepatic Ifi203 and plasma insulin levels (F) or PC (38:3) and plasma insulin (G). P-values were calculated based on significance of regression (Student’s test) and adjusted for multiple comparisons (FDR = 0.05).
  • H. Experimental design for validation of Ifi203 as a regulator of total hepatic PC levels on a HF/HS diet.
  • I–M. Mice receiving the control virus (open bars) or shIfi203 (black bars) were analyzed for liver expression of Ifi203 (I), total PC levels in liver (J), expression of Pemt (K), total liver TAG content (L), or plasma insulin levels (M). P-values calculated using a Student t-test between groups. Data represent means ± SEM (m = 4–5 per group).

Figure EV6. Ifi203 Locus data

  1. Genome browser view of locus containing the peak SNP (rs3161403) for hepatic PC(C38:3) and surrounding genes.
  2. Fast-LMM cis-eQTL P-value and SNP weight for each gene observed in (A) and detected in liver expression arrays. The list is ordered by increasing P-value of association. P-values of significance calculated based on FaST-LMM P-valeurs.

Cholesterol 101

In order to understand high cholesterol, it can be helpful to know a bit more about the types of cholesterol and what they do.

Cholesterol can't dissolve in blood on its own. So the body packages it (along with fat) into tiny, protein-covered particles called lipoproteins, according to Harvard Health Publishing. This allows cholesterol to mix into the blood and travel throughout the body. Cholesterol is crucial for building cells. It's also important for making hormones (including estrogen and testosterone), vitamin D and substances needed for digestion.

There are two types of cholesterol you should know about: low-density lipoproteins (LDL) and high-density lipoproteins (HDL).

LDL cholesterol is often called "bad" cholesterol, per the AHA. If there is too much LDL in the body, it can join with other substances and create thick deposits in the arteries. These deposits — called plaque — can cause the arteries to become narrow and rigid, restricting the flow of oxygen-rich blood throughout the body. This condition is called atherosclerosis and can eventually lead to a heart attack or stroke.

HDL, on the other hand, helps prevent plaque build up. The Harvard T. H. Chan School of Public Health describes HDL cholesterol as tiny garbage trucks. It moves through the bloodstream and picks up excess LDL from the blood and arterial walls before returning it to the liver for disposal.


Obésité

What Does High Enzymes Mean?

The World Health Organization states that as of 2010, more than 65 percent of adult females and more than 80 percent of adult males in the United States are either overweight or obese 3. Obesity, defined as excess body fat with a body mass index of 30 or greater, is an epidemic that contributes to heart disease, stroke, diabetes and cancer. Added body fat increases your cholesterol level. MayoClinic.com notes that losing even 5 to 10 lbs. can reduce your cholesterol levels. Excess body fat also affects your liver function and causes liver enzymes to increase.

  • The World Health Organization states that as of 2010, more than 65 percent of adult females and more than 80 percent of adult males in the United States are either overweight or obese 3.
  • Excess body fat also affects your liver function and causes liver enzymes to increase.

For cholesterol study volunteer, an unsettling discovery in a Science paper: herself

When I first meet Rita Woidislawsky at La Colombe, her favorite coffee shop steps from Philadelphia, Pennsylvania’s upscale Rittenhouse Square, she’s effusive and bracingly direct—hugging patrons she knows, waving to baristas, and quickly finding the one table that’s about to free up. She’s dressed in workout clothes and delights in looking younger than her 68 years, with curly hair and an Israeli accent that’s lingered since she emigrated in her late teens.

Hidden from view is what attracted world-renowned scientists to Woidislawsky, and why she and I are together now: her unusually elevated high-density lipoprotein (HDL), or “good” cholesterol, and her decision about 5 years ago to join a research project that’s studying people like her. Like millions of volunteers who give blood and a few hours of their time to scientists, the project had barely registered on her radar over the past couple years. And then last month came a startling discovery.

After a chance encounter with the lead scientist, she learned that the research group had published a paper in Science in which her case figured prominently (although only her age at the time of most recent data collection—67—was listed). Googling at home on her computer, she found my 6-week-old news story about the paper and read it with mounting alarm. My story began: “The 67-year-old woman had sky-high high-density lipoprotein (HDL), the form of cholesterol long seen as protective against heart disease, and yet her arteries were lined with plaque.” Displayed above this opener was a generically captioned stock photo of clogged arteries, which Woidislawsky mistakenly assumed were her own, because the study had included an arterial ultrasound. “My heart doesn’t look so good” was one of the first things she said to me, referring to the photo that wasn’t her heart at all.

As I detailed in my story and was also reported in The Philadelphia Inquirer and elsewhere, the researchers suspected that the high HDL Woidislawsky had always been proud of might be deleterious. They traced it to an extraordinarily rare gene mutation she carried, which they hypothesized made it more difficult for her liver to siphon HDL cholesterol out of the circulation. This, in turn, they suggested, could lead to an increased risk of plaque—and indeed, the paper reported, Woidislawsky had somewhat more arterial plaque than would be expected for someone her age.

All of this was news to Woidislawsky. A Ph.D. psychologist who treats young women with eating disorders, she was distressed and began hunting down and emailing HDL researchers all over the world in an attempt to learn more about her unusual biology.

She was also, I realized, at the nexus of two distinct quandaries in clinical research. What health information do researchers owe the volunteers in their studies, especially when it’s not clear what it means and whether or how to act on it? And should researchers notify volunteers of publications in which their individual story is chronicled, even if it’s impossible for others to identify them from what’s written? Woidislawsky’s experience shows that “the risks of publishing information about people are not just privacy,” says Christine Grady, chief of the bioethics department at the National Institutes of Health Clinical Center in Bethesda, Maryland. “They might learn something about themselves that they didn’t know.”

An HDL champion

Woidislawsky was in her 40s when she found out she had high HDL. Eventually it climbed to 152, about triple the norm. “It was always very fascinating,” she says. “I was sort of proud, wow, here I am walking around with high HDL, it’s very unusual.”

Her doctor at the time agreed, and suggested she connect with a research group at the nearby University of Pennsylvania (UPenn). In recent years HDL has been a source of confusion among biologists. Although high levels are associated with less heart disease, drugs that raise HDL have failed in clinical trials. Researchers know they’re missing something, and hope that people like Woidislawsky can help them understand what that might be.

I was hoping that the 67 y ear old woman was not me.

Rita Woidislawsky

“We didn’t really anticipate that we would get any results genetically that would be in any way relevant to the person’s health,” says Daniel Rader, the well-respected geneticist and lipidologist who leads the UPenn team. “When we started this study,” about 15 years ago, “that was absolutely the belief -- these people with high HDL, what a lucky thing to have, if we could only understand what causes this, we’d have great new insights.”

Rader was eager to include Woidislawsky in his genetics study. She signed the necessary forms, and a couple of researchers arrived on her doorstep to draw blood. DNA sequencing revealed a mutation in a gene called SCARB1, but, as is the custom of this group and many others, Woidislawsky wasn’t told because no one knew what, if anything, the mutation meant. Instead, the research team reached out to her again and asked whether she would be willing to undergo an ultrasound of her carotid arteries. She readily agreed.

Woidislawsky soon forgot all about the study. Then, sometime around early March, she says she ran into Rader at her usual haunt, La Colombe. The two chatted amiably, and she mentioned she had recently been diagnosed with high blood pressure. Rader suggested she make an appointment with him. (Her physician at UPenn had left the practice, and he offered to fill in.) The HDL study didn’t come up, she recalls.

But it was about to be published, along with news stories in several outlets. Woidislawsky had been the only person in the world whom Rader’s team could find with two copies of a mutation in the SCARB1 gene, one inherited from each parent. The scientists identified about 300 others with one copy.

Rader was uncertain what, if anything, to share with Woidislawsky. On 11 March, weeks before their appointment, he sent her an email. “I wanted to let you know that our manuscript describing the gene variant we found in you was published today in the journal Science,” he wrote. “It was written up in today’s Inquirer! You might want to take a look.” He added, “I can’t thank you enough for your gracious participation in our study.”

The message didn’t make much impression on Woidislawsky. It was the first she’d heard about having a gene variant, but she figured it had been found in thousands of other people, too. She read an account of the work in The Philadelphia Inquirer but didn’t connect its message—that high HDL in certain cases could be problematic—to herself. She assumed the 67-year-old woman with plaque in her arteries couldn’t possibly be her.

She sent Rader an email: “I never think of myself as a Narcissist but I was hoping that the 67 year old woman was not me. You will explain more about the results when I see you.”

Several weeks later, Rader did. On a Friday in late April, she arrived at his office for her appointment. There, because she’d asked, he broke the news that she was the woman in the article. “And let me talk about what it means for you,” Rader recalls saying. He assured her that he felt she had nothing to worry about, but because of the modest increase in arterial plaque, he prescribed Crestor, a cholesterol-lowering drug, as a precaution.

Woidislawsky struggled to process this turn of events. “I was sad,” she says. “I was so startled.” She didn’t know what to say, and could only wonder how she had “clogged arteries” but was so outwardly healthy, a devotee of pilates, yoga, weight-lifting, and aerobics.

“After the appointment, that weekend that’s all I wanted to talk about,” she says. “I researched more about the genetics, those mutations. … I want to know what else I can do that I don’t do” to protect her health. Her two adult daughters were shocked by the revelation. They are considering getting tested for the same genetic variant, about which almost nothing is known.

Lessons all around

Woidislawsky’s story holds lessons for researchers like Rader, for the ethicists who guide them, and even, I came to believe, for journalists like myself who communicate new findings. “In general, we don’t do a good job of giving people who have volunteered in research any feedback on the study,” says Grady, who urges, “give people results more often, even in the aggregate.” Grady wonders, too, whether research volunteers understand that a primary goal of scientists is to publish their results. “There’s a lot of consent forms that don’t say anything about publication,” Grady says.

Woidislawsky stresses that she likes Rader and doesn’t want a negative article about him. That said, she sensed that the scientists were there when she had something they wanted -- but not when the converse was true. “They call you lots of times to get the bloodwork and they’re at your doorstep, but when it’s time to really say what’s it all about, they’re gone,” she says.

Because Woidislawsky was singled out in the paper, Grady says, it “seems respectful” to share that with her. Had there been even one or two others with two mutated copies of the gene, “it would be different. … The information would be less directly about her.”

Rader now says he’d been uncertain how to address the situation. Although not a case study, “this article was so sort of dependent on the initial discovery of her,” he says. He wondered “if the right thing is to let her know that the article is about her. … On the other hand, a case can be made that it’s reporting research results that the person didn’t sign up” to learn about. The consent form Woidislawsky signed said nothing about returning results, whether they were published or not.

Journals don’t offer much guidance. When it comes to case studies, some, like Le Journal de l'Association médicale américaine et The BMJ, require that the subject sign off on it prior to publication—but only if he or she can be identified from the manuscript, which wasn’t the case for Woidislawsky. Science has no specific guidelines for case studies.

Today, researchers increasingly lean toward returning medically relevant findings, and the studies Rader runs now include a question for those enrolling: Do you want to know of any findings that may be of interest to you? But even under these guidelines, would the findings about Woidislawsky have met the bar for return? When it comes to the SCARB1 mutation, probably not it isn’t on the list of 56 genes that the American College of Medical Genetics and Genomics suggests giving back to study volunteers. And “everybody has plaque in their arteries,” points out Barbara Koenig, a medical anthropologist at the University of California, San Francisco, who studies the return of research results.

“I really think we need to start a much bigger conversation about this and get some collective ideas from patients about how to handle this,” Koenig says. “The patients want to be partners,” and Koenig’s work has shown that most want “everything back—they don’t care if it’s uncertain,” which is something that worries her because those findings can be so difficult to interpret.

Woidislawsky found my news story, and me, a few days after her appointment with Rader. She wanted to know whether I could connect her with other researchers in the field. As our conversation progressed and we made plans to meet, she grew intrigued by the idea of publicly sharing her story. And I began considering the lessons her tale might hold for journalists. Despite singling her out in the research paper, the authors were relatively circumspect about her cardiac health. They wrote that the thickness of her carotid artery wall was above the 75th percentile for women her age (which doesn’t necessarily indicate a blockage), and that she had “detectable plaque” in the left internal carotid artery. “I was cognizant that this was an n of 1,” Rader told me last week, “and that the carotid plaque was not that impressive.” The paper also included a wealth of other data, like mouse studies.

I began to wonder, as we talked and I felt a powerful urge to reassure her, whether my news story had overplayed Woidislawsky’s individual tale in order to more dramatically suggest that HDL might not always be advantageous. Other reporters had gravitated to this narrative as well. One story described Woidislawsky as a “Jewish grandma” and said that despite high HDL, “her arteries are still as thick and gummed up as an old rusty pipe.” What was in the press about her coronary arteries was enough to induce palpitations in anyone.

In fact, several HDL researchers to whom Woidislawsky reached out assured her that the findings are preliminary and that she should follow the usual directive: exercise and control low-density lipoprotein cholesterol. “Stick with the red wine and exercise—I think you will be fine!” one researcher not involved in Rader’s study told her, when she explained how much she loved red wine and that she hoped she wouldn’t have to give it up.

Rader now plans to see Woidislawsky again soon, recognizing that she needs more reassurance and whatever additional information he can offer. She’s planning on a cardiac stress test, and hopes that his earlier promise stays true. “I said to Dr. Rader, ‘When am I going to have a heart attack?’” she tells me. “And he said, ‘Not before 100.’”


Why Cholesterol May Not Be the Cause Of Heart Disease

WE HAVE ALL BEEN LED TO to believe that cholesterol is bad and that lowering it is good. Because of extensive pharmaceutical marketing to both doctors and patients we think that using statin drugs is proven to work to lower the risk of heart attacks and death.

But on what scientific evidence is this based, what does that evidence really show?

Roger Williams once said something that is very applicable to how we commonly view the benefits of statins. “There are liars, damn liars, and statisticians.”

We see prominent ads on television and in medical journals — things like 36% reduction in risk of having a heart attack. But we don’t look at the fine print. What does that REALLY mean and how does it affect decisions about who should really be using these drugs.

Before I explain that, here are some thought provoking findings to ponder.

  • If you lower bad cholesterol (LDL) but have a low HDL (good cholesterol) there is no benefit to statins. (je)
  • If you lower bad cholesterol (LDL) but don’t reduce inflammation (marked by a test called C-reactive protein), there is no benefit to statins. (ii)
  • If you are a healthy woman with high cholesterol, there is no proof that taking statins reduces your risk of heart attack or death. (iii)
  • If you are a man or a woman over 69 years old with high cholesterol, there is no proof that taking statins reduces your risk of heart attack or death. (iv)
  • Aggressive cholesterol treatment with two medications (Zocor and Zetia) lowered cholesterol much more than one drug alone, but led to more plaque build up in the arties and no fewer heart attacks. (v)
  • 75% of people who have heart attacks have normal cholesterol
  • Older patients with lower cholesterol have higher risks of death than those with higher cholesterol. (vi)
  • Countries with higher average cholesterol than Americans such as the Swiss or Spanish have less heart disease.
  • Recent evidence shows that it is likely statins’ ability to lower inflammation it what accounts for the benefits of statins, not their ability to lower cholesterol.

So for whom do the statin drugs work for anyway? They work for people who have already had heart attacks to prevent more heart attacks or death. And they work slightly for middle-aged men who have many risk factors for heart disease like high blood pressure, obesity, or diabetes.

So why did the 2004 National Cholesterol Education Program guidelines expand the previous guidelines to recommend that more people take statins (from 13 million to 40 million) and that people who don’t have heart disease should take them to prevent heart disease. Could it have been that 8 of the 9 experts on the panel who developed these guidelines had financial ties to the drug industry? Thirty-four other non-industry affiliated experts sent a petition to protest the recommendations to the National Institutes of Health saying the evidence was weak. It was like having a fox guard the chicken coop.

People with the lowest cholesterol as they age are in fact at highest risk of death. Under certain circumstances, higher cholesterol can actually help increase life span.

It’s all in the spin. The spin of the statistics and numbers. And it’s easy to get confused. Let me try to clear things up.

When you look under the hood of the research data you find that the touted 󈬔% reduction” means a reduction of the number of people getting heart attacks or death from 3% to 2% (or about 30-40%).

And that data also shows that treatment only really works if you have heart disease already. In those who DON’T have documented heart disease, there is no benefit.

In those at high risk for heart disease about 50 people would need to be treated for 5 years to reduce one cardiovascular event. Just to put that in perspective: If a drug works, it has a very low NTT (number needed to treat). For example, if you have a urine infection and take an antibiotic, you will get near a 100% benefit. The number needed to treat is 𔄙”. So if you have an NTT of 50 like statins do for preventing heart disease in 75% of the people who take them, it is basically a crap shoot.

Yet at a cost of over $28 billion a year, 75% of all statin prescriptions are for exactly this type of unproven primary prevention. Simply applying the science over 10 years would save over $200 billion. This is just one example of reimbursed but unproven care. We need not only prevent disease but also prevent the wrong type of care.

If these medications were without side effects, then you may be able to justify the risk – but they cause muscle damage, sexual dysfunction, liver and nerve damage and other problems in 10-15% of patients who take them. Certainly not a free ride.

So if lowering cholesterol is not the great panacea that we thought, how do we treat heart disease, and how do we get the right kind of cholesterol – high HDL, low LDL and low triglycerides and have cholesterol particles that are large, light and fluffy rather than small, dense and hard, which is the type that actually causes heart disease and plaque build up.

We know what causes the damaging small cholesterol particles. And it isn’t fat in the diet. It is sugar. Sugar in any form or refined carbohydrates (white food) drives the good cholesterol down, cause triglycerides to go up, creates small damaging cholesterol particles, and causes metabolic syndrome or pre-diabetes. That is the true cause of most heart attacks, NOT LDL cholesterol.

One of the reasons we don’t hear about this is because there is no good drug to raise HDL. Statin drugs lower LDL — and billions are spent advertising them, even though they are the wrong treatment.

If you’re like most of the patients I see in my practice, you’re convinced that cholesterol is the evil that causes heart disease. You may hope that if you monitor your cholesterol levels and avoid the foods that are purported to raise cholesterol, you’ll be safe from America’s number-one killer.

We are all terrified of cholesterol because for years well-meaning doctors, echoed by the media, have emphasized what they long believed is the intimate link between cholesterol and death by heart disease. If only it were so simple!

The truth is much more complex.

Cholesterol is only one factor of many — and not even the most important — that contribute to your risk of getting heart disease.

First of all, let’s take a look at what cholesterol actually is. It’s a fatty substance produced by the liver that is used to help perform thousands of bodily functions. The body uses it to help build your cell membranes, the covering of your nerve sheaths, and much of your brain. It’s a key building block for our hormone production, and without it you would not be able to maintain adequate levels of testosterone, estrogen, progesterone and cortisol.

So if you think cholesterol is the enemy, think again. Without cholesterol, you would die.

In fact, people with the lowest cholesterol as they age are at highest risk of death. Under certain circumstances, higher cholesterol can actually help to increase life span.

In reality, the biggest source of abnormal cholesterol is not fat at all — it’s sugar. The sugar you consume converts to fat in your body. And the worst culprit of all is high fructose corn syrup.

To help clear the confusion, I will review many of the cholesterol myths our culture labors under and explain what the real factors are that lead to cardiovascular disease.

Cholesterol Myths

One of the biggest cholesterol myths out there has to do with dietary fat. Although most of us have been taught that a high-fat diet causes cholesterol problems, this isn’t entirely true. Here’s why: The type of fat that you eat is more important than the amount of fat. Trans fats or hydrogenated fats and saturated fats promote abnormal cholesterol, whereas omega-3 fats and monounsaturated fats actually improve the type and quantity of the cholesterol your body produces.

In reality, the biggest source of abnormal cholesterol is not fat at all — it’s sugar. The sugar you consume converts to fat in your body. And the worst culprit of all is high fructose corn syrup.

Consumption of high fructose corn syrup, which is present in sodas, many juices, and most processed foods, is the primary nutritional cause of most of the cholesterol issues we doctors see in our patients.

So the real concern isn’t the amount of cholesterol you have, but the type of fats and sugar and refined carbohydrates in your diet that lead to abnormal cholesterol production.

Of course, many health-conscious people today know that total cholesterol is not as critical as the following:

  • Your levels of HDL “good” cholesterol vs. LDL “bad” cholesterol
  • Your triglyceride levels
  • Your ratio of triglycerides to HDL
  • Your ratio of total cholesterol to HDL

Many are also aware that there are different sizes of cholesterol particles. There are small and large particles of LDL, HDL, and triglycerides. The most dangerous are the small, dense particles that act like BB pellets, easily penetrating your arteries. Large, fluffy cholesterol particles are practically harmless–even if your total cholesterol is high. They function like beach balls and bounce off the arteries, causing no harm.

Another concern is whether or not your cholesterol is rancid. If so, the risk of arterial plaque is real.

Rancid or oxidized cholesterol results from oxidative stress and free radicals, which trigger a vicious cycle of inflammation and fat or plaque deposition under the artery walls. That is the real danger: When small dense LDL particles are oxidized they become dangerous and start the build up of plaque or cholesterol deposits in your arteries.

Now that we’ve explored when and how cholesterol becomes more problematic, let’s take a look at other factors that play a more significant role in cardiovascular disease.

Prime Contributors to Cardiovascular Disease

First of all, cardiovascular illness results when key bodily functions go awry, causing inflammation, (vii) imbalances in blood sugar and insulin and oxidative stress.

To control these key biological functions and keep them in balance, you need to look at your overall health as well as your genetic predispositions, as these underlie the types of diseases you’re most likely to develop. It is the interaction of your genes, lifestyle, and environment that ultimately determines your risks — and the outcome of your life.

This is the science of nutrigenomics, or how food acts as information to stall or totally prevent some predisposed disease risks by turning on the right gene messages with our diet and lifestyle choices. That means some of the factors that unbalance bodily health are under your control, or could be.

These include diet, nutritional status, stress levels, and activity levels. Key tests can reveal problems with a person’s blood sugar and insulin, inflammation level, level of folic acid, clotting factors, hormones, and other bodily systems that affect your risk of cardiovascular disease.

Particularly important are the causes if inflammation, which are many, and need to be assessed. Inflammation can arise from poor diet (too much sugar and trans and saturated fats), a sedentary lifestyle, stress, autoimmune disease, food allergies, hidden infections such as gum disease, and even toxins such as mercury. All of these causal factors need to be considered anytime there is inflammation.

Combined together, all of these factors determine your risk of heart disease. And I recommend that people undergo a comprehensive medical evaluation to see what their risk really is.

Zeroing in on Key Factors for Heart Disease

There’s no doubt about it, inflammation is key contributor to heart disease. A major study done at Harvard found that people with high levels of a marker called C-reactive protein (CRP) had higher risks of heart disease than people with high cholesterol. Normal cholesterol levels were NOT protective to those with high CRP. The risks were greatest for those with high levels of both CRP and cholesterol.

Another predisposing factor to heart disease is insulin resistance or metabolic syndrome, which leads to an imbalance in the blood sugar and high levels of insulin. This may affect as many as half of Americans over age 65. Many younger people also have this condition, which is sometimes called pre-diabetes.

Although modern medicine sometimes loses sight of the interconnectedness of all our bodily systems, blood sugar imbalances like these impact your cholesterol levels too. If you have any of these conditions, they will cause your good cholesterol to go down, while your triglycerides rise, which further increases inflammation and oxidative stress. All of these fluctuations contribute to blood thickening, clotting, and other malfunctions — leading to cardiovascular disease.

What’s more, elevated levels of a substance called homocysteine (which is related to your body’s levels of folic acid and vitamins B6 and B12) appears to correlate to cardiovascular illness. Although this is still somewhat controversial, I often see this inter-relationship in my practice. While genes may play a part, tests done as part of a comprehensive evaluation of cardiac risk can easily ascertain this factor. Where problematic levels occur, they can be easily addressed by adequate folic acid intake, along with vitamins B6 and B12.

Testing for Cardiovascular Risk Factors

Heart disease is not only about cholesterol. It is important to look at many factors that contribute to your overall risk. And it seems that insulin and blood sugar imbalances, and inflammation are proving to be more of a risk that cholesterol.

If you want to test your overall risk, you can consider asking your doctor to perform the following tests:

  1. Total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides. Your total cholesterol should be under 200. Your triglycerides should be under 100. Your HDL should be over 60. Your LDL should be ideally under 80. Your ratio of total cholesterol to HDL should be less than 3.0. Your ratio of triglycerides to HDL should be no greater than 4, which can indicate insulin resistance if elevated.
  2. NMR Lipid Profile. This looks at your cholesterol under an MRI scan to assess the size of the particles, which can determine your cardiovascular risk. This is a very important test that can further differentiate the risk of your cholesterol and can be an important factor to track as your system improves and your cholesterol transforms from being small dense and dangerous to light and fluffy and innocuous. It is done by a company called Liposcience and is also available through LabCorp.
  3. Glucose Insulin Tolerance Test. Measurements of fasting and 1 and 2 hour levels of glucose AND insulin helps identify pre-diabetes and excessively high levels of insulin, and even diabetes. Most doctors just check blood sugar and NOT insulin, which is the first thing to go up. By the time your blood sugar goes up, the train has left the station.
  4. Hemoglobin A1c. This measures your average blood sugar level over the last 6 weeks. Anything over 5.5 is high.
  5. Cardio C-reactive protein. This is a marker of inflammation in the body that is essential to understand in the context of overall risk. Your C-reactive protein level should be less than 1.
  6. Homocysteine. Your homocysteine measures your folate status and should be between 6 and 8.
  7. Lipid peroxides or TBARS test, which looks at the amount of oxidized or rancid fat. This should be within normal limits of the test and indicates whether or not you have oxidized cholesterol.
  8. Fibrinogen, which is another test looking at clotting in the blood. It should be less than 300.
  9. Lipoprotein (a), which is another factor that can promote the risk of heart disease, often in men. It should be less than 30.
  10. Genes or SNPs may also be useful in terms of assessing your situation. A number of key genes regulate cholesterol and metabolism, including Apo E genes and the cholesterol ester transfer protein gene. The MTHFR gene, which regulates homocysteine is also important and may be part of an overall workup.
  11. Get a high-speed CT or (EBT) scan of the heart if you are concerned that you have cardiovascular disease. This may be helpful to assess overall plaque burden and calcium score. A score higher than 100 is a concern, and a score higher than 400 indicates severe risk of cardiovascular disease.

Next I will review how to lower your risk of heart disease and fix your cholesterol. We’ll do this not by lowering the LDL, but by getting more light and fluffy LDL particles, which are protective and more HDL cholesterol, which is THE most important cholesterol.

Now I’d like to hear from you…

Have you been told that you need to lower your cholesterol?

If so, what were your told to do and how does that compare to what you’ve read here?

Does any of what you’ve read here come as a surprise?

Please share your thoughts by adding a comment below.

(i) Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, Kastelein JJ, Bittner V, Fruchart JC Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2007 Sep 27357(13):1301-10.

(ii) Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, Koenig W, Libby P, Lorenzatti AJ, MacFadyen JG, Nordestgaard BG, Shepherd J, Willerson JT, Glynn RJ JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008 Nov 20359(21):2195-207.

(iii) Abramson J, Wright JM. Are lipid-lowering guidelines evidence-based? Lancette. 2007 Jan 20369(9557):168-9

(v) Brown BG, Taylor AJ Does ENHANCE Diminish Confidence in Lowering LDL or in Ezetimibe? Engl J Med 358:1504, April 3, 2008 Editorial

(vi) Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb JD. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancette. 2001 Aug 4358(9279):351-5.

(vii) Hansson GK Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease N Engl J Med 352:1685, April 21, 2005

En vous souhaitant santé et bonheur,

Mark Hyman, MD


Cholesterol ratio: How does it affect your body, and is it important?

Working out a person’s cholesterol ratio is important because it can help a doctor determine a person’s risk of heart disease.

Doctors calculate an individual’s cholesterol ratio by dividing their total cholesterol by their high-density lipoprotein level.

The optimal ratio is between 3.5 and 1. A higher ratio increases the risk of heart disease.

Share on Pinterest A doctor can determine the levels of “good” and “bad” cholesterol in the body using a blood test.

Total cholesterol levels are made up of three different types of cholesterol.

High-density lipoprotein, or HDL, is considered “good” cholesterol. It makes up 20-30 percent of a person’s total cholesterol level.

Low-density lipoprotein, or LDL, is considered “bad” cholesterol and makes up 60-70 percent of the total in the body.

Finally, very-low-density lipoprotein (VLDL) is a precursor to LDL and makes up about 10-15 percent of a person’s total cholesterol.

These percentages matter because when increases or decreases occur, they can affect the chances of a person developing heart disease.

When a person has a test that shows a high total cholesterol level, it may be because LDL cholesterol levels have climbed. A doctor can determine the different levels of cholesterol by focusing on HDL, LDL, and VLDL separately, in a blood test.

A good cholesterol ratio shows that the body is working properly and is healthy. It signals that someone is in good health and is probably taking care of themselves.

The Framingham Heart Study states that the following cholesterol ratios roughly signal different degrees of heart disease risk:

While men and women have the same blood test, their average HDL, LDL, and VLDL levels are typically different. For example, in the case of menopausal women, it is usual for them to have an increased LDL.

This does not mean that women are unaffected by bad cholesterol ratios. It simply means women have shown to be less susceptible to bad cholesterol ratios.

Women should have a recommended HDL level of 50, while a man’s recommended HDL level is 40.


Voir la vidéo: Kolesteroli ne gjak dhe dieta me e mire (Juin 2022).


Commentaires:

  1. Kadison

    Tu as tout à fait raison. Dans ce quelque chose est je semble cette bonne pensée. Je suis d'accord avec toi.

  2. Menris

    Ce n'est qu'un sujet sans égal.

  3. Fegar

    Je trouve que vous n'avez pas raison. Je vous invite à discuter. Écrivez dans PM, nous communiquerons.

  4. Estcot

    C'est tout simplement une réponse remarquable

  5. Fenrisida

    le riposte, le signe de l'esprit :)



Écrire un message